Choroby jednogenowe

Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego:

- cecha (choroba) ujawnia się jedynie u homozygot recesywnych (aa)

- heterozygoty (Aa) są zdrowymi nosicielami

- prawdopodobieństwo wystąpienia choroby jest takie samo u obu płci

- ze związku heterozygot (Aa) 25% potomstwo zdrowe, 50% nosiciele, 25% chore

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie:

- fenyloketonuria

- mukowiscydoza

- galaktozemia

- alkaptonuria

- fruktozemia

- albinizm

- niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

- zespół Smitha-Lemliego-Optiza

- Xeroderma pigmentosum

- choroba Tay-Sachsa

- choroba Friedreich

- rdzeniowy zanik mięśni (SMA)

Fenyloketonuria: (PKU)
- częstość występowania 1:10000 do 1:20000 żywych urodzeń

- brak hydroksylazy fenyloalaninowej

Objawy:

- zaburzenia umysłowe

- jasne włosy, jasna karnacja

- wymioty

- charakterystyczny „mysi” zapach moczu (kwas hydroksy-fenylooctowy)

- zwiększone napięcie mięśniowe, trudności w chodzeniu i mówieniu

- napady padaczkowe

- kiwanie tułowia do przodu i do tyłu

- małogłowie w 68-94% przypadków

Albinizm:

- częstość występowania: 1: 10 000

- blok metaboliczny przemiany tyrozyny, mutacje genu kodującego monooksygenazę monofenolową i oksydazę katecholową

- zahamowanie syntezy melanin

Alkaptonuria:

- częstość występowania 1:200 tys. żywych urodzeń

- mutacja w genie kodującym 1,2-dioksynaze kwasu homogentyzynowego, niedobór magnezu

- prawidłowo wysoka aktywność enzymu w wątrobie i nerkach

Objawy:

- mocz po zetknięciu z powietrzem ciemnieje (utlenianie homogentyzynianu)

- cemnobrązwoe zabariwnie woskowiny

- ochronoza – przebarwienie tkanki łącznej (głównie chrząstki)

- złogi ochronotycznego barwinka w twardówce, rogówce i spojówce

- brązowe lub niebieskie zabarwienie skóry (pod pachami, na twarzy, szyi, dłoniach)

Artropatia ochronotyczna:

- proces zwyrodnieniowy wiążący się z podwyższonym ryzykiem utraty sprawności funkcjonalnej

- pierwsze objawy pod koniec 3 dekady życia

- zmiany częściej dotyczą mężczyzn niż kobiet (2:1)

- spłycenie kifozy piersiowej i lordozy lędźwiowej

- wyrośla kostne oraz całkowite usztywnienie kręgosłupa lędźwiowego i piersiowego

- zwapnienie krążków międzykręgowych

- zmiany w stawach dotyczą głównie stawu kolanowego, barkowego i biodrowego

- szybkie tempo progresji

- zmiany podobne jak w chorobie zwyrodnieniowej stawów

- bolesne epizody o charakterze zespołu bolesnego barku

- obraz RTG: złogi wapnia w mięśniach, wyrośla kostne na panewkach stawu

Terapia:

- zmniejszenie syntezy kwasu homogentyzynowego: dieta, suplementacja witamin (wit C0?), hormony

- próby terapii genowej

- artropatia ochronotyczna – farmakoterapia: NLPZ: fizykoterapia, balneoterapia

Anemia sierpowata:

- hemoglobionopatia

- hemoglobina S (HbS)

- mutacja punktowa genu HBB (11p15.5) kodującego łańcuch Beta-globiny

- u heterozygot dwa rodzaje hemoglobiny: HbA i HbS

- heterozygoty odporne na malarię

Mukowiscydoza:

- najczęstsza choroba dziedziczna

- ok. 1:2,5 tys. żywych urodzeń (rasa biała), ok. 4% społeczeństwa europejskiego jest nosicielem mutacji

- rasa czarna: 1: 17 000, rasa żółta: 1:90 000

- mutacja genu CFTR, na chromosomie 7

- znanych jest ok. 550 mutacji i polimorfizmów genu CFTR

Białko CFTR:

- kanał chlorkowy zależy od cAMP

- lokalizacja: powierzchnia szczytowa komórek nabłonkowych gruczołów egzokrynałowych

- brak lub nieprawidłowa budowa CFTR-> zaburzenia transportu Cl: zwiększenie absoprcji Na+ i H2O

Mutacje CFTR, najczęstsza jest delecja fenyloalaniny, zaliczana do mutacji klasy II (wadliwy proces obróbki białka prowadzi do proteolizy przed wbudowaniem w błonę).

Objawy kliniczne - układ oddechowy:

- przewlekły i napadowy kaszel

- nawracające i przewlekłe zapalenia płuc, zapalenia oskrzelików, obturacyjne zapalenia oskrzelików - krwioplucie

- przewlekłe zakażenia pałeczką ropy błękitnej i (lub) gronkowcem złocistym

- zmiany RTG, nawracająca niedodma, rozdęcie rozstrzenie oskrzeli

- polipy nosa

- przewlekłe zapalenie zatok obocznych nosa

Układ pokarmowy:

- niedrożność smółkowa

- przedłużająca się żółtaczka noworodków

- cuchnące, tłuszczowe, obfite stolce

- objawy zespołu złego wchłaniania

- wypadające śluzówki odbytnicy

- marskość żółciowa wątroby

- kamica żółciowa u dzieci

- nawracające zapalenie trzustki u dzieci

- skręt jelit w okresie płodowym

Inne objawy choroby:

- niedobór wzrostu i masy ciała

- słony pot

- palce pałeczkowate

- odwodnienie hiponatremiczne i zasadowica hipochloremiczna o niejasnej etiologii

- nawracające obrzęki ślinianek przyusznych

- hipoprotrombinemia po okresie noworodkowym

- objawy niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

- azoospermia/oligospermia

Leczenie mukowiscydozy:

- brak leczenia przyczynowego: terapia genowa w fazie eksperymentarnej

- leczenie objawowe
-> fizjoterapia, podstawa zapobiegania rozwojowi choroby oskrzelowo-płucnej

-> farmakoterapia

-> dieta

Farmakoterapia choroby oskrzelowo – płucnej:

- mukolityki np. acetylocysteina, ambroksol, mesna, dornaza alfa

- bronchospazmolityki:

-> leki antycholinergiczne

-> beta2-sympatykomimetyki

- antybiotyki

- leki przeciwzapalne – glikokortykosteroidy

Dornaza alfa (Pulmozyme)

- rekombinowana ludzka Dnaza – enzym rozcina DNA

- lek stosowany w inhalacji po zakwalifikowaniu chorego zgodnie z przyjętymi kryteriami:

1. Potwierdzenie mukowiscydozy

2. Obecność choroby oskrzelowo – płucnej

3. Dobra współpraca chorego w czasie zabiegów inhalacyjnych i fizykoterapeutycznych

4. Stwierdzenie zakażenia pseudomonas aeruginosa

- 2.5 mg 1x dziennie

- fizjoterapia: bezpośrednio przed inhalacja, po podaniu leku nie wcześniej niż po 2-3h

- przed inhalacją oczyszczanie dróg oddechowych ze śluzu, aby lek mógł dotrzeć jak najdalej do drzewa oskrzelowego

- ocena skuteczności terapii: badanie spirometryczne co 3 miesiące

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA):

- 1: 10 tys. urodzeń

- mutacja dotyczy:

-> genu odpowiedzialnego za przeżywanie neuronów ruchowych (SMN)

-> genu kodującego białko inhibitora apoptozy neuronów (NAIP)

- patogeneza nie jest do końca poznana

Objawy:

- zanik komórek rogów przednich rdzenia

- postępujące osłabienie mięśni

- zniesione/osłabione głębokie odruchy ścięgniste

- drgania pęczkowe mięsni, drżenie palców

SMA typu I, choroba Werdinga – Hoffmana:

- dziecięca postać SMA

- w obrazie EMG odnerwienie, biopsja mięśniowa – zanik neurogenny

- charakterystyczna wiotkość, brak unoszenia głowy

- trudności w połykaniu i odkrztuszaniu

- niewydolność oddechowa, postępujące osłabienie mięśni obręczy barkowej

- brak zdolności samodzielnego siedzenia i chodzenia

- przebieg choroby bardzo ciężki, śmierć w ciągu 1 lub 2 r.ż (do 4 r.ż umiera 90%)

SMA typu II, choroba Dubowitza:

- pierwsze objawy ok 6-18 miesiąca życia, dzieci siedzą bez podparcia, jednak nigdy nie chodzą, przykurcze w stawach, skolioza, drżenie rąk

SMA typu III, choroba Kugelberga – Welander:

- pierwsze objawy po 18 miesiącu życia, osłabienie mięśni obręczy biodrowej i tracą zdolności chodzenia