Jakub Harwacki

Digoxin 0,25mg tabletki

1. Warunki Badania

   • Rodzaj badaÅ„:
     Badania farmakokinetyczne na podstawie pomiaru stężenia leku i aktywnych metabolitów we krwi.
     Badanie po jednokrotny podaniu ewentualnie jeżeli nie wykaże biorównoażności badanie po wielokrotnym podaniu.

   • Schemat badaÅ„
     Schemat krzyżowy – najczęściej stosowany i w miarę wiarygodny

   • Okres wymywania
     minimum siedmiokrotny czas półtrwania substancji w organizmie, w przypadku digoksyny należy go wydluzyć przez silne wiązanie i kumulacie digoksyny w organizmie. Proponuje 30dni

   • Grupa badana, liczebnoÅ›c grupy
     Badanie przeprowadzamy na grupie zdrowych ochotników, mężczyzny co minimalizuje zmienność wśród grupy badanej.
     Liczebność grupy oblicza się z odpowiedniego wzoru aby zapewnić wystarczającą moc testu(>=80%). Przy czym liczebność grupy nie może być mniejsza niż 12 osób.

   • Schemat próbkowania
     Próbkowanie musi uwzględnić minimum 80% AUC, czas trwania próbkowania to minimalnie 3 krotny t0,5, nie mniej niż 12 pobrań, tyle pobrań, aby prawidłowo koreślić parametry AUC, Cmax, Tmax.
     Proponowany schemat:

     1. Podanie jednokrotne: pobranie krwi w odstępach czasowych uzależnionych od czasu połowicznej przemiany, dla digoksyny wynosi około 4 dni, czyli czas próbkowania musi wynosić 3x4dni=12dni.
        Zaproponowane odstępy czasowe: 0,2,4,8,12 h dnia pierwszego następnie 24, 36, 48, h następnie co 24 h do 12 dnia.

   • Substancja badana
     SubstancjÄ… oznaczanÄ… w analicje jest digoksyna i jej aktywne oraz nieaktywne metabolity

2. Ocena Farmakokinetyczna

   • Parametry farmakokinetyczne w ocenie BE

     1. Pierwszorzędowe: AUC, Cmax, Tmax, AUC/Cmax ratio,

     2. Drugorzędowe: stała szybkości końcowego odcinka krzywej, t1/2, MRT – średni czas przebywania w ustroju

   • Wymagania przy wyznaczaniu parametrów dodatkowych tj.AUCr, Kel
     AUCr –nie może być większe niż 20% pola całkowitego, wyznacza się z ostatniego punktu do nieskończoności gdzie ostatni punkt nie jest punktem pomiarowym tylko wyznaczonym z regresji liniwej.
     Kel – wyznaczana jako regresja liniowa z minimum 3 punktów krzywej (punkty musza odpowiadać fazie eliminacji leku)

3. Ocena statystyczna
   W ocenie statystycznej badania stosuje się liczne testy i metody oceny prawidłowości wykonanych analiz oraz oceny biorównowazności:

   • Dla oceny normalnoÅ›ci|rozkÅ‚adów np. test shapito-Wilka, chi-Kwadrat, anderson-Darling

   • Dla oceny wariancji : analiza wariancji ANOVA jednoczynnikowa i dwuczynnikowa oraz dwuczynnikowa z czynnikami w ukÅ‚adzie hierarchicznym

   • testy parametryczne i nieparametryczne w celu stwierdzenia biorównowaznoÅ›ci: Test Shuirmanna (parametryczny), Mann-Whitney-Wilcoxona (nieparametryczny), Estymator Hodges-Lehmanna

   1. Analiza statystyczna w ocenie biorównoważności – uwzględniając różne parametry
      Odchylenie standardowe po transformacji logarytmicznej – T/R

      1. T/R –Cmax, AUC 0-t, AUC 0-∞, muszą się mieścić w przedziale- 0,8-1,25

      2. T/R tmax, t1/2, MRT – w zakresie 0,8-1,2

   2. Kryteria akceptacji w badaniach ( przedział ufności, moc testu)
      Moc testu (1-β) zależy od β – czyli prawdopodobieństwa przyjęcia hipotezy H1 gdy H0 jest prawdziwe, co z kolei zależy od przedziału ufności ( rozkład t-studenta na poziomie 5% w badaniach biologicznych/klinicznych) – czyli szansy na odrzucenie H0 gdy H0 jest prawdziwa. Moc testu musi być większa lub równa 80%.
      Przedział ufności – im wyższy tym lepszy, zależy od α – poziomu ufności (95%) i N- liczby stopni swobody rozkładu t-studenta ( liczby osób badanych).