-----  Biuletyn Medycyny Alternatywnej  -----
----------------------------------------------------------------------

   WYKŁAD O PRZYCZYNACH STARZENIA SIĘ (1/2)


   Nieenzymatyczna glikozylacja białek a proces starzenia się

   Stulatkowie

   Gdy przeprowadzono badania osób, których wiek przekroczył 100 lat,
były w tej grupie osoby pijące i nie pijące, palące i niepalące, z
wysokim i niskim cholesterolem, spokojni i wybuchowi, ćwiczący i
nieruchawi. Wśród tych czynników nie odkryto istotnych różnic z
pozostałą częścią społeczeństwa. Wszyscy oni mieli jednak pewne cechy
wspólne zdecydowanie odróżniające ich od innych. Były to: wyjątkowo
niski cukier, wyjątkowo niskie trójglicerydy i względnie niski poziom
insuliny.

   Czy można wiązać to współwystępowanie długowieczności i parametrów
biochemicznych bezpośrednim związkiem przyczynowo-skutkowym? Badania
ostatnich lat dają przynajmniej częściowo pozytywną odpowiedź na to
pytanie. Niepodważalna wydaje się być rola cukru i insuliny w tym
procesie. Trójglicerydy natomiast wydają się być jedynie skutkiem
wzrostu cukru i insuliny we krwi i same w sobie nie przyspieszają w
istotny sposób starzenia się.

   W bieżącym artykule spróbuję przybliżyć nieco mechanizmy
oddziaływania wysokich poziomów cukru na tempo procesu starzenia się.



   Nieenzymatyczna glikozylacja

   Podstawowy mechanizm niekorzystnego oddziaływania krążącego we
krwi cukru to nieenzymatyczne przyłączanie się do różnych cząsteczek
białkowych i zmienianie ich właściwości. Proces ten nazywamy
nieenzymatyczną glikozylacją. Określenie "nieenzymatyczna" oznacza, że
proces ten zachodzi samoistnie, bez specjalnych przyspieszaczy reakcji
chemicznej, jakimi są enzymy. Oznacza więc, że podstawowym parametrem
wyznaczającym szybkość zachodzenia tej reakcji w danej chwili jest
aktualne stężenie glukozy (fruktozy, galaktozy) we krwi. Im wyższe
jest to stężenie, tym szybciej zachodzi reakcja. Innym parametrem,
który mógłby wpływać na szybkość reakcji jest temperatura. Wyższa
temperatura ułatwia zajście każdej reakcji chemicznej, gdyż cząsteczki
mają wówczas większą energię by pokonać barierę energetyczną broniącą
przed zajściem reakcji.

   Od razu na wstępie chciałbym podkreślić, że proces glikozylacji
zachodzi w naszym organizmie bardzo powoli, a specjalne mechanizmy
obronne non-stop "sprzątają" glikozylowane białka i budują nowe na ich
miejsce. Przykładem procesu glikozylacji wykorzystywanym obecnie w
medycynie jest oznaczanie glikozylowanej hemoglobiny przy
monitorowaniu cukrzycy, która odzwierciedla średnie stężenie cukru we
krwi w ostatnich 6-8 tygodniach. W czasie życia krwinki trwającego do
120 dni glikozylacji ulega średnio w warunkach prawidłowych ok. 10%
cząsteczek hemoglobiny. Ponieważ we krwi są w danym momencie krwinki o
różnym wieku, średnia zawartość hemoglobiny glikozylowanej wynosi ok.
5%.

   W cukrzycy, gdy średnie stężenie cukru wzrasta np. 2-krotnie (z
ok. 100mg% na ok. 200mg%) przyłączanie go do hemoglobiny wzrasta
również w przybliżeniu dwukrotnie. Jednak ponieważ krwinki
glikozylowane żyją krócej, średnie stężenie hemoglobiny glikozylowanej
wzrasta nieco mniej niż 2x.



   Etapy glikozylacji

   Proces przyłączania się cząsteczki cukru do białka jest
dwuetapowy. Pierwszy etap jest odwracalny, tzn. że po osiągnięciu
stanu równowagi reakcja zachodzi z taką samą szybkością w obie strony.
Stan równowagi osiągany jest po ok. 1 miesiącu, co w praktyce oznacza,
że dla białek o szybkim obrocie w organizmie, nie jest on osiągany
nigdy. Białka uglikozylowane zdążą zostać rozłożone, a na ich miejsce
powstają nowe nieuglikozylowane. Drugi etap jest już nieodwracalny.
Podlegają im białka pozostające długo w organizmie, jak np. kolagen
(białko skóry, ścięgien, chrząstek, kości). Efektem tego etapu jest
powstanie tzw. końcowych produktów zaawansowanej glikacji -(Advanced
Glycation Endproducts, AGE). Używany w literaturze skrót AGE jest tu o
tyle interesujący, że słowo age oznacza po angielsku właśnie starzeć
się. Przez AGE rozumieć więc będziemy pewne związki chemiczne, których
skomplikowanych nazw nie będę przytaczał, które można oznaczyć w
badanych tkankach i płynach ustrojowych, i których ilość świadczy o
zaawansowaniu nieodwracalnych procesów glikozylacji.



   Przykłady glikozylacji

   Skutki biologiczne powyższych procesów są wielorakie i
prawdopodobnie nie wszystkie jeszcze są poznane. Co wiadomo już dziś?

   Albumina - glikozylacja upośledza jej funkcje transportowe.
Zmniejsza się jej zdolność transportu bilirubiny i długołańcuchowych
kwasów tłuszczowych.

   Białka błony erytrocyta - ich glikozylacja zmniejsza jej
właściwości sprężyste, zmniejsza się więc zdolność erytrocytów do
odkształcania w naczyniach włosowatych.

   Katepsyna B - enzym biorący udział w przekształceniu proinsuliny w
insulinę. Pod wpływem glikozylacji ulega zahamowaniu.

   Antytrombiny III - jej glikozylacja prowadzi do przewagi procesów
krzepnięcia nad procesami usuwania skrzepów.

   Dysmutaza ponadtlenkowa - enzym ten jest elementem układu
przeciwutleniaczy. Jego zahamowanie pod wpływem glikozylacji prowadzi
do rozwoju tzw. stresu oksydacyjnego w komórce. Mówiąc prościej: wolne
rodniki są wolniej usuwane, zwiększa się więc ich szkodliwe działanie.

   Apolipoproteina B -  podstawowe białko frakcji LDL. Glikozylacja w
miejscu wiązania się z receptorem powoduje, że frakcja ta jest wolniej
usuwana z krwi. W sumie nic złego się nie dzieje, tyle, ze wzrasta
nieco LDL w osoczu, co często przyprawia badającego się niepotrzebnie
o silny stres. Znając ogólnie panującą nam społeczną fobię przed
wysokim LDL, od razu w tym miejscu dodam, że kwestia poziomu LDL we
krwi zależy również od wielu innych czynników. Ponieważ poziom tego
składnika krwi jest tak naprawdę w szerokim zakresie nieistotny,
ewolucyjnie nie wykształciły się mechanizmy, które by regulowały jego
poziom w wąskich granicach. Występuje w związku z tym duża zmienność
osobnicza poziomu LDL w osoczu. W toku ewolucji osobnicy z wysokim lub
niskim poziomem LDL nie byli po prostu eliminowani z populacji.

   Kolagen - pod wpływem glikozylacji zwiększa się liczba wiązań
krzyżowych między cząsteczkami kolagenu, co sprawia, że zwiększa się
sztywność włókien kolagenowych, zmniejsza się również ich
rozpuszczalność oraz podatność na trawienie enzymatyczne, co utrudnia
jego regenerację.

   Kwasy nukleinowe (DNA) - są cząsteczkami bardzo długo żyjącymi,
mogą więc ulec znacznej modyfikacji pod wpływem cukru. Może to
prowadzić do zmian w materiale genetycznym. Glikozylacja DNA może być
wyjaśnieniem, dlaczego słynna sklonowana owca Dolly tak szybko się
zestarzała. Przyczyną mogła być większa niż w normalnych warunkach
glikozylacja materiału genetycznego.




cdn...

dr n. med. Krzysztof Piotr Michalak
----

 WYKŁAD O PROCESIE STARZENIA SIĘ (2/2)


   Usuwanie AGE z organizmu

   Problem radzenia sobie organizmu z glikozylacją można rozpatrywać
w 2 aspektach. Pierwszy to usuwanie AGE z organizmu. Drugi to
naprawianie skutków glikozylacji w organizmie. Wszystko co jest
szkodliwe jest z organizmu usuwane. AGE również. Główną drogą usuwania
tych związków są nerki. W niewydolności nerek spada więc ich
wydalanie. Ilość AGE wzrasta wtedy w organizmie i proces starzenia
postępuje nieco szybciej. AGE są rozpoznawane przez różne komórki w
organizmie przy pomocy specjalnych receptorów. Jedną z takich komórek
rozpoznających AGE są makrofagi - komórki żerne, komórki sprzątaczki.
Połączenie się białka zawierającego na swojej powierzchni AGE do
takiego receptora uruchamia szereg reakcji prowadzących w dużym
skrócie do pobudzenia procesów trawienia tkanki i jej odbudowy.
Dochodzi wtedy do wymiany uglikozylowanych białek tkankowych na nowe.
Wymaga to oczywiście większej liczby reakcji chemicznych zachodzących
w tej tkance i generalnie zwiększenia przemiany materii. Wzrasta
zapotrzebowanie na budulec i energię.

   Procesy naprawcze usuwające skutki glikozylacji postępują w miarę
starzenia się organizmu coraz mniej efektywnie. Powoduje to, że tkanki
stają się więc coraz bardziej wysycone przez AGE. Jeśli dochodzą do
tego problemy z nerkami spowodowane m.in. przez AGE, usuwanie AGE
postępuje coraz mniej sprawnie. W przypadku powstawania większych
ilości AGE np. w cukrzycy, może zacząć rozwijać się błędne koło, które
może być trudno przerwać.



   Zmiany w narządach

   Nerki - odkładanie się glikozylowanych białek w kłębkach nerkowych
prowadzi do powstawania ich złogów, z czasem do stwardnienia kłębków i
osłabienia ich pracy.

   Soczewka - glikozylacja białek soczewki jest jednym z mechanizmów
rozwoju zaćmy.

   Układ nerwowy - gromadzenie się jednego ze związków należących do
AGE w niektórych neuronach mózgu nasuwa podejrzenie, że AGE mogą mieć
swój udział w procesie starzenia się neuronów oraz przyczyniać się do
rozwoju choroby Alzheimera. Przypuszcza się, że w rozwoju tej choroby
współdziałają glikozylacja białek, stres oksydacyjny komórki i
osłabiony pobór glukozy przez neurony.

   Nerwy obwodowe -  glikozylacja białek mieliny nerwów odgrywa
prawdopodobnie istotną rolę w tzw. neuropatii cukrzycowej oraz
upośledzeniu funkcji nerwów u osób w starszym wieku.

   Płuca - tkanka łączna płuc, wskutek opisanych wcześniej zmian w
budowie kolagenu, traci właściwości sprężyste i płuca nie rozciągają
się tak łatwo przy nabieraniu powietrza. Zmniejsza się pojemność
oddechowa płuc.

   Chrząstki - zaobserwowano proporcjonalny do ilości AGE spadek
zawartości proteoglikanów w chrząstkach. Wskazuje to na możliwość
uczestnictwa AGE w rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów.

   Kości - AGE mogą zaburzać wzrost i różnicowanie tkanki kostnej.
Jedną z chorób, w rozwoju której podejrzewa się istotną rolę AGE jest
postępująca z wiekiem osteoporoza. Dokładny mechanizm molekularny
zachodzących zmian jest jednak dopiero badany i wymaga potwierdzenia.



   Uwagi końcowe

   Przedstawione tu informacje mogą przyczynić się do tego, że nieco
inaczej będziemy patrzeć na proces wyprowadzania cięższych przypadków
z niektórych chorób, w tym szczególnie cukrzycy i niewydolności nerek,
jako mających najsilniejsze odbicie w świetle powyższego artykułu.
Pragnę podkreślić, że rola glikozylacji białek w procesie starzenia i
rozwoju wielu chorób to bardzo świeża, jeśli chodzi o rozwój medycyny
dziedzina wiedzy. Powyższe informacje nie trafiły jeszcze do
podręczników medycznych. Ja sam zetknąłem się z tym tematem bardzo
niedawno. Stąd przedstawione w tym artykule informacje trzeba
traktować mimo wszystko z pewną ostrożnością, by nie przecenić
przypadkiem roli opisywanych procesów. Tym niemniej pełne poznanie
tych zjawisk będzie z pewnością istotnym krokiem do poznania przyczyn
tych, jak i wielu innych chorób.



cdn...

dr n. med. Krzysztof Piotr Michalak
----