rozmowa Ewy Różyckiej z prof. dr. hab. med. Jerzym Stanisławem Nowakiem kierownikiem Zakładu Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu

- Panie Profesorze, osiągnięcia inżynierii genetycznej wywołują dużo emocji. Ostatnio nadzieję rozbudziła terapia genowa. Mówi się bowiem o tej metodzie jako o terapii XXI w. Być może dlatego, że staje się ona szansą na pokonanie różnych ciągle nieuleczalnych chorób. Czy rzeczywiście możemy mieć nadzieję na wyeliminowanie problemów zdrowotnych dzięki ingerencji w nasz materiał genetyczny?

Terapia genowa to przyszłość - w tej chwili nie możemy stwarzać nieuzasadnionych nadziei ludziom ciężko chorym. Dzisiaj więc odpowiedź brzmi: terapia genowa zdecydowanie nie jest metodą leczenia chorób. To nie jest nawet szansa dnia jutrzejszego. Możemy jednak mieć nadzieję, a nawet wierzyć, że zdominuje ona medycynę XXI w.

- Przyzna jednak Pan Profesor, że już od kilku lat trwają intensywne prace nad terapią genową. Kiedy i w jakich okolicznościach po raz pierwszy zastosowano tę terapię? 

Można nawet podać bardzo dokładną datę pierwszej terapii genowej - było to 14 września 1990 r. w Stanach Zjednoczonych. Zabiegowi została poddana czteroletnia dziewczynka z ciężkim wrodzonym brakiem odporności. Gdyby nie przeszczep czy transfer genu, czyli zastosowana terapia genowa, dziewczynka już dawno by nie żyła. Nie znaczy to jednak, że dziecko zostało stuprocentowo wyleczone dzięki terapii genowej. Jeszcze kilkakrotnie powtórzono u niej zabieg terapii genowej i podawano brakujący gen deaminazy adenozyny.

- Wiadomo, że terapia genowa jest oparta głównie na osiągnięciach genetyki, czyli nauki o dziedziczeniu. Jak w świetle stosowanej terapii genowej można wytłumaczyć rolę genu?

Dawniej uważano, że gen to kawałek DNA, który zapoczątkowuje syntezę białek odpowiedzialnych za jedną funkcję naszego organizmu. Teraz natomiast wiadomo, że wszystkie geny mają strukturę nieciągłą, a więc są to odcinki DNA poprzecinane tak, że dopiero ich złożenie powoduje powstanie funkcjonalnego genu, który jest odpowiedzialny za syntezę określonego białka. To białko z kolei odpowiada za ściśle określoną funkcję organizmu.

- W jaki sposób przebiegają prace nad poszukiwaniem genu odpowiedzialnego za daną chorobę?

Jeżeli prowadzone są prace naukowe nad jakąś chorobą, a jednocześnie podejrzewamy jej podłoże genetyczne, to wówczas wykonuje się bardzo szczegółowe badania, aby dojść do istoty choroby na poziomie komórkowym. Często w badaniach brane jest pod uwagę rodzinne występowanie choroby. Wykonuje się więc szereg badań także na materiale genetycznym, aby dojść do tej nieprawidłowości w zapisie informacji genetycznej - a tym samym w celu poznania genu odpowiedzialnego za daną chorobę. Co więcej, najpierw jest poszukiwany nieprawidłowy produkt białkowy genu, później jego kod i dopiero mając sekwencję RNA, próbujemy rozszyfrować odpowiedzialny gen. To zjawisko określa się jako tzw. odwrotną genetykę - wychodzimy w badaniach nie od genów, ale poszukujemy ich nieprawidłowego produktu białkowego.

- Tak więc odkrycie genu jest pierwszym koniecznym etapem do zastosowania ewentualnej terapii genowej?

Po pierwsze nie gen, ale jego mutacja odpowiada za daną chorobę. Poszukujemy więc zawsze mutacji genu. Mutacje są to utrwalone, dziedziczne zmiany w strukturze materiału genetycznego. Dotyczą one jego budowy - zamiany, dodania lub braku pewnego elementu w sekwencji DNA lub RNA, co powoduje odmienną syntezę białek - zaburzony przebieg określonej reakcji biochemicznej. To zaś ujawnia się powstaniem choroby. Na przykład każdy z nas, nawet mężczyźni, ma gen nazwany genem raka piersi. Jednak tylko u niektórych kobiet występują mutacje, które są odpowiedzialne za pewne dziedziczne formy tego nowotworu. Także brak niektórych hormonów tarczycy, zaburzenia syntezy hormonów kory nadnerczy, fenyloketonuria, anemia sierpowata to przykłady takich uwarunkowanych genetycznie zaburzeń w przebiegu ważnych procesów biochemicznych.

- Wyjaśnijmy więc, w świetle tych danych, na czym może polegać terapeutyczne działanie genu?

Terapia z wykorzystaniem genów jest próbą uzyskania efektu leczniczego przez wprowadzenie genu do komórki funkcjonującej nieprawidłowo. W zależności od potrzeby ma on za zadanie zastąpić zmutowany gen genem prawidłowym lub też ewentualnie wzmocnić funkcję genu prawidłowego, ale słabo funkcjonującego, czy też wyłączyć gen, aby wzmóc działanie innych genów - ten sposób terapii ma zresztą szczególne znaczenie w leczeniu nowotworów. Wprowadzenie genu doprowadza wówczas do śmierci komórki. Gen terapeutyczny spełniający taką funkcję jest nazywany genem samobójcą.

- W jaki sposób wprowadza się geny?

Najważniejszym zadaniem jest odpowiednie przygotowanie genów do nowej roli. Przede wszystkim potrzebny jest do tego tzw. nośnik, który przetransportuje nasz cenny gen. Najczęściej służą do tego genetycznie zmodyfikowane wirusy - retrowirusy czy adenowirusy stanowiące bardzo proste struktury złożone z RNA lub z DNA. Są one po to modyfikowane genetycznie, aby były całkowicie bezpieczne. Dzięki tej modyfikacji są pozbawione sekwencji wirusowych, które szkodzą organizmowi. W przenośni mówi się o nich: wirusy z powyłamywanymi kłami.

Gen, po wprowadzeniu do tych struktur wirusowych, jest podawany do komórek, którym brakuje produktu tego genu, lub też komórek, które chcemy zniszczyć (w przypadku prób terapii nowotworów i AIDS).

Przeprowadzono także próby podawania genów w otoczce wirusowej pprzez łączenie ich w warunkach in vitro z krwinkami białymi. W takiej postaci miały one dodatkowo wstrzymać proces nowotworowy w okolicznych tkankach.

- W przypadku jakich chorób próbowano stosować terapię genową?

Można wyróżnić trzy zasadnicze grupy poddawane takim próbom. Pierwsza z nich, najbardziej liczna - przeszło 50% prób - to leczenie chorób nowotworowych, druga grupa to choroby genetycznie uwarunkowane, trzecia to terapia chorób zakaźnych - głównie AIDS.

Terapię genową zaczęto stosować także w chorobie Parkinsona. Obecnie jest prowadzona pierwsza faza badań klinicznych, czyli stosuje się tę terapię na ograniczonej liczbie pacjentów. W niedalekiej przyszłości z pewnością próby obejmą także chorych na Alzheimera czy stwardnienie rozsiane.

Na razie na zwierzętach podejmowano też próby terapii w restenozie naczyń wieńcowych. Aby naczynia wieńcowe nie zarastały, wprowadzono terapeutyczne geny w celu niszczenia komórek odpowiedzialnych za zamykanie naczyń wieńcowych.

- Mimo że cały czas mówimy o przyszłości terapii genowej, to przyzna Pan Profesor, że już wykorzystuje się terapeutyczne właściwości genów w leczeniu czerniaka złośliwego - nowotworu skóry.

O skuteczności terapii genowej w czerniaku w naszych dotychczasowych badaniach w ośrodku wielkopolskim możemy mówić jedynie w 3 - 4 przypadkach choroby. Od zabiegów minęło bowiem 4 lata - czyli jest szansa, że w tych przypadkach nowotwór został całkowicie wyleczony. Trzeba jednak przyznać, że czerniak złośliwy to nowotwór, w którym stosunkowo często obserwuje się spontaniczną regresję lub także wycofanie choroby pod wpływem tradycyjnej chemio- czy radioterapii. Na euforię więc jeszcze jest za wcześnie.

Chciałbym wyraźnie podkreślić, że terapia genowa jest na razie terapią eksperymentalną, której nie stosuje się powszechnie i w sposób rutynowy.

- W jaki sposób przebiega terapia w czerniaku?

Pierwsze próby zaczęto od wprowadzenia tzw. genu czynnika martwicy guza do komórek nowotworowych czerniaka. Czynnik ten powodował obumieranie komórek guza. Proces nowotworowy został więc wstrzymany.

Terapię tę uzupełniono ponadto wszczepianiem genów terapeutycznych do limfocytów, czyli krwinek białych, które zazwyczaj naciekają w sąsiedztwie zmienionych nowotworowo komórek. Tak zmienione limfocyty powodowały zmniejszenie, czy nawet całkowite zniszczenie nowotworu, i nie dopuszczały do rozprzestrzeniania się procesu.

W tej terapii stosowano także szczepionki z użyciem genetycznie zmodyfikowanych komórek czerniaka, i to komórek pobranych od pacjenta. Szczepionka miała wywoływać reakcję immunologiczną i zwiększać odporność przeciwnowotworową, zmobilizować organizm do zwalczenia procesu nowotworowego. Na podstawie tej pierwszej fazy badań jesteśmy na razie pewni, że właściwie zastosowana terapia genowa, tzw. przeciwczerniakowa szczepionka genetycznie modyfikowana, jest całkowicie bezpieczna w stosowaniu.

Profesor Andrzej Mackiewicz z Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu, który koordynuje badania nad terapią genową czerniaka, rozpoczął drugą fazę badań klinicznych, aby wykazać skuteczność szczepionki na określonej grupie pacjentów. Na efekty badań przyjdzie więc jeszcze poczekać.

- W którym momencie choroby podejmuje się próby terapii genowej?

Niestety na obecnym etapie badań i wiedzy na ten temat próba leczenia genami jest wprowadzana najczęściej wtedy, gdy mamy pewność, że zawiodły inne metody leczenia. Na razie więc mówimy raczej o przedłużaniu życia. Nie o wyleczeniu, ale o podleczeniu. W tym znaczeniu jedynie możemy mówić, że u części pacjentów ta terapia daje właściwe rezultaty.

- Jakie możliwości może dać w przyszłości terapia genowa jako osiągnięcie inżynierii genetycznej?

Z pewnością inżynieria genetyczna zdominuje praktyczne wykorzystanie wielu metod terapeutycznych. Jestem przekonany, że to będzie rewolucja na miarę komputeryzacji. Z genami będziemy mieli do czynienia tak powszechnie jak w tej chwili z komputerami. Każdego będzie to dotyczyło - począwszy od szczepień po zabiegi lecznicze i profilaktyczne.

Dzięki badaniom nad genami będą opracowywane coraz doskonalsze szczepionki, leki, terapie. Zastosowanie praktyczne to wykorzystanie już obecnie zmodyfikowanych białek wirusowych metodami inżynierii genetycznej np. w szczepionkach przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby.

Interesujący jest także proces tzw. wzmocnienia genetycznego, nad którym trwają prace. Polega on na tym, że stosuje się geny terapeutyczne nie w chorobie, ale właśnie w profilaktyce. Naukowcy wiążą z tym duże nadzieje. Swego czasu taka nadzieja pojawiła się po odkryciu genu otyłości u myszek. Wtedy mówiło się wręcz o gorączce genetycznej. Niewykluczone także, że w wyniku tych badań zostanie opracowana nie terapia, ale produkt genetyczny eliminujący otyłość. Zobaczymy, co przyszłość przyniesie.

- Naukowcy zapowiadają możliwość stworzenia mapy genetycznej człowieka. Podobno każdy z nas będzie mógł mieć opracowaną taką mapę. Czy to prawda? Jakie korzyści i jakie zagrożenia może nieść ze sobą to odkrycie?

Za 2 lata najprawdopodobniej będziemy znali mapę genetyczną człowieka. Szacuje się, że człowiek ma około 50 - 70 tys. genów. Obecnie w ramach projektu genomu ludzkiego przeprowadza się bardzo dokładną analizę genów. Za jakiś czas, prawdopodobnie za kilkanaście lat, będzie można także poznać mapę genetyczną każdego człowieka. Przed kilkunastoma laty taki projekt wydawał się absolutnie niemożliwy. Widziano w tym także zagrożenie natury etycznej.

Jak się dzisiaj wydaje, korzyści są niewspółmiernie większe od zagrożeń. Korzystna z pewnością będzie bardzo szybka diagnostyka różnego rodzaju zaburzeń genetycznych związanych nie tylko z już występującymi chorobami, ale także z podatnością na różne choroby.

Powoli dochodzimy do poznania naszego przeznaczenia zdrowotnego, tzn. będziemy mogli diagnozować chorobę przed pojawieniem się pierwszych objawów. Na przykład możliwe będzie określenie, czy jesteśmy podatni na choroby układu krążenia, może zagrożeni rozwojem nowotworu, czy bardziej skłonni do zachorowania na cukrzycę i choroby neurologiczne, czy w końcu jesteśmy bardziej podatni na stres albo na szkodliwe substancje w zanieczyszczonym powietrzu. Tę wiedzę przyjmiemy jako dobrodziejstwo, o ile oczywiście będziemy umieli zastosować odpowiednią profilaktykę zapobiegającą rozwojowi choroby.

Zagrożeniem takiej wiedzy może być natomiast fakt tzw. dyskryminacji genetycznej. To negatywne zjawisko nie dotyczy jednak osób chorych, ale osób zdrowych zagrożonych rozwojem choroby. Można bowiem być dyskryminowanym tylko dlatego, że ma się złe geny. Próbki DNA są co prawda objęte tajemnicą lekarską. Nie wolno ich udostępniać ani nikomu przekazywać. Problem jednak ma wiele aspektów. Nie dotyczy tylko ewentualnej złej woli osoby wykradającej takie informacje. Naukowcy mogli się już o tej złożonej sytuacji przekonać przy okazji odkrycia genu pląsawicy Huntingtona - choroby neurologicznej. Ten gen bowiem bardzo dokładnie pozwala określić, ile lat życia pozostało osobom dotkniętym tą chorobą. Taka wiedza - paradoksalnie - okazuje się kłopotliwa. Rodzi się bowiem w takich sytuacjach pytanie, komu możemy o tym powiedzieć - pacjentowi, jego rodzinie, lekarzowi? A może powinniśmy przemilczeć tę informację? To jest dylemat, przed którym lekarze mogą być stawiani w miarę poznawania genetyki.

Problem ten także z pewnością dotknie nas jako klientów firm ubezpieczeniowych. Bardzo prawdopodobne, że będą one chciały wiedzieć, czy osoba ubezpieczona nie jest nosicielem śmiercionośnego genu lub genu podatności np. na określony nowotwór.

- Miejmy nadzieję jednak, że jeżeli będziemy znali zmutowany gen, to może będziemy umieli go naprawić.

Tak, to prawda, ale przed nami bardzo długa droga. Jeszcze niestety nie umiemy wywoływać pożądanych cech i długo jeszcze nie będziemy umieli tego robić. Istnieje co prawda szansa, że będziemy przeprowadzać terapię genową komórek rozrodczych. Być może terapią genową będziemy umieli wpłynąć na nasz zestaw genów tak, aby zmutowanych genów nie przekazywać swoim dzieciom. Jest to jednak bardzo odległa przyszłość i na efekty badań przyjdzie jeszcze trochę poczekać. A co przyniosą? Zobaczymy.