Mutacje genomu ludzkiego i czynniki je wywołujące.
Mutacjami nazywamy nagłe zmiany w strukturze genów, chromosomów lub genomu, powodujące stałą, dziedziczną zmianę właściwości organizmu. Powstają one samoistnie lub są wywoływane sztucznie. Mutacje punktowe (genowe) prowadzą do powstania nowej formy genu (allelu), mutacje chromosomowe polegają na zaburzeniach w strukturze chromosomów (aberracja chromosomowa) bądź ich liczbie (mutacje genomowe). Mutacje genomowe powodują zmianę prawidłowej liczby chromosomów na skutek ubytku bądź występowania dodatkowych chromosomów, a także powielenia całego genomu organizmu. Są wynikiem zaburzeń podczas rozchodzenia się chromosomów przy podziale mejotycznym. Mutacje zachodzą samoczynnie bądź też jako skutek działalności człowieka (tzw. mutacje indukowane), stają się źródłem dużych bądź niewielkich zmian w fenotypie organizmu. Termin mutacja wprowadził H. de Vries w 1901 roku.
Do czynników mutagennych, czyli mogących wywołać mutacje, zalicza się:
- silne i długotrwałe promieniowanie UV i jonizujące,
- sole metali ciężkich,
- niedobory jonowe,
- wysoka temperatura ciała,
- substancje chemiczne, które w różnym stopniu wpływają na cząsteczkę DNA (zwłaszcza w czasie replikacji), w tym:
- kwas azotowy (wywołuje zamianę cytozyny w uracyl),
- barwniki akrydynowe np. oranż akrylowy, proflawina (deformują helisę wywołując delecje i insercje),
- analogi zasad azotowych (ponieważ mogą je zastępować w cząsteczce),
- alkaloidy (mogą powodować poliploidalność).
Mutacje liczbowe
W komórkach ciała, czyli komórkach somatycznych, liczba chromosomów jest diploidalna i wynosi 2n. Gamety zawierają haploidalny garnitur chromosomów -1n. Są to wartości stałe dla każdego gatunku. Jeśli liczba chromosomów w komórce ulega trwałej zmianie, mówimy o mutacji chromosomowej liczbowej. Zmiana taka może mieć różne podłoże w zależności od tego, czy dotyczy pojedynczych chromosomów czy tez całego genomu. Aneuploidami określa się organizmy, u których chromosomy są prawidłowe, jednak w którejś parze jednego brakuje (genom 2n-1, tzw. monosomia )lub są trzy (2n+1, trisomia). U poliploidów obserwuje się zwielokrotnienie całego genomu, wyróżnić można autopoliploidy oraz alloploidy. Autopoliploidy to organizmy, najczęściej rośliny, u których obserwuje się powielenie genomu i w efekcie liczba chromosomów to 3n, 4n, 5n itd. (zwane są odpowiednio triploid, tetraploid, itd.) Powodem jest zaburzenie rozchodzenia się chromosomów w podziale mitotycznym bądź mejotycznym, prowadzące do powstania jądra komórkowego zawierającego zwielokrotnioną liczbę chromosomów. Na przykład dwie gamety o liczbie chromosomów 2n zlewają się, a powstała komórka dzieli się tworząc organizm poliploidalny (4n). Zawsze są to gamety przedstawicieli tego samego gatunku, a więc zawierające chromosomy homologiczne. Innym procesem prowadzącym do powielenia genomu jest endomitoza, polegająca na podziale chromosomów jednak bez podziału jądra. Aby indukować poliploidyzację stosuje się czynniki mutagenne takie jak acenaften bądź kolchicyna. Celem takiego przedsięwzięcia jest uzyskanie nowych odmian roślin uprawnych (np. kukurydzy, pszenicy), które dają lepsze plony.
Poza autoploidami wyróżnić można także alloploidy, będące mieszańcami dwóch rożnych gatunków. Organizmy te posiadając chromosomy niehomologiczne zwykle nie przeżywają, a jeśli tak - są najczęściej bezpłodne. Przykładem alloploida jest muł, będący mieszańcem klaczy konia i ogiera osła. Generalnie jednak poliploidalność u zwierząt jest letalna bądź subletalna. U roślin natomiast ma często pozytywne znaczenie. Powoduje, że komórki osiągają większą objętość (czasem powiększanie się nie jest jednakowe dla całego organizmu), a na liściach obserwuje się mniejszą liczbę aparatów szparkowych. W efekcie mutanty wykazują większą odporność na suszę i dają znacznie lepsze plony (np. buraki, kukurydza). Zależy to jednak w znacznej mierze od liczby chromosomów, bowiem formy powyżej 4n mogą mieć nieprawidłowo wykształcone organy.
U ludzi mutacje genomowe wywołuje zwykle nondysjunkcja w trakcie podziału mejotycznego. Skutkiem są ciężkie choroby.
Trisomia w 21 parze chromosomów powoduje Zespół Downa. Osoby chore charakteryzują się specyficznym wyglądem - są niskie, o zaburzonych proporcjach, ze skośnymi oczami, podniebienie jest wąskie, język duży, zęby często nieprawidłowo rozwinięte. Na krótkich, szerokich dłoniach może występować tzw. małpia bruzda - specyficzny dermatoglif. U chorych mogą wystąpić schorzenia narządów wewnętrznych np. przewodu pokarmowego czy macicy u kobiet. Zawsze ma miejsce niedorozwój umysłowy, który jednak pozwala na osiągnięcie pewnego stopnia samodzielności. Osoby takie postrzegane są jako radosne i towarzyskie. Choroba dotyka statystycznie jedno na 800 dzieci.
Trisomia w 13 parze chromosomów powoduje Zespół Pataua, objawiający się szeregiem zaburzeń - niedorozwojem umysłowym, wadami narządów wewnętrznych, uszu i oczu, rozszczepieniem wargi oraz polidaktylią (zwiększona ilość palców).
Trisomia w 18 parze chromosomów to Zespół Edwardsa. Dzieci cierpiące na to schorzenie umierają w okresie niemowlęcym. Charakteryzuje je głęboki niedorozwój umysłowy oraz występowanie licznych wad rozwojowych.
Może także mieć miejsce mutacja chromosomów płci. Występowanie dodatkowego chromosomu X u mężczyzn (2n + XXY) wywołuje Zespół Klinefeltera, objawiający się niedorozwojem jąder i wynikającą z tego niepłodnością, oraz niższą inteligencją. Trzeci chromosom X u kobiet także powoduje obniżenie inteligencji oraz zaburzenia miesiączkowania. Gdy chromosom X jest tylko jeden wskazuje to na Zespół Turnera. Kobiety takie mają słabo rozwinięte narządy płciowe, nie rozwijają się piersi, nie występuje owłosienie łonowe. Charakteryzuje je ponadto niski wzrost oraz znamiona na skórze.
Mutacje genowe
Istnieje szereg schorzeń dziedzicznych nie wywołanych mutacjami genomowymi. Przykładem może być daltonizm, będący wrodzonym zaburzeniem rozpoznawania różnych barw (czerwonej, zielonej, obu ich jednocześnie oraz żółtej i niebieskiej). Jest to choroba sprzężona z chromosomem X, warunkowana recesywnie, dlatego najczęściej dotyka mężczyzn. Daltonizm może być także wynikiem uszkodzeń siatkówki. Nazwa choroby pochodzi od nazwiska odkrywcy J. Daltona, który w 1794 roku opisał po raz pierwszy tą chorobę.
Kolejne zaburzenie to albinizm, czyli bielactwo wrodzone. Schorzenie jest dziedziczone autosomalnie recesywnie, a więc by choroba wystąpiła dziecko musi otrzymać od obojga rodziców gen recesywny warunkujący ją. W albinizmie zaburzona jest produkcja melaniny, czyli barwnika skóry, co spowodowane jest niedoborem tyrozynazy - enzymu umożliwiającego powstanie melaniny. Choroba objawia się brakiem zabarwienia włosów, które są białe lub lekko żółte, tęczówki - kolor oczu bardzo jasny a nawet różowy, jak również skóry - bardzo bladej, nie opalającej się na słońcu. Osoby chore muszą chronić się przed ostrym światłem. Choroba ta jest nieuleczalna i nie stosuje się żadnej terapii z wyjątkiem doraźnego zapobiegania np. podrażnieniom skóry.
Także fenyloketonuria należy do chorób genetycznych. Polega ona na niedoborze hydroksylazy fenyloalaniny - enzymu, który jest konieczny do przemiany fenyloalaniny w tyrozynę. Produkty rozpadu fenyloalaniny krążącej w nadmiarze we krwi są szkodliwe i upośledzają mózg, powodując w efekcie opóźnienie rozwoju umysłowego oraz motorycznego, drgawki. Chorobę najłatwiej zdiagnozować badając zawartość kwasu fenylopirogronowego (szkodliwego produktu rozpadu fenyloalaniny) w moczu dziecka. Obecnie w Polsce takiemu testowi (tzw. test Guthriego) poddaje się wszystkie noworodki, bowiem można uniknąć postępów choroby stosując ścisłą dietę z ograniczoną zawartością fenyloalaniny.
Kolejną z chorób metabolicznych o podłożu genetycznym jest alkaptonuria. Choroba ta polega na gromadzeniu w organizmie kwasu homogentyzynowego, będącego produktem nieprawidłowego rozkładu tyrozyny. Kwas jest wydalany z moczem powodując jego ciemne zabarwienie. Choroba u dzieci rozpoznawana jest zwykle przez obserwacje zabarwienia mokrych pieluszek. U osób dorosłych alkaptonuria powoduje szereg objawów takich jak zmiany zwyrodnieniowe oraz bóle stawów, jak również ciemne zabarwienie tkanek (ochronoza).
Także galaktozemia jest wrodzonym schorzeniem metabolicznym, polegającym na niemożności przekształcenia galaktozy w cząsteczkę glukozy. Produkty nieprawidłowej przemiany (np. galaktozo-1-fosforan) oddziałują toksycznie na organizm. Objawy choroby występują bardzo wcześnie po urodzeniu dziecka. Wymiotuje ono, nie wzrasta masa ciała, wątroba i śledziona są znacznie powiększone, może także wystąpić żółtaczka czy zaćma. Galaktozemia jest chorobą nieuleczalną, jedynym zaleceniem jest całkowite wyeliminowanie z diety produktów zawierających galaktozę i laktozę.
Nieuleczalna jest także pląsawica Huntingtona -schorzenie objawiające się niekontrolowanymi ruchami, drgawkami i upośledzeniem mimiki, jak również zaburzeniami emocjonalnymi i poznawczymi. Chorobę tą wywołuje mutacja genu HD, w wyniku której białko kodowane przez gen - huntingtyna, jest zbudowane z dłuższego łańcucha aminokwasów (wiele dodatkowych reszt kwasu glutaminowego). W efekcie obserwuje się zaburzenia w działaniu komórek nerwowych. Choroba ta ma charakter postępujący i zwykle po kilku latach powoduje śmierć chorego. Dziedziczona jest dominująco i ze względu na to, że ujawnia się zwykle w późniejszym wieku (po 30 roku życia) nie ginie w populacji. Prawdopodobieństwo przekazania dziecku choroby wynosi 50%. W przypadkach gdy schorzenie ujawnia się u młodych ludzi ma przebieg ostrzejszy. Obecnie nadal trwają badania nad znalezieniem leku, gdyż dopiero na początku tego wieku odkryto, jakie procesy zachodzą w mózgu chorej osoby (dr Georg Huntington opisał pierwsze przypadki w 1872 roku).
Kolejnym dziedzicznym schorzeniem wywołanym mutacją jest anemia sierpowata. Choroba ta polega na nieprawidłowej budowie hemoglobiny, która prowadzi do zmiany kształtu erytrocytów na sierpowaty (stąd nazwa). W efekcie komórki te szybko ulegają rozpadowi, czyli hemolizie. Hemoglobina S występująca u chorych odróżnia się od hemoglobiny prawidłowo zbudowanej jednym aminokwasem w łańcuchu beta, ta zmiana zaś powoduje odmienne właściwości hemoglobiny. Choroba jest rozpowszechniona wśród mieszkańców Afryki, ponieważ taka budowa erytrocytów uodparnia na malarię. Osoby cierpiące na anemię sierpowatą nie są narażone na śmierć w wyniku malarii, dlatego choroba utrzymuje się w populacji murzyńskiej mimo, że warunkowana jest genem recesywnym. Rozpoznać ją można na podstawie badań krwi, nie jest wyleczalna. Osobniki homozygotyczne nie dożywają wieku dorosłego, natomiast heterozygoty żyją względnie normalnie.
Moniak Bis
ocena: 4
Osiągnięcia inżynierii genetycznej
Inżynieria genetyczna jest nauką stosunkowo nową i prężnie rozwijającą się. Niesie ona ze sobą ogromne nadzieje ale także obawy, budzi bowiem kontrowersje. Z jednej strony szuka się nowych informacji o chorobach, których etiologia i skuteczne metody leczenia nie są dotąd znane, z drugiej jednak protesty budzi problem produkcji transgenicznej żywności, czy temat klonowania. Poniższy tekst przybliża nieco zalety inżynierii genetycznej jak również przedstawia wyzwania, z jakimi przyjdzie się tej nauce zmierzyć w przyszłości.
Przede wszystkim nowatorskie badania stosowane są w rolnictwie i hodowli zwierząt. Celem jest uzyskanie lepszych odmian łatwych w hodowli, oraz odpornych na szkodniki płodów rolnych. Naukowcy wiele już osiągnęli w tej dziedzinie, jednak wciąż potrzeba wielu specjalistycznych badań nad jakością nowych produktów, zapewniających o ich nieszkodliwości dla ludzi. Przykładem mogą być transgeniczne pomidory, które wykazują większą trwałość lecz zmieniony smak, czy krowy dające mleko wysokoproteinowe ale żyjące krócej od krów o niezmienionym genomie. Inżynieria w hodowli zwierząt ma jeszcze jeden bardzo ważny cel - poznanie i leczenie chorób. Nie chodzi tu wyłącznie o choroby zwierząt ale także ludzi. Geny zwierząt są modyfikowane w taki sposób, aby uzyskać defekty podobne do występujących u ludzi cierpiących na genetyczne choroby (np. hemofilię). Pozwala to bliżej poznać mechanizmy wywołujące objawy choroby i w efekcie być może znalezienie lekarstwa na niektóre z nich. Badania prowadzi się na transgenicznych hodowlach dużych ssaków - owiec, świń, ponieważ ich wielkość i długość życia są bliższe ludzkim niż np. u myszy czy szczurów, często stosowanych w laboratoriach. Inżynieria ponadto zajmuje się odkrywaniem nowych i ulepszaniem już istniejących leków oraz szczepionek tak, aby nie powodowały skutków ubocznych u stosujących je ludzi. Jedną z metod jest wprowadzanie do genomu bakterii genów, które powodują produkowanie przez nie oczekiwanych substancji. Uzyskano już tym sposobem liczne hormony (jak insulina czy hormon wzrostu), czynniki krzepnięcia krwi, skuteczne szczepionki. Środki te bardzo ułatwiają życie ludziom chorym i istnieje nadzieja, że kiedyś mechanizmy chorób zostaną tak dobrze poznane, iż uda się leczyć ludzi ze schorzeń genetycznych, co obecnie nie jest możliwe.
Drugą gałąź nauk, w jakich inżynieria genetyczna ma ogromne znaczenie stanowią analizy organizmów żyjących kiedyś na Ziemi, oraz zapobieganie wyginięciu zagrożonych gatunków. Analizuje się szczątki kopalne, chcąc uzyskać materiał genetycznych prehistorycznych zwierząt jak tur czy mamut. Zdaniem niektórych naukowców możliwe jest odtworzenie takich gatunków w przyszłości. Bada się także zwierzęta, jakim grozi wyginięcie. Aby do tego nie dopuścić stosuje się sztuczne zapłodnienie, umożliwiające rozrost populacji gatunków, które w naturalny sposób rodzą tylko jedno młode rocznie - np. Panda Wielka.
Najbardziej kontrowersyjnym osiągnięciem inżynierii pozostaje nadal klonowanie. Technika ta polega na zamianie jądra komórki jajowej, na jądro z innej komórki ciała osobnika tego samego gatunku. Materiał genetyczny powstałego organizmu jest identyczny z materiałem dawcy jądra komórkowego. Pierwszym klonowanym zwierzęciem była owca Dolly, która przyszła na świat w 1996 roku. Od tej pory wciąż trwają prace nad ulepszeniem tej techniki i sposobem klonowania człowieka. Wielu naukowców widzi możliwość powielania osób wybitnych, uzyskiwania własnych kopii. Tymczasem najbardziej powszechne osiągnięcie inżynierii genetycznej to nie klonowanie, lecz stosowanie metod in-vitro. Pary niepłodne, które naturalnymi metodami nie mogą posiadać dzieci, dzięki tym osiągnięciom mogą cieszyć się potomstwem.
Przed inżynierią genetyczną wiele wyzwań, szczególnie w związku z leczeniem schorzeń i przedłużaniem zdrowego życia ludzi.
Zgodnie z regulaminem serwisu www.bryk.pl prawa autorskie do niniejszego materiału posiada Wydawnictwo GREG. W związku z tym, rozpowszechnianie niniejszego materiału w wersji oryginalnej albo w postaci opracowania, utrwalanie lub kopiowanie materiału w celu rozpowszechnienia w szczególności zamieszczanie na innym serwerze, przekazywanie drogą elektroniczną i wykorzystywanie materiału w inny sposób niż dla celów własnej edukacji bez zgody Wydawnictwa GREG podlega grzywnie, karze ograniczenia wolności lub pozbawienia wolności.