1. Lp(a) – skład, patogeniczność.

2. Lp X - budowa, występowanie fizjologiczne, patologiczne.

3. Lipogeneza – enzym regulacyjny, regulacja hormonalna.

4. LPL – funkcje, aktywatory, inhibitory.

5. małe gęste LDL: oznaczanie, patologia

6. Cykl HDL

7. Mechanizm receptorowego wchłaniania cholesterolu w enterocycie + inhibitory

8. B-oksydacja - enzymy, miejsce, regulacja.

9. Bilans energetyczny kwasu palmitynowego.

10. Kwasy żółciowe – podział, biosynteza, regulacja.

11. karnityna: synteza, znaczenie

12. ciała ketonowe: synteza, patogenność

13. FABP: znaczeni diagnostyczne, funkcja

14. CETP – funkcje, aktywatory, inhibitory.

15. PPAR: podział, funkcja w metabolizmie lipidów

16. ApoA – rodzaje, znaczenie w fizjologii i patologii.

17. Genetyczne podłoże heterogenności apoE: fizjologia, patologia

18. Receptory scavenger- wystepowanie, rola w fizjologii i patologii.

19. Surfaktant - występowanie, budowa, funkcje

20. Gangliozydy - synteza, działanie, skutki zaburzeń degradacji.

21. Plazmalogeny - przykłady, synteza, funkcja.

22. Sfingomieliny – struktura, funkcje.

23. Hiperlipidemia I - przyczyna, obraz.

24. Pacjent po przebytym zawale w 2004r Tch= 250, HDL= 30, Tg=220, glikowana=7,2% i jeszcze jakieś inne dane a) oblicz LDL b) przynależność lipidemii do EAS c) do ilu zbić

25. Mechanizm przeciwmiażdżycowy inhibitorów HMG-CoA.

1. Lp(a) – skład, patogeniczność.

Lipoproteiny zbudowane są z płaszcza i rdzenia. Rdzeń jest wysoce polarny – zawiera trójglicerydy, zestryfikowany cholesterol. Płaszcz zawiera apoproteiny, wolny cholesterol i fosfolipidy.

Lp(a) jest syntetyzowana w wątrobie a katabolizowana w wątrobie, jelicie cienkim i śledzionie.

budowa Lp(a)

• Modyfikowana LDL

• Jest bogata w cholesterol

• Zawiera apoB100

• Zawiera apoA

• apoB100 jest kowalencyjne połaczony z apoA (mostki dwusiarczkowe)

• ma 5 łańcuchów bogatych w cysteinę – kringle – precle - których ilość jest uwarunkowana genetycznie. Liczba precli determinuje stężenie lipoproteiny w osoczu. Podobną strukturę wykazuję plazminogen i TPA i dlatego jest ona inhibitorem kompetycyjnym procesu fibrynolizy.

Mechanizm działania

• Apo A przysłania apoB100 więc jest utrudnione łączenie się z receptorem wysokiego powinowactwa a w następstwie wolny klirens cholesterolu.

• Jest podatna na oksydację i inne modyfikacje.

• Gromadzi się w ścianie naczyniowej.

• Hamuje uwalnianie TGFβ z jego połączeń, przez co pozostaje on w formie nieaktywnej i nie może hamować proliferacji SMC.

• Poprzez inhibicję fibrynolizy przesuwa równowagę procesów krzepnięcia i fibrynolizy na rzecz krzepnięcia.

• Stymuluje sekrecję PAI-1

• Ogólnie ma działanie proaterogenne

• Jej wzrost występuje również u kobiet po menopauzie (obniżony poziom estrogenów) i u mężczyzn z hipogonadyzmem

Stężenie lipoproteiny a oznaczamy u osób po zawale z prawidłowym lipidogramem, z incydentami zakrzepowymi, u osób z LDL powyżej 130mg% - lp(a) jest dodatkowym czynnikiem ryzyka zawału.

1. Lp X - budowa, występowanie fizjologiczne, patologiczne.

Lipoproteina X jest patologiczną lipoproteiną występujących w osoczu osób z dłutotrwałą żółtaczką zastoinową. Jest czułym wskaźnikiem cholestazy.

Budowa:

• Dwuwarstwowy pęcherzyk

• Ściana składa się głównie z cholesterolu wolnego i fosfolipidów zawiera też apoC

• Rdzeń wypełnia faza wodna składająca się z białek osocza głównie albuminy oraz trój glicerydy i estry cholesterolu.

• Głównym kwasem żółciowym LpX jest kwas litocholowy.

Charakterystyka:

• W polu elektrycznym przesuwa się w kierunku innym niż pozostałe frakcje

• Ma silne właściwości agregacyjne (wykazano, ze enzymy zwykle związane z błona komórkową łączą się także z LpX np. fosfataza zasadowa)

• Po likwidacji cholestazy poziom LpX bardzo szybko się stabilizuje.

Synteza:

W powstawanie LpX bierze udział flippaza czyli białko MDR2 które przenosi lecytynę pomiędzy zewnętrzną i wewnętrzną warstwa błony komórkowej.

LpX jest usuwana w wątrobie śledzionie i nerkach.

Występowanie:

• U osób z długotrwałą żółtaczką zastoinową

• W surowicy niemowląt cierpiących na niedobór enzymu LCAT.

• W dużych ilościach występuje u pacjentów z pierwotną marskością wątroby ( u tych osób występuje nagromadzenie cholesterolu związane z nagromadzeniem LpX jednak nie ma u nich podwyższonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca ponieważ LpX ma właściwości antyoksydacyjne – sama nie ulega oksydacji i chroni przed tym normalne cząstki LDL.

1. Lipogeneza – enzym regulacyjny, regulacja hormonalna.

Lipogeneza jest głównym szlakiem syntezy de Novo kwasów tłuszczowych i zachodzi w cytozolu. Kwasy tłuszczowe są syntetyzowane przez pozamitochondrialny układ , który jest odpowiedzialny za całkowitą syntezę palmitynianu z acetylo-CoA w cytozolu.

Lipogeneza zachodzi w wątrobie, tkance tłuszczowej i gruczole mlekowym w okresie laktacji.

Charakterystyka:

• Enzymy uczestniczące w lipogenezie są połączone w pojedynczy łańcuch polipeptydowy nazywany syntetazą kwasów tłuszczowych

• Reduktorem w trakcie lipogenezy jest NADPH

• Wydłużanie prowadzone przez kompleks syntazy kwasów tłuszczowych ulega zahamowaniu po zsyntetyzowaniu palmitynianu (C16)

Substratami zużywanymi w tym procesie są:

• acetylo-S-CoA i NADPH+H+, a dawcą energii jest ATP.

• Źródłem acetylo-S-CoA jest oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu lub B-oksydacja kwasów tłuszczowych, a także rozpad ciał ketonowych i szkieletów węglowodorowych niektórych aminokwasów.

• Źródłem NADPH+H+ jest szlak pentozo fosforanowy i dekarboksylacja jabłaczanu przez enzym jabłaczanowy.

• Acetylo-S-CoA powstaje w mitochondriach, a synteza kwasów tłuszczowych zachodzi w cytozolu. Ponieważ błona mitochondrialna jest nieprzepuszczalna dla acetylo-S-CoA, funkcjonuje specjalny mechanizm transportu grup acetylowych z mitochondriom do cytozolu – mostek cytrynianowy.

SZLAK:

• proces rozpoczyna się od karboksylacji acetylo-S-CoA z wytworzeniem malonylo-S-CoA katalizowanej prez karboksylazę acetylo-S-CoA (etap wymagający energii w postaci ATP, koenzymem karboksylazy jest karboksybiotyna (przenośnik CO₂)

• wydłużanie łańcucha kwasu tłuszczowego zachodzi pod działaniem syntazy kwasów tłuszczowych (syntaza KT) – enzym złożony z dwóch współpracujących podjednostek, z których każda wykazuje 7 aktywności enzymatycznych (7 specjalistycznych domen) odpowiedzialnych za kolejne etapy wydłużania łańcucha oraz z domeny ACP kowalencyjnie wiążącej jedną cząsteczkę fosfopanteteiny (Pan-SH)

• po karboksylacji acetylo-S-CoA, reszta acetylowa jest przenoszona z acetylo-S-CoA na siarkę grupy –SH reszty cysteinylowej jednej z domen syntazy KT, uwalnia się CoA – katalizuje acetylotransferaza (domena syntazy KT)

• równocześnie grupa malonylowa z malonylo-S-CoA jest przenoszona na atom siarki należący do Pan-SH związanej z ACP – katalizuje malonylotransferaza

• reszta acetylowa związana z siaką Cys reaguje z grupą malonylową związana z siarką Pan. Grupa karboksylowa reszty malonylowej odłącza się w postaci CO₂, a jej miejsce zajmuje reszta acetylowa przeniesiona z Cys – katalizuje syntaza β-ketoacylowa – powstaje czterowęglowa reszta acylowa związana z siarką fosfopanteteiny związanej z ACP, powstaje acetoacetylo-S-CoA i odtwarza się sulfhydrylowa Cys-SH

• grupa ketonowa reszty acetoacetylowej jest redukowana do grupy alkoholowej, dawcą atomów wodoru jest NADPH+H⁺, powstaje B-hydroksybutyrylo-S-ACP – katalizuje reduktaza B-ketoacylowa

• odłączenie cząsteczki wody od reszty B-hydroksybutyrylowej i wprowadzenie wiązania podwójnego –katalizuje dehydrataza B-hydroksyacylo-ACP, pod jej działaniem B-hydroksybutyrylo-ACP przekształca się w krotonoilo-S-ACP

• grupa krotonoilowa związana z ACP zostaje przekształcona w grupę butyrylową (redukcja z wykorzystaniem NADPH+H⁺) – krotonoilo-S-ACP przekształca się w butyrylo-S-ACP – katalizuje reduktaza enoilowa. powstaje czterowęglowy kwas masłowy związany z ACP, reszta butyrylowa zostaje przeniesiona z ACP na siarkę Cys-SH, uwalnia się Pan-SH, która staje się akceptorem kolejnej grupy malonylowej z malonylo-S-CoA

• cykl się powtarza, z jedną różnicą – miejsce zwolnione przez dekarboksylację malonylo-S-CoA zostaje zajęte przez coraz dłuższy łańcuch kwasu tłuszczowego, a nie przez resztę acylową, aż do momentu powstania palmitoilo-S-ACP

• gdy łańcuch kwasu tłuszczowego osiągnie długość 16 atomów węgla, proces ostaje zatrzymany, tioesteraza palmitynowa katalizuje hydrolizę wiązania tioestrowego pomiędzy resztą kwasu palmitynowego i siarką ACP. Kwas palmitynowy się uwalnia, a odtworzone ACP z grupami czynnymi Cys-SH i Pan-SH może podjąć syntezę kolejnej cząsteczki kwasu palmitynowego

• dalsze wydłużanie (elongacja) i desaturacja zsyntetyzowanego kwasu palmitynowego odbywa się pod wpływem innych enzymów zlokalizowanych w mitochondriach i siteczce śródplazmatycznej

1. LPL – funkcje, aktywatory, inhibitory.

• Występuje w ścianach naczyń włosowatych, zakotwiczona w śródbłonku;

• Obecna w sercu, tkance tłuszczowej, śledzionie, płucach, rdzeniu nerki, aorcie, przeponie i gruczole sutkowym w okresie laktacji,

• Odpowiada za hydrolizę triacylogliceroli chylomikronów i VLDL przekształcając je odpowiednio w remnanty chylomikronów i IDL.

• Dozylne podanie heparyny powoduje uwolnienie LPL z jej połączenia z siarczanem heparany i wzrost lipolitycznej aktywności w osoczu.

Aktywatory:

• apoC-II,

• heparyna,

• fibra ty,

• insulina.

Inhibitory:

• apoC-III

• siarczan protaminy

1. małe gęste LDL: oznaczanie, patologia

małe gęste LDL jest to podtyp LDL który ma relatywnie więcej białka, czyli jest bardziej upakowany i przez to mniejszy ale i cięższy bo ma większą gęstość względną.

małe gęste LDL wykazują bardziej aterogenny wpływ niż duże lekkie LDL. Ich obecność jest zwiazana z insulinoopornością i nadprodukcją apoB-100, a czynnikiem indukującym wątrobie do produkcji apoB-100 jest właśnie insulina. Jeżeli wystąpi nadprodukcja apoB-100 to zwiększa się automatycznie ilość cząstek najpierw VLDL a następnie LDL produkowanych przez wątrobę. Im więcej małych gęstych LDL tym mniejsze powinowactwo do receptora LDL przez co zwiększa się ich okres półtrwania, dłużej krązą w obiegu i są bardziej podatne na modyfikacje. Podwyższone stężenie frakcji LDL sprzyja infiltracji oeciany naczyniowej przez te cząstki. Ulegają licznym modyfikacjom, m.in. oksydacji, glikacji, tiolacji oraz angiotensynizacji, stając się tym samym ligandem dla receptorów typu scavenger, zlokalizowanych na makrofagach. Gromadzenie cholesterolu w tych komórkach prowadzi do powstania komórek piankowatych, stałego elementu blaszki miażdżycowej.

Mechanizm powstawania:

CETP przenosi estry cholesterolu z cząstek HDL na VLDL, z których poprzez IDL dostaj ą się one do wątroby, a cząstki HDL zostają wzbogacone w tri glicerydy pochodzące z VLDL. Wzbogacone w triglicerydy HDL stają się substratem dla lipazy wątrobowej, która degradując je prowadzi do obniżenia stężenia HDL w osoczu. Podobna wymiana ma miejsce pomiędzy LDL a VLDL. Wzbogacone w estry cholesterolu cząstki VLDL stają się bardziej aterogenne, a wzrost zawartości triglicerydów w LDL sprzyja ich hydrolizie przez HL lub LPL z wytworzeniem podfrakcji małych gęstych LDL (ryc. 2.). Stanem, w którym przedstawiona kaskada zdarzeń przyjmuje szczególnie niebezpieczne nasilenie jest zespół metaboliczny, a zwłaszcza jeden z jego stałych elementów – insulinoopornooeć. Wskutek braku skutecznego hamowania lipolizy wewnątrz adipocytów przez insulinę, dochodzi do nasilonego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) do krwiobiegu. W przypadku, gdy dotyczy to tkanki tłuszczowej zlokalizowanej w dorzeczu żyły wrotnej powódŸ wolnych kwasów tłuszczowych zalewa hepatocyty, nasilając syntezę triglicerydów endogennych, wbudowywanych następnie do VLDL. Sprzyja temu anaboliczne działanie insuliny, która wzmaga syntezę apo-B100. Nadprodukcja cząstek VLDL, wykrywana w rutynowym badaniu laboratoryjnym jako hipertriglicerydemia, prowadzi do wzrostu aktywnooeci CETP z następową degradacją HDL (obniżenie stężenia cholesterolu HDL) i wzrostem aterogennooeci remnantów VLDL. Wzmożona wymiana składników lipidowych między VLDL i LDL, połączona z typowym dla zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2 wzrostem aktywności HL, warunkuje wzrost tworzenia cząstek małych gęstych LDL. Przedstawione w ogólnym zarysie mechanizmy odpowiedzialne są za występowanie triady lipidowej – wzrostu stężenia triglicerydów, obniżenia stężenia cholesterolu frakcji HDL, wzrostu zawartości małych gęstych LDL – charakteryzującej dyslipidemię cukrzycową.

Wykrywanie:

• stężenie apoB-100

• elektroforeza w gradiencie pH,

• ultra wirowanie w gradiencie gęstości,

• NMR lipoproteid

1. ApoA – rodzaje, znaczenie w fizjologii i patologii.

Apoproteiny są hydrofilnymi składnikami lipoprotein zapewniającymi im rozpuszczalność. Pełnią tez funkcje ligandów dla wszelakich receptorów, aktywują enzymy lipolityczne, rozróżniamy apoA-I, apoA-II i apoA-IV. Powstają w wątrobie i ścianie jelita.

ApoA-I

• Jest głównym składnikiem HDL i chylomikronów,

• Aktywuje LCAT (acylotransferaza lecytyna:cholesterol)

• Aktywuje białko ABC od którego zależy zwrotny transport cholesterolu,

• Wrodzony niedobór apoA-I i apoA-II jest pierwotną przyczyna choroby tangierskiej

ApoA-II

• Występuje w HDL

• Aktywuje HTGL

• Oznaczanie jej stężenia w surowicy pozwala na ocenę zdolności do usuwania cholesterolu

ApoA-IV

• Występuje w VLDL, HDL i ChM,

• Aktywuje LCAT

ApoA-V

• Wystepuje w HDL i ChM,

• Aktywuje LPL

• Hamuje HTGL

1. Genetyczne podłoże heterogenności apoE: fizjologia, patologia

Apolipoproteina E- apoE, wiążę się z heparyną, bierze udział w transporcie lipidów i metabolizmie lipoprotein. We krwi krąży jako składowa chylomikronów, VLDL oraz LDL. ApoE, obserwuje się w dużych ilościach, w miejscu neurologicznych zniszczeń, gdzie bierze udział w przetwarzaniu agregatów amyloidowych i „resztek” po apoptozie. Apolipoproteina E wytwarzana jest głównie przez wątrobę oraz makrofagi, ale również przez inne komórki, m.in. komórki mięśni gładkich i komórki nerwowe. ApoE występuje w postaci trzech izoform: apoE2, apoE3 oraz apoE4.

Polimorfizm genetyczny apoE:

Gen dla apoE znajduje się na chromosomie 19. Wystepuje najczęściej w trzech allelach APOE2 APOE3 i APOE4.

Obecnośc trzech alleli warunkuje występowanie 6 genotypów – 3 homozygotycznych i 3 heterozygotycznych. Poszczególne izoformy apoE róznią się powinowactwem do receptora LDL. Izoforma apoE-2 ma najmniejsze powinowactwo do receptora.

U osób zdrowych ponad 10% miedzy osobniczej zmienności w poziomie cholesterolu we krwi związane jest z

posiadanym allelem genu APOE. Wpływ genotypu APOE na poziom lipidów we krwi ma duŜe znaczenie dla ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca i miaŜdŜycy tętnic szyjnych.

Genotyp APOE2/2 występujący z częstością (1:100) skorelowany jest z hiperlipoproteinemią typu III, której leczenie (przy potwierdzonym genotypie APOE2/APOE2) moŜliwe jest przy pomocy odpowiedniej diety. W hiperlipoproteinemi typu III występuje niedostateczne oczyszczanie krwi z resztek chylomikronów przez wątrobę spowodowane brakiem lizoform E3i E4. Nastepuje wzrost stężenia resztkowych chylomikronów i VLDL. Powoduje to hipercholesterolemię, powstawanie kępek żółtych i miażdżycę.

Izoforma E4 wiąże się z zapadalnością na chorobę Alzheimera. apoE4 chętniej wiąże się do β-amyloidu znajdującego się w płytkach zwyrodnieniowych układu nerwowego.

1. Cykl HDL

HDL – lipoproteiny o dużej gęstości to wysoce heterogenne cząstki, powstają w wątrobie, jelicie cienkim i w węzłach chłonnych, wykorzystując pozostałości fosfolipidów z rozpadających się komórek. Białka HDL produkowane są w wątrobie, należą do nich najważniejsze apo A-I i apo A-II występujące u 2/3 cząstek.

1. Pierwotnie powstaje tzw. natywny HDL, wędrujący z pre-β-Lp, składa się on właściwie tylko z fosfolipidów i apo A-I. Ma bardzo niewiele cholesterolu. Posiada konformację bardzo niekorzystną dla transportu cząsteczki, ponieważ przybiera ona kształt dyskoidalny, o dużej powierzchni. Łączy się on poprzez apo A-I z białkiem ABC-A1, należącym do rodziny ATP Binding Cassette, które przekazuje cholesterol z komórek tkanek obwodowych do HDLi Powstają cząstki HDL3.

2. HDL3 posiadają więcej cholesterolu w stosunku do cząstek natywnych, wędruja we frakcji α i są bardziej kuliste. Jest to wynikiem działania LCAT – acylotransferazy lecytyna:cholesterol, aktywowanej przez apo A-I, która estryfikuje cholesterol jedną resztą kwasu tłuszczowego pochodzącą z fosfolipidu – lecytyny (powstaje lizolecytyna). Zestryfikowany cholesterol jest bardziej hydrofobowy niż forma wolna, dlatego przemieszcza się do środka cząstki, pod warstwę fosfolipidów, co prowadzi do zmiany kształtu HDL. HDL3 dalej krąży we krwi i dalej odbiera cholesterol od tkanek obwodowych, tym razem poprzez kontakt apo A-I z białkiem ABC-G1. Czątka jest ponownie wzbogacona w cholesterol (ponownie działa też LCAT), dochodzi do dojrzewania HDL Powstają HDL2a, które otrzymują dodatkowo białka apo C-II i apo-E od VLDL.

3. HDL2a łączy metabolizm HDL z VLDL i LDL. Przy udziale białka CETP – białko przenoszące estry cholesterolu, dochodzi do przeniesienia zestryfikowanego cholesterolu z HDL do cząstek o mniejszej gęstości (przekazywane są również białka apo C-II i apo E) . VLDL transportują cholesterol do wątroby, gdzie może być zużyty np. do syntezy kwasów żółciowych, LDL – do wątroby i innych tkanek. Jednocześnie HDL otrzymuje od VLDL triglicerydy (dojrzewanie VLDL). Powstają cząstki HDL2b.

4. HDL2b zawierają stosunkowo dużo TG i mało cholesterolu. Dostaje się do wątroby, gdzie triglicerydy i fosfolipidy ulegają rozkładowi pod wpływem HTGL – lipazy wątrobowej. Powstają ponownie HDL3 Zamknięcie cyklu

Natywny HDL HDL3

^{odbiera cholesterol z tkanek (ABC-A1)}

HTGL LCAT

HDL2b HDL2a

CETP

oddaje cholesterol, pobiera TG

1. Mechanizm receptorowego wchłaniania cholesterolu w enterocycie + inhibitory

Cholesterol w jelicie znajdujący się w jelicie pochodzi z pozywienia lub z żółci. Cholesterol pokarmowy w postaci estrów cholesterolu jest rozkładany przez esteraze lipidową na cholesterol i kwas tłuszczowy. Do światła jelita cholesterol jest transporotowany przez swoisty transporter – Niemann-Pick C1 Like 1. Ekspresja genu dla tego białka jest regulowana przez stężenie cholesterolu i jest ograniczona do proksymalnej części jelita cienkiego. Białko zawiera domenę wrażliwa na sterole.

Inhibitorem NPC1L1 jest ezetimibe

1. B-oksydacja - enzymy, miejsce, regulacja.

utlenianie kwasów tłuszczowych zachodzi w mitochondriom. Zanim wejda one w porces utleniania muszą więc zostać tam przetransportowane.

Utlenianie kwasów tłuszczowych jest procesem dwuetapowym

1. Pierwszy etap – β-oksydacja – polega na wielokrotnie powtarzanych reakcjach odwodornienia łańcucha węglowodorowego pryz węglu β i na rozpadzie utlenianego substratu na fragmenty dwuwęglowej – reszty acetylowi połaczone z CoA – acetylo-S-CoA. Efektem β-oksydacji jest rozpad kwasu tłuszczowego na n czasteczek acetylo-S-CoA gdzie n to liczba par atomów wegla w cząsteczce.

2. Drugi etap – polega na utlenieniu reszt acetylowych w cyklu Krebsa do CO2 i H2O

Obydwa etapy są bardzo wydajne i dostarczają ATP.

Istnieją pewne różnice miedzy β-oksydacja kwasów tłuszczowych o parzystej i nieparzystej liczbie atomów C, kwasów nienasyconych i nasyconych, kwasów o łańcuchu prostym i rozgałęzionym.

Transport kwasów tłuszczowych do mitochondrium:

• Kwasy tłuszczowe o krótkich łańcuchach (do 10 atomów węgla) przenikają bezpośrednio do wnętrza mitochondrium i tam są aktywowane.

• Kwasy tłuszczowe o długich łańcuchach (12 i więcej atomów węgla) nie mogą wnikac bezpośrednio do mitochondrium bo mają barierę w postaci wewnętrznej błony. Ich aktywacja zachodzi w cytozolu – powstaje odpowiedni acylo-S-CoA który przechodzi przez wewnętrzną błonę mitochondrialną za pomocą mostka karnitynowego.

Mostek karnitynowy:

acylo-S-CoA swobodnie przenika przez zewnętrzna błonę. W przestrzeni między błonowej następuje przeniesienie grupy acylowej z acylo-S-CoA na karnityna z wytworzeniem acylokarnityny. Reakcję katalizuje palmitoilotranferaza karnitynowa I. acylokarnityna przenika do matrix za pomoca translokazy. W matrix grupa acylowa zostaje przeniesiona z acylokarnityny na mitochondrialny CoA-SH. Powstaje ponownie acylo-S-CoA. Reakcję katalizuje palmitoilotransferaza karnitynowa II. uwolniona karnityna wraca do przestrzeni miedzybłonowej na zasadzie antysportu z acylokarnityną.

Inhibitorem palmitoilotransferazy karnitynowej I jest malonylo-S-CoA którego zawartośc w cytozolu rosnie podczas syntezy kwasów tłuszczowych. Mechanizm ten chroni nowo powstałe kwasy tłuszczowe przed wnikaniem do mitochondrium i przedwczesną degradacją.

Wrodzony brak palmitoilotransferazy karnitynowej w mięśniach szkieletowych lub niskie stężenie karnityny spowodowane zaburzeniami jej syntezy czynią mięśnie niezdolnymi do zużywania długołańcuchowych kwasów tluszczowych, co w konsekwencji uposledza ich funkcje. Konsekwencje: bóle mięśniowe, osłabienie czynności skurczowej mięśni, mioglobinemia.

Aktywacja kwasów tłuszczowych:

Kwasy tłuszczowe zarówno w mitochondrium jak i w cytozolu są aktywowane przez przyłączenie do nich CoA kosztem energii powstałej z rozpadu ATP. Reakcję katalizuje odpowiednio mitochondrialna lub cytozolowa syntetaza acylo-S-CoA (tiokinaza).

β-oksydacja kwasów tłuszczowych nasyconych o parzystej liczbie atomów węgla – enzymy i przebieg:

1. dehydrogenaza acylo-S-CoA – acylo-S-CoA ulega odwodornieniu. Następuje odłączenie pary atomów wodoru od węgli α i β. Akceptorem wodorów jest FAD. Powstaje trans-Δ²-enoilo-S-CoA.

2. Hydrataza enoilo-S-CoA – przyłączenie H2O w miejscu podwójnego wiązania. Powstaje β-hydroksyacylo-S-CoA.

3. Dehydrogenaza βhydroksyacylo-S-CoA – odłączenie pary atomów wodoru przy udziale NAD. Powstaje β-ketoacylo-S-CoA.

4. Tiolaza – pod działaniem tiolazy i CoS-SH nastepuje odłączenie acetylo-S-CoA i powstanie nowego acylo-S-CoA krótszego od poprzedniego o dwa atomy węgla.

Te 4 reakcje powtarzają się wielokrotnie aż do całkowitego rozpadu kwasu tłuszczowego na n czasteczek acetylo-CoA.

β-oksydacja kwasów tłuszczowych nasyconych i nieparzystej liczbie atomów węgla:

w przebiegu ostatniego cyklu reakcje β-oksydacji powstaje fragment trój węglowy – propionylo-S-CoA, który nie podlega dalszej oksydacji.

Dalsze utlenienie propionylo-S-CoA wymaga nowych enzymów:

1. Karboksylaza propionylo-S-CoA – przekształca propionylo-S-CoA w metylomalonylo-S-CoA.

2. Mutaza metylomalonylo-S-CoA – katalizuje izomeryzacje metylomalonylo-S-CoA do bursztynylo-S-CoA. Wymaga deoksyadenozynokobalaminy (powstającej z B12).

Bursztynylo-S-CoA jest włączany do cyklu Krebsa.

β-oksydacja kwasów tłuszczowych nienasyconych – enzymy:

obecność podwójnych wiązań w łańcuchach nienasyconych kwasów tłuszczowych wymaga udziału dodatkowych enzymów – izomerazy i reduktazy.

Izomeraza cis-Δ³-enoilowa – przekształca wiązanie podwójne z cis-Δ³ w trans-Δ² dzięki czemu powstaje trans-Δ²-enoilo-S-CoA i dalej może działać normalnie hydrataza enoilo-S-CoA.

Reduktaza 2,4-dienoilo-S-CoA – odwodornienie acylo-S-CoA z podwójnym wiązaniem cis-Δ⁴- przez dehydrogenazę acylo-S-CoA powoduje powstanie 2,4-dienoilo-S-CoA – dwa wiązania podwójne występują w bliskim sąsiedztwie i produkt ten nie podlega dalszej beta oksydacji. Reduktaza przy udziale NADPH+H+ redukuje jedno z podwójnych wiazań przekształcając związek w cis-Δ³-enoilo-S-CoA. Ten przy udziale izomerazy przekształca się w trans-Δ²-enoilo-S-CoA który dalej podlega beta oksydacji.

β-oksydacja kwasów tłuszczowych o łańcuchu rozgałęzionym:

Kwas fitanowy obecny w mleku jest produktem utleniania alkoholu roślinnego – fitolu. Jest kwasem 20 węglowym rozgałęzionym. W pierwszym etapie nastepuje hydroksylacja kwasu fitanowego przy atomie węgla α. Powstaje kwas α-hydroksy fitanowy który pod działaniem α-oksydazy fitynianowej ulega dekarboksylacji z równoczesnym utlenieniem węgla α do grupy karboksylowej. Powstaje 19 węglowy kwas pristanowy, który jest aktywowany przes syntetazę acylo-S-CoA i 3 czasteczki propionylo-S-CoA pozostawiając 4-węglowy fragment, 2-metylopropionylo-S-CoA, zawierający węgiel ω kwasu fitanowego. Nie podlega on dalszej β-oksydacji. Końcowe atmoy węgla w resztach kwasu propionowego pochodzą z grup metylowych, tworzących odgałęzienia łańcucha węglowego kwasu fitanowego. Propionylo-S-CoA jest dalej przekształcany jak w beta oksydacji kwasów o nieparzystej liczbie atomów węgla.

β-oksydacja w peroksysomach:

proces beta oksydacji kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcchu (więcej niż 22 atomy węgla) zachodzi w peroksysomach i zmierza do skrócenia łańcucha w celu ułatwienia jego dalszej beta oksydacji w mitochondriach.

Transport kwasów do peroksysomów nie wymaga karnityna. Wnikają one swobodnie i są aktywowanie przez peroksysomalna syntetazę acylo-S-CoA.

Enzymy i przebieg:

1. Oksydaza-acylo-S-CoA – katalizuje reakcję utlenienia acylo-S-CoA do trans-Δ²-enoilo-S-CoA, akceptorem wodorów jest FAD. Powstały FADH2 jest utleniany z wytworzeniem H2O2. H2O2 jest rozkładany przez katalazę do H2O i O2. W tym procesie nie pwostaje ATP.

2. Hydrataza enoilo-S-CoA i dehydrogenaza β-hydroksyacylo-S-CoA są aktywnościami jednego, dwufunkcyjnego białka enzymatycznego i działaja jak w mitochondrium.

3. Tiolaza peroksysomalna – jest mało aktywna wobec krtótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (8 lub mniej atomów węgla) więc zostają one przeniesione do mitochondrium i tam ulegają doszczętnemu utlenieniu.

1. Bilans energetyczny kwasu palmitynowego (C16).

Ilośc cykli β-oksydacji = (ilość atomów węgla / 2) – 1

Ilośc ATP uzyskanej z NADH i FADH2 = 5 ATP

Ilość ATP uzyskanej ze spalenia 1 cząsteczki acetylo-CoA = 12 ATP

Aktywacja palmitynianu do palmitoilo-S-CoA - 2 ATP

Β-oksydacja palmitoilo-S-CoA (7cykli x 5 ATP) + 35 ATP

Utlenienie reszt acetylowych do CO2 i H2O (8cząsteczek x 12 ATP) + 96 ATP

Łącznie: utlenienie 1 cząsteczki palmitynianu do CO2 i H2O dostarcza 129 cząsteczek ATP

1. Kwasy żółciowe – podział, biosynteza, regulacja.

Kwasy żółciowe możemy podzielić na pierwotne i wtórne,

Pierwotne:

• Cholowy

• Chenodeoksycholow

• Taurocholowy

• Glikochenodeoksycholowy

• Glikocholowy

Wtórne:

• Deoksycholowy

• Litocholowy

Szlak biosyntezy:

Regulacja biosyntezy:

Synteza kwasów żółciowych jest regulowana na etapie 7α-hydroksylazy.

Aktywnośc tego enzymu jest kontrolowana zwrotnie z udziałem jądrowego receptora wiążącego kwas żółciowy: franezoidowy X receptor (FXR). Jeżeli pula kwasów żółciowych w krążeniu wątrobowo jelitowym wzrasta, FXR zostaje zaktywowany i transkrypcja genu 7α-hydroksylazy cholesterolu jest hamowana. 7α-hydroksylaza jest tez aktywowana przez cholesterol pochodzenia endogennego i pokarmowego a reguluje ja insulina, glukagon, glikokortykoidy i hormony tarczycy.

Funkcje kwasów żółciowych:

• Rozpuszczalne w wodzie dzięki polarnym grupom karboksylowym i hydroksylowym przez co mogą działać na granicy dwóch faz,

• Pełnia funkcję emulgatorów wobec nierozpuszczalnych w wodzie triacylogliceroli i innych lipidów dzieki właściwościom amfipatycznym,

• Zwiękrzją stopien dyspersji tłuszczów w tresci jelitowej, zwiekszając przez to dostępność lipazy trzustkowej do substratu lipidowego,

• Wiążą się z cholesterolem umożliwiając mu rozpuszczalnośc w żółci i wydalanie z wąroby poprzez żółć,

• Biora udział w transporcie tłuszczów w jelicie i wchłanianiu witamin.

1. karnityna: synteza, znaczenie

Karnityna syntetyzowana jest w organizmie z dwóch aminokwasów: lizyny i metioniny, a do jej syntezy niezbędne są: witaminy: PP, B₆, C oraz żelazo. Oba te aminokwasy są niezbędne w diecie tzn. organizm nie jest w stanie ich zsyntetyzować z cukru.

Funkcje:

• odpowiada za transport długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do macierzy mitochondrialnej, gdzie zachodzi proces utleniania kwasów tłuszczowych odpowiedzialny za uzyskiwanie energii metabolicznej dla komórki,

• Bierze udział w metabolizmie węglowodanów,

• Bierze udział w metabolizmie rozgałęzionych aminokwasów,

• Ułatwia usuwanie z krwi i tkanek mleczanu,

• Wpływa na wydzielanie do krwi i aktywnośc róznych hormonów (hormony tarczycy, testosteron),

• Może zwiększać usuwanie amoniaku,

• Może wpływać na poziom neuroprzekaźników w mózgu (np. GABA),

Wrodzony brak palmitoilotransferazy karnitynowej w mięśniach szkieletowych lub niskie stężenie karnityny spowodowane zaburzeniami jej syntezy czynią mięśnie niezdolnymi do zużywania długołańcuchowych kwasów tluszczowych, co w konsekwencji uposledza ich funkcje. Konsekwencje: bóle mięśniowe, osłabienie czynności skurczowej mięśni, mioglobinemia.

1. Ciała ketonowe: synteza, patogenność

Ketogenza to proces polegający na przemianie reszt acetylowych w ciała ketonowe: aceton, acetooctan i B-hydroksymaślan.

W zdrowym organizmie proces ten zachodzi w znikomo małym zakresie, natomiast nasila się w okresie głodu. Ciała ketonowe przenikają do krwi i są transportowane do innych narządów – w ten sposób wątroba zaopatruje tkanki pozawątrobowe w wartościowe (poza acetonem) substraty energetyczne.

W przebiegu cukrzycy i choroby głodowej następuje znaczne nasilenie ketogenezy. Ilość powstających ciał ketonowych przewyższa możliwości ich przetwarzania w tkankach pozawątrobowych. Wzrasta ich stężenie we krwi – ketonemia, pojawiają się w moczu – ketonuria, a aceton także w powietrzu wydychanym. Kwas acetooctowy i B-hydroksymasłowy wywołują kwasicę ketonową, są one wydalane przez nerki wraz z jonami sodowymi. Utrata Na⁺ idzie w parze ze zwiększonym wydalaniem wody i nasileniem kwasicy.

SYNTEZA: zachodzi w mitochondriach wątroby. Głównym substratem są grupy acetylowe z acetylo-S-CoA. Ponadto ciała ketonowe powstają ze szkieletów węglowodorowych niektórych aminokwasów.

1. dwie cząsteczki acetylo-S-CoA reagują ze sobą, pod działaniem tiolazy od jednej z nich odłącza się CoA-SH, powstaje acetoacetylo-S-CoA

2. do acetoacetylo-S-CoA przyłącza się kolejna reszta acetylowa z utworzeniem B-hydroksy-B-metyloglutarylo-S-CoA, odłącza się kolejna cząsteczka CoA-SH – katalizuje syntaza B-hydroksy-B-metyloglutarylo-S-CoA

3. liaza B-hydroksy-B-metyloglutarylo-S-CoA powoduje rozpad B-hydroksy-B-metyloglutarylo-S-CoA na acetooctan i acetylo-S-CoA

Następnie acetooctan może się przekształcać w dwóch kierunkach:

• w odwracalnej reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę B-hydroksymaślanową w B-hydroksymaślan

• w wyniku samoistnej dekarboksylacji przekształca się w aceton

SYNTEZA Z AMINOKWASÓW:

Szkielety węglowodorowe niektórych aminokwasów – zwanych ketogennymi lub glukogennymi – przetwarzają się w ciała ketonowe niezależnie od wyżej opisanego szlaku ketogenezy.

• Leucyna acetooctan

• Lizyna acetoacetylo-S-CoA

• Fenyloalanina i tyrozyna acetooctan i fumaran(po przemianie w szczawiooctan włącza się do glukoneogenezy)

1. FABP: znaczeni diagnostyczne, funkcja

FABP (fatty acids binding proteins) – białka wiążące kwasy tłuszczowe w środowisku wodnym komórki. Białka te występują w każdej komórce, która pobiera, produkuje lub wydziela kwasy tłuszczowe. Wolne kwasy tłuszczowe mogą być przechowywane w komórce tylko w połączeniu z FABP. Powinowactwo tych białek do kwasów tłuszczowych wzrasta wraz ze zwiększaniem hydrofobowego charakteru KT. Z wyjątkiem typu jelitowego, FABP preferują nienasycone kwasy tłuszczowe. Jedna cząsteczka białka wiąże dwie cząsteczki kwasu tłuszczowego.

FUNKCJE:

• Przenoszą kwasu tłuszczowe do i z komórek

• Transportują długołańcuchowe kwasy tłuszczowe w obrębie komórki (transport wewnątrzkomórkowy)

• Decydują o szybkości pobierania wolnych kwasów tłuszczowych z osocza

• Transportują proliferatory peroksysomów z cytozolu do jądra, gdzie te wchodzą w interakcje z PPAR

TYPY:

• wątrobowy

• jelitowy

• sercowy – doprowadza do pobrania wolnych kwasów tłuszczowych z osocza i wprowadzenia ich na szlak B-oksydacji

• tkanki tłuszczowej – zajmuje się przenoszeniem kwasu tłuszczowego w kierunku FATP (białko transportujące kwasy tłuszczowe)

• mielinowy – głównie wprowadza kwasy tłuszczowe niezbędne do syntezy ceramidu, a z niego w wyniku przekształceń sfingomieliny i innych lipidów złożonych

• mózgowy

• adipocytarny

• naskórkowy

1. CETP – funkcje, aktywatory, inhibitory.

CETP – białko przenoszące estry cholesterolu

Bierze udział w cyklu HDL – metabolizmie lipoprotein o wysokiej gęstości. Powoduje przeniesienie cholesterolu pobranego z tkanek z HDL2a na VLDL (z powstaniem dojrzałych VLDL) lub LDL, która w większości transportuje ten cholesterol do wątroby, a w pewnym stopniu również do innych tkanek, gdzie może być wykorzystany, np. do syntezy hormonów sterydowych. Jednocześnie z utratą estrów cholesterolu, HDL pobiera od VLDL triglicerydy przekształcając się w HDL2b. Transport przez CETP jest główną drogą zwrotnego transportu cholesterolu do wątroby u człowieka, jest to tzw. droga pośrednia.

AKTYWATORY:

• Apoproteina E

• Kwas-13-cis-retinowy

• Kwas palmitynowy

• Insulina

INHIBITORY:

• CETi1 – szczepionka anty-CETP pozyskiwana w wyniku połączenia epitopu dla CETP z limfocytów B z epitopem toksyny tężca z limfocytów T

• Jtt-705 i torcetrapib – znoszą aktywność przenoszącą estry cholesterolu bezpośrednio wiążąc się z CETP

• Anacetrapib

• dalcetrapib

• Alkohol etylowy w określonej ilości

• Fibraty i kwas nikotynowy – hamowanie CETP jest efektem ubocznym ich działania

1. PPAR: podział, funkcja w metabolizmie lipidów

PPAR – peroxysome proliferator-activated receptor = receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów.

1. Mechanizm działania:

   1. Receptor PPAR po połączeniu z ligandem tworzy dimer z innym receptorem jądrowym, zazwyczaj receptoru dla kwasu retinowego, szczególnie 9-cis (RXR). Następnie powstały kompleks wiąże się z fragmentem – PPAR RE (PPAR response element – element odpowiedzi PPAR), to uruchamia acetylację histonów, które odsłaniają DNA i dochodzi do odblokowania transkrypcji => działanie genowe - transaktywacja

   2. PPAR połączony z ligandem nie dimeryzuje, nie łączy się z DNA, hamuje czynniki transkrypcyjne takie jak NFκB, STAT => mechanizm pozagenowy – transrepresja

   3. PPAR dimeryzuje z RXR, następnie kompleks wiąże się z PPAR RE, do dineru przyłącza się deacetylaza histonów. Deacetylaza histonów powoduje zwiększenie upakowania DNA, a to prowadzi do zahamowania ekspresji => działanie PPAR bez ligandu (jeśli do tego kompleksu przyłączy się ligand, dojdzie do aktywacji acetylazy pistonowej i aktywacji transkrypcji)

2. Występowanie:

• PPAR α – hepatocyty (najważniejsza lokalizacja), enterocyty, kanaliki proksymalne nerki, inne komórki.

• PPAR δ – szeroko rozpowszechniony, niewielkie znaczenie: indukcja HDL, dojrzewanie oligodendrocytów, wytwarzanie błon komórkowych.

• PPAR γ – 1 szeroko rozpowszechniony, 2 tkanka tłuszczowa żółta, 3 makrofagi. Należy kojarzyć ze zjawiskiem insulinooporności.

  1. PPAR α:

• zwiększają utylizację lipidów – pobudzają spalanie kwasów tłuszczowych, ektogenezę, syntezę kwasów tłuszczowych,

• działanie przeciwzapalne – hamowanie COX2 – małe znaczenie,

• wpływ na apoptozę – w niektórych komórkach pobudzają apoptozę, a w niektórych działałają antyapopototycznie,

• pobudzają syntezę białek apo A I i apo A II w hepatocytach – wpływ na wytwarzanie HDLi.

• Funkcja naczynioochronna.

• Ligandy: leukotrien B4, kwas 8-hydroksyeikozatetraenowy (pochodna arachidonowego), herbicydy, fibraty oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, np. ibuprofen.

  1. PPAR γ: wpływają na transdukcję sygnału po pobudzeniu receptora insulinowego, ich defekt jest jedną z przyczyn insulinooporności. Pobudzenie jest korzystne dla metabolizmu i przeciwdziałania miażdżycy.

• hamowanie: proliferacja SMC, synteza PDGF, angiotensyny II, PAI-1, endoteliny-1, ekspresja białek adhezyjnych.

• aktywacja szlaku, w którym uczestniczy 3-kinaza fosfatydyloinozytolu, co prowadzi do: zwiekszenia ekspresji genu dla GLUT 4, wzrostu syntezy NO, spadku aktywności MMP, wzrostu syntezy TIMP – tkankowych inhibitorów MMP, hamowania apoptozy.

• Ligandy: prostaglandyny, nienasycone kwasy tłuszczowe, tiazolidenodiony troglitazon, pioglitazon, parglitazon, ciglitazon, rosiglitazon – przełamanie insulinooporności.

*Wykład 18.03.09: Poprzez transdukcję i modulację sygnału z receptora insulinowego, wpływa na dwa szlaki:

- PI3K - aktywacja: wzrost syntezy e-NOS, TIMP, spadek syntezy MMP 2 i 9, hamowanie apoptozy.

- Hamuje MAPK (mitogen-activated protein kinase), a przez to hamuje: wzrost syntezy prostaglandyn, angiotensyny II, PDGF, PAI-1, molekół adhezyjnych VCAM i selektyny E.

Funkcje ogólnie: poprawia metabolizm glukozy, zapewnia insulinowrażliwość, hamuje syntezę cytokin prozapalnych, wpływa na różnicowanie komórek, hamuje syntezę SMC – antyaterogenność.

Agoniści: naturalni – prostaglandyny, nienasycone kwasy tłuszczowe; syntetyczni – NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, tiazolidenodiony – glitazony: rosiglitazon, ciglitazon, derglitazon; glitazary – działają jednocześnie na PPAR α i γ: muruglitazar, tesaglitazar.

1. Receptory scavenger- występowanie, rola w fizjologii i patologii.

SR – scavenger receptor są grupa białek wiążących chemicznie lub oksydacyjnie zmodyfikowane lipoproteiny, polianiony i komórki ulegające apoptozie. Istnieje co najmniej 6 klas SR (od A do F)

Receptory te odgrywając ważną rolę w wielu procesach fizjologicznych i patologicznych, w tym miażdżycy, adhezji komórek oraz wrodzonej nieswoistej reakcji odpornościowej skierowanej przeciw fragmentom błony komórkowej organizmów.

Niektóre receptory są zaangażowane w tworzenie komórek piankowatych. Należą do nich: SR-A, CD36, CD68, LOX-1, SREC, SR-PSOX.

Receptory klasy B:

W skład receptorów klasy B wchodzą CD36 i SR-B1.

CD36 – fagocyt uje i wiąże m.in. acetylowane i utlenione LDL, fosfatydyloserynę i komórki apoptyczne.

SR-B1 – jest receptorem dla HDL z którymi łączy się za pośrednictwem apoA-I.

SR-B1

Jego ekspresja zachodzi w hepatocytach i gruczołach nadnerczowych. W patologi ekspresja w: VSMC, EC, makrofagach.

Znaczenie w fizjologi:

SR-B1 bierze udział w bezpośrednim zwrotnym transporcie cholesterolu. Obecny na hepatocytach przejmuje cholesterol z HDL. Do wnętrza komórki zostaje wciagnieta cała czasteczka. Następnie esteraza „wyciąga” estry cholesterolu a reszta zostaje powrotem wydzielona na do przestrzeni międzykomórkowej.

Znaczenie w patologii:

• Sr-B1 ( i niektóre inne receptory typu scavenger) wyłapuje zmodyfikowane HDL pakuje je do makrofagów a ponieważ nie podlega on regulacji pozwala makrofagom na „objadanie się” zmodyfikowanymi HDL co prowadzi do wytworzenia komórek piankowatych i w konsekwencji naciekania ściany naczynia i rozwoju miażdżycy.

• Receptor SRB-1 jest niezbędny do internalizacji wirusa HCV. Ekspresja tegoż receptora zachodzi w szpiku kostnym i wątrobie, stąd narządy te są atakowane podczas zakażenia wirusem HCV.

• Nadekspresja recpetora prowadzi do obniżenia HDL-ch

• Brak ekspresji receptora prowadzi do: ok. dwukrotnego wzrostu stężenia cholesterolu, nagromadzenia zmodyfikowanych czastek HDL, wczesnych objawów choroby wieńcowej i zawału serca,

• Nadekspresja w wątrobie ma działanie ochronne przeciwmiażdżycowe.

1. Surfaktant - występowanie, budowa, funkcje

Czynnik powierzchniowy wyścielający pęcherzyki płucne. Składa się z dwóch warstw:

• hydrofilnej hipofazy stykającej się bezpośrednio z powierzchnią nabłonka pęcherzyków i składającej się z substancji bogatej w białka

• warstwy fosfolipidów zbudowanej głównie z dipalmitoilofosfatydylocholiny – bardzo aktywnego związku powierzchniowo czynnego, który zmniejsza napięcie powierzchniowe na granicy faz powietrze – płyn, dzięki czemu wydatek energetyczny związany z oddychaniem jest znacznie mniejszy

FUNKCJA: dzięki swojej budowie zmniejsza napięcie powierzchniowe w pęcherzykach płucnych zapobiegając sklejaniu się ich błon i zapadaniu podczas wydechu

PATOLOGIA: Niedobór surfaktantu w płucach występujący u wielu wcześniaków jest przyczyną zespołu dziecięcej niewydolności oddechowej (IRDS, zespół błon szklistych)

1. Gangliozydy - synteza, działanie, skutki zaburzeń degradacji.

Gangliozydy – złożone glikosfingolipidy, pochodne glukozyloceramidu, zawierające dodatkowo co najmniej jedną resztę kwasu sjalowego, najczęściej kwasu N-acetyloneuraminowego.

WYSTĘPOWANIE:

W dużych ilościach występują w tkance nerwowej. Pełnią funkcje receptorowe.

SYNTEZA:

Syntetyzowane są z ceramidu przez stopniowe dołączanie aktywowanych cukrów (np. UDPGlc i UDPGal) oraz kwasu sjalowego, zazwyczaj kwasu N-acetyloneuraminowego. Dołączane cukry przenoszone są z nukleotydocukrów przez enzymy – glukozylotransferazy, z których większość znajduje się w aparacie Golgiego.

SKUTKI ZABURZEŃ DEGRADACJI:

Choroby spowodowane błędami w genach kodujących enzymy ważne w metabolizmie gangliozydów zwane są gangliozydozami:

• Uogólniona gangliozydoza – spowodowana niedoborem Gm-1-B-galaktozydazy, który prowadzi do niedorozwoju umysłowego, powiększenia wątroby i zniekształcenia kośćca

• Choroba Taya-Sascha – niedobór lub brak B-N-acetyloheksozoaminidaza. W wyniku braku rozkładu gangliozydów w lizosomach neuronów, dochodzi do przepełnienia neuronów lizosomami wypełnionymi lipidami. choroba prowadzi do niedorozwoju umysłowego, ślepoty i osłabienia mięśni, dziecko dotknięte tą chorobą zazwyczaj umiera przed ukończeniem 3.roku życia

• Choroba Sandhoffa – odmiana choroby Taya-Sascha, spowodowana niedoborem heksaminidazy A i B, objawy: niedorozwój umysłowy, ślepota, osłabienie mięśni postępujące znacznie szybciej niż w chorobie Taya-Sascha

1. Plazmalogeny - przykłady, synteza, funkcja.

Plazmalogeny stanowią co najmniej 10% fosfolipidów mięśni i mózgu.

BUDOWA: Plazmalogeny są fosfolipidami eterowymi syntetyzowanymi z fosfodihydroksyacetonu. Przy węglu C¹ wiążą wiązaniem eterowym długołańcuchowy, nienasycony alkohol, będący odpowiednikiem kwasu tłuszczowego – podczas hydrolizy odłącza się jako aldehyd. Grupa –OH przy węglu C² wiąże estrowo kwas tłuszczowy. Te dwa podstawniki stanowią niepolrne ogony, natomiast polarną głowę tworzy reszta fosforanowa, która dodatkowo wiąże alkohol, będący nośnikiem grupy polarnej.

SYNTEZA:

• Akceptorem pierwszej grupy acylowej z acylo-S-CoA jest fosfodihydroksyaceton – powstaje acylofosfodihydroksyaceton

• Wymiana kwasu tłuszczowego na długołańcuchowy alkohol wiążący się z glicerolem wiązaniem eterowym – katalizuje odpowiednia syntaza znajdująca się w peroksysomach

• Redukcja grupy ketonowej acylofosfodihydroksyacetonu wytwarza w jej miejsce grupę hyroksylową, która staje się miejscem wiązania kolejnej reszty acylowej z acylo-S-CoA – powstaje produkt będący odpowiednikiem kwasu fosfatydowego

• Ten produkt wchodzi w reakcję z odpowiednią CDP-pochodną etanoloaminy, choliny lub seryny tworząc plazmalogen

KLASY PLAZMALOGENÓW:

• Fosfatydylocholinowe

• Fosfatydyloetanoloaminowe

• Fosfatydyloserynowe

PRZYKŁADY:

plazmalogeny etanoloaminowe – w dużej ilości występują w osłonkach mielinowych nerwów, plazmalogeny cholinowe – w mięśniu sercowym,

PAF – czynnik aktywujący płytki – plazmalogen cholinowy, mediator działający na różne komórki, szczególną aktywność wykazuje wobec płytek krwi, powodując ich agregację i degranulację, mediator procesów zapalnych i alergicznych, pobudza wytwarzanie rodników ponadtlenkowych w granulocytach obojętnochłonnych i makrofagach, działa na komórki poprzez specyficzne receptory błonowe, inicjując transbłonowy przekaz informacji, aktywuje fosfolipazę C rozkładającą fosfolipidy.

1. Sfingomieliny – struktura, funkcje.

STRUKTURA:

Sfingomieliny to fosfolipidy, które powstają wtedy, kiedy ceramid reaguje z fosfatydylocholiną, w wyniku takiej reakcji powstaje sfingomielina i diacyloglicerol. Zachodzi to głównie w aparacie Golgiego, a w mniejszym stopniu w siateczce śródplazmatycznej.

Sfingomieliny mają szkielet sfingozynowy, NIE ZAWIERAJĄ glicerolu. Kwas tłuszczowy jest przyłączony wiązaniem amidowym do grupy aminowej sfingozyny, tworząc ceramid. Pierwszorzędowa grupa hydroksylowa sfingozyny jest estryfikowana fosfocholiną. W wyniku hydrolizy sfingomielin powstają kwas tłuszczowy, kwas fosforowy, cholina i złożony aminoalkohol – sfingozyna.

WYSTĘPOWANIE I FUNKCJE:

Występują w dużych ilościach w tkance nerwowej i mózgu, są składnikami osłonek mielinowych. Sfingomieliny mają szkielet sfingozynowy, NIE ZAWIERAJĄ glicerolu. Kwas tłuszczowy jest przyłączony wiązaniem amidowym do grupy aminowej sfingozyny, tworząc ceramid. Pierwszorzędowa grupa hydroksylowa sfingozyny jest estryfikowana fosfocholiną. W wyniku hydrolizy sfingomielin powstają kwas tłuszczowy, kwas fosforowy, cholina i złożony aminoalkohol – sfingozyna.

1. Hiperlipoproteinemia I - przyczyna, obraz.

PRZYCZYNY:

Hiprelipoproteinemia I – rodzinny niedobór lipazy lipoproteinowej.

Choroba spowodowana niedoborem LPL, brakiem jej aktywności lub niedoborem aktywatora LPL – apoproteiny C-II. Niedobór lub brak tego enzymu uniemożliwia prawidłowy rozkład triacylogliceroli, co powoduje zwiększenie stężenia chylomikronów w osoczu krwi.

OBRAZ:

Wzrastające stężenie TG może nie raz przekraczać wartość 2000mg/dl. Zawartość cholesterolu (LDL,HDL) jest prawidłowa lub nieznacznie podwyższona. Osocze poddane testowi lodówkowemu (zimnej flotacji) jest przejrzyste z delikatnym kożuchem na wierzchu próbki (warstwa chylomikronów). Charakterystycznym objawem są nawracające, silne bóle brzucha spowodowane zapaleniem trzustki (kliniczne następstwo HPLP I, ). Występujące w nadmiarze triacylogliceole są wychwytywane przez makrofagi, co objawia się kępkami żółtymi na skórze, powiększeniem wątroby i śledziony oraz obecnością komórek piankowatych w szpiku. Zmniejszenie podaży tłuszczów w diecie łagodzi objawy choroby.

1. Pacjent po przebytym zawale w 2004r Tch= 250, HDL= 30, Tg=220, glikowana=7,2% i jeszcze jakieś inne dane a) oblicz LDL b) przynależność lipidemii do EAS c) do ilu zbić

NORMY:

• TCh <200mg/dl, <5,2mmol/l

• HDL >35mg/dl, >0,9mmol/l

• TG <200mg/dl, <2,3mmol/l

Wzór:

$$\text{LDL}\ \left\lbrack \frac{\text{mg}}{\text{dl}} \right\rbrack = \text{TCh}\ \left\lbrack \frac{\text{mg}}{\text{dl}} \right\rbrack - \ \text{HDL}\ \left\lbrack \frac{\text{mg}}{\text{dl}} \right\rbrack - \ \frac{\text{TG}\ \left\lbrack \frac{\text{mg}}{\text{dl}} \right\rbrack}{5}$$

$$\text{LDL\ }\left\lbrack \text{mM} \right\rbrack = \ TCh\ \left\lbrack \text{mM} \right\rbrack - \text{\ HDL\ }\left\lbrack \text{mM} \right\rbrack - \ \frac{TG\ \lbrack mM\rbrack}{2,2}$$

1. Mechanizm przeciwmiażdżycowy inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Inhibitorami HMG-CoA są statyny. Statyny hamują redukcję HMG-CoA do mewalonianu, z którego powstaje cholesterol, przez co zmniejszają wytwarzanie endogennego cholesterolu.
Szczególne znaczenie w rozwoju miażdżycy mają lipoproteiny zawierające apolipoproteinę B-100, do których należą lipoproteiny o bardzo małej gęstości - VLDL i ich remnanty, lipoproteiny o pośredniej i małej gęstości – IDL, LDL oraz lipoproteina (a). Statyny wpływają na metabolizm wymienionych lipoprotein głównie poprzez zwiększenie syntezy receptora dla LDL na powierzchni hepatocytów, co prowadzi do zwiększonego wychwytu LDL i lipoprotein o pośredniej gęstości z krążenia. W wątrobie nasileniu ulega wychwyt prekursorów LDL, natomiast zmniejsza się synteza bogatych w cholesterol VLDL, co z kolei powoduje zmniejszenie obwodowej syntezy LDL. Efektem wymienionych procesów jest zmniejszenie stężenia LDL i triglicerydów w osoczu. W wyniku blokowania przez statyny wątrobowej produkcji cholesterolu, następuje zmniejszenie stężenia cholesterolu komórkowego oraz innych związków pośrednich przemiany cholesterolu (izoprenoidów). Jest to zarazem sygnał do zwiększonej syntezy receptorów LDL na powierzchni komórki i wzmożonego wychwytu cholesterolu frakcji LDL oraz IDL z krążenia. W efekcie następuje zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i lipoprotein LDL w osoczu, co stanowi podstawowy mechanizm działania tej grupy leków. Statyny wywierają nie tylko działanie hipolipemizujące, ale również przeciwmiażdżycowe. Wiąże się to z poprawą profilu lipidowego w surowicy, częściowo jednak jest od niego niezależne. Wielokierunkowe (plejotropowe) działanie statyn związane jest z ich wpływem na makrofagi, czynność śródbłonka, migrację i proliferację mięśni gładkich tętnic oraz z ich ochronnym wpływem na śródbłonek, działaniem antyproliferacyjnym w stosunku do komórek mięśni gładkich, zmniejszaniem nacieku monocytów w ścianie naczyniowej, działaniem antyoksydacyjnym, przeciwzapalnym oraz zmniejszaniem ekspresji receptora AT1 dla angiotensyny II.

STATYNY:

• naturalne – lowastatyna, prawastatyna, simwastatyna

• syntetyczne – atorwastatyna, rosuwastatyna, fluwastatyna (ceriwastatyna została wycofana z powodu działań niepożądanych)