ŚRODKI MIEJSCOWO ZNIECZULAJĄCE

• anaesthetica localia to związki porażające wybiórczo zakończenia i włókna nerwów czuciowych, uniemożliwiające odbieranie i przewodzenie impulsów dośrodkowych na ograniczonym obszarze działania środka

• napływające z obwodu informacje bólowe nie docierają do ośrodków kory mózgu

• działanie tych środków jest odwracalne, znieczulenie utrzymuje się do kilku godzin, zależnie od właściwości związku, szybkości jego wchłaniania, metabolizmu i wydalania, jednak nawet w niewielkich ilościach mogą uszkadzać włókna nerwowe, wywołując w nich nieodwracalne zmiany

• działają w miejscu podania, znalazły zastosowanie w chirurgii, w znieczuleniach diagnostycznych i leczniczych (blokady nerwowe), niektóre mają zastosowanie ogólne jak lidokaina w leczeniu zaburzeń rytmu serca

• Mechanizm działania

  • działają bezpośrednio na błonę komórkową neuronów i zmieniają konformację kanału (odkształcenie kanału, zmiana struktury fosfolipidów w sąsiedztwie kanału)

  • dochodzi do osłabienia rozprzestrzeniania się potencjału czynnościowego

  • neurony spoczynkowe są mniej wrażliwe niż pobudzone, włókna o mniejszej średnicy są bardziej wrażliwe

  • silnie hamowane są nie zmielinizowane pozazwojowe włókna autonomiczne

  • neurony ruchowe są mniej wrażliwe prawdopodobnie wskutek większej częstości i dłuższego czasu trwania potencjału, odstępy między węzłami Ranviera

  • ich zasadnicze działanie niepożądane to wpływ drgawkotwórczy (wskutek osłabienia wpływu neuronów hamujących), depresja ośrodków oddechowych i krążeniowych, rozszerzenie naczyń krwionośnych wskutek hamowania pozazwojowych neuronów współczulnych oraz upośledzenie przewodnictwa w sercu

  • w większych stężeniach mogą hamować płytkę motoryczną

  • do wnętrza neurony przenikają nie naładowane cząsteczki leku, w celu przedłużenia czasu działania podaje się środek sympatykomimetyczny kurczący naczynia

  • np. kokaina sama silnie kurczy naczynia wskutek hamowania wychwytu norepinefryny

  • leki znieczulające są to najczęściej aminy II i III rzędowe używane jako estry lub amidy

• Działanie farmakologiczne i toksyczne

  • główne działanie środków znieczulających

    • zniesienie czucia bólu

    • osłabienie napięcia mięśni prążkowanych w miejscu znieczulenia

    • osłabienie odruchów wegetatywnych

    • działanie ogólne (układowe) – często niepożądane! na OUN, zwoje autonomiczne, złącze nerwowo-mięśniowe, układ krążenia, mięśnie gładkie i prążkowane

  • OUN
    początkowo uczucie niepokoju i drżenie, napady drgawek klonicznych, może wystąpić zahamowanie czynności OUN, prowadzące po podaniu za dużych dawek do porażenia ośrodka oddechowego;
    kokaina silnie pobudza korę mózgu

  • serce i naczynia krwionośne
    zmniejszenie przewodzenia, siły skurczu, pobudliwości mięśnia;
    przedłużają okres refrakcji;
    rozszerzają drobne naczynia tętnicze (wyjątek: kokaina, ona zwęża naczynia!!!);
    lidokaina, amid prokainy są stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca;
    mogą wywołać wstrząs anafilaktyczny z zaburzeniami krążenia i skurczem oskrzeli, próby uczuleniowe!;

  • czas i siła działania oraz toksyczność leków zależą od szybkości ich wchłaniania, stężenia roztworu, rodzaju środka
    im bardziej stężone roztwory są stosowane, tym szybciej zachodzi proces wchłaniania, tym krócej trwa działające znieczulenie i tym silniej zaznacza się ogólne działanie toksyczne

  • działanie leków można przedłużyć, stosując równocześnie leki kurczące naczynia krwionośne (epinefryna, lewarterenol, kobefryna); zmniejszają one ukrwienie tkanek a tym samym utrudniają wchłonięcie leku znieczulającego

  • ilość użytej epinefryny nie może przekraczać jej jednorazowej dawki maksymalnej, większe jej dawki wywołają uczucie niepokoju, pobudzenie, tachykardię, bóle w okolicy mostka, wzrost ciśnienie krwi, omdlenia (objawy te usuwamy α-adrenolitykami)

  • uczulenie występuje najczęściej na estry, uczulenie na amidy wygląda jak odczyn zapalny skóry, wyjątkowo – zapaść krążeniowa, drgawki

• szybkość zachodzący procesów biotransformacji określa czas i działanie środków miejscowo znieczulających (estry b. krótko);
  u ludzi rozpad odbywa się w osoczu krwi pod wpływem hyrdrolazy (prokaina także w niewielkim stopniu w wątrobie)
  amidy mają bardziej złożony metabolizm, lidokaina ulega hydrolitycznemu rozkładowi pod wpływem enzymu frakcji mikrosomalnej wątroby dopiero po odłączeniu jednej grupy metylowej od pierścienia benzenowego;
  są wydalane przez nerki;

• Rodzaje znieczuleń

  • Znieczulenia powierzchowne polega na podaniu roztworu środka miejscowo znieczulającego na powierzchnię błony śluzowej lub na uszkodzoną skórę;
    zastosowany środek szybko przenika do głębszych warstw tkanek, poraża zakończenia n. czuciowych wywołując znieczulenie w miejscu podania;
    kokaina, niektóre środki syntetyczne (cynchokaina, tetrakaina, lidokaina);
    w laryngologii, urologii, okulistyce;

  • Znieczulenie nasiękowe (infiltracyjne) uzyskuje się wstrzykując roztwór środka miejscowo znieczulającego do określonej przestrzeni pod skórę i do głębszych warstw tkanek;
    znieczulenie w obrębie warstw tkanek przepojonych płynem;
    używa się słabych roztworów

  • Znieczulenie przewodowe polega na blokowaniu przewodnictwa włókien czuciowych przez wstrzyknięcie bardziej stężonego roztworu środka znieczulającego do pnia nerwu, splotu nerwowego lub w ich najbliższe sąsiedztwo

  • Znieczulenie rdzeniowe jest odmianą znieczulenia przewodowego i polega na wprowadzeniu r-ru środka miejscowo znieczulającego do kanału kręgowego przez otwór dolny kości krzyżowej lub między 3 a 4 wyrostek kolczysty kręgów lędźwiowych do przestrzeni poniżej rdzenia (rdzeń kończy się na wysokości trzonu pierwszego kręgu lędźwiowego);
    może być wprowadzony nadoponowo (między okostną kręgów a oponę twardą) i podoponowo (do przestrzeni podpajęczynówkowej)

  • Znieczulenie krzyżowe stosowane w położnictwie i ginekologii, w urologii w celu znieczulenia narządów miednicy mniejszej i krocza;
    wstrzykiwanie dużych objętości jest niebezpieczne, ponieważ r-ry środka znieczulającego mogą dostać się do komory czwartej mózgu i porazić ośrodek oddechowy i naczynioruchowy;
    r-ry o większych stężeniach są bardziej toksyczne dla rdzenia;
    do znieczulenia większych obszarów stosujemy znieczulenie nadoponowe;
    w znieczuleniach podoponowych mogą wystąpić działania niepożądane: mdłości, wymioty, bóle i zawroty głowy, wzrost temp. ciała, zapaść, zatrzymanie moczu, porażenie;

• Podział środków miejscowo znieczulających

  • Środki miejscowo znieczulające pochodzenia naturalnego

    • kokaina-lewoskrętna, inne alkaloidy (tropokaina, pseudokokaina-prawoskrętna)

    • laryngologia i okulistyka

    • KOKAINA

  • ekgonina o rdzeniu tropinowym, połączona wiązaniami estowymi z alkoholem metylowym i kw. benzoesowym

  • działanie farmakologiczne

    1. miejscowo znieczulające – miejscowo na błony śluzowe, zastosowana na skórę nieuszkodzoną nie działa;
       podana doustnie ulega hydrolizie w p. pok.;
       łatwo się wchłania z błon śluzowych, zwłaszcza w stanach zapalnych;
       szybkość przenikania do krwiobiegu może przewyższać szybkość rozkładu i wydalania, powodując zatrucie;
       w dawkach jednorazowych <50mg

    2. pobudza układ współczulny

    3. pobudza OUN

• działanie miejscowe – wchłania się stosunkowo szybko z błony śluzowej, znosi uczucie smaku (najpierw gorzki, później słodki i kwaśny), znosi węch, znieczula błonę śluzową żołądka, znosi uczucie głodu, znieczula spojówkę i rogówkę w ciągu kilku minut (słabiej tęczówka i wnętrze gałki ocznej); unikać u chorych na jaskrę, źrenica się maksymalnie rozszerza, zaznacza się lekki wytrzeszcz, akomodacja zostaje nieznacznie upośledzona, wydzielanie gruczołu łzowego jest zmniejszone, zahamowanie odruchu spojówkowego zamykania powiek
  po wielokrotnym stosowaniu anemizacja i wysuszenie błony, nadżerki, wrzody kokainowe
  chlorowodorek kokainy 1-10%, wyjątkowo do 20%
  nie wolno przekraczać 50 mg!!! czyli 5ml r-ru 1%, 0,5ml (10 kropli) 10% roztworu lub 5 kropli r-ru 20%

• wpływ na układ współczulny – hamuje wychwyt neuronaly noradrenaliny, nasila zatem przewodnictwo noradrenergiczne w obwodowym i ośrodkowym ukł. nerwowym, silny skurcz naczyń i wzrost ciśnienia, rozszerzenie źrenic, rozkurcz mm. gładkich oskrzeli i p. pok. i zmiany wydzielania gruczołów ślinowych (suchość w j. ustnej)

• wpływ na układ krążenia – zblednięcie błon śluzowych, zmniejszenie krwawienia i obrzęku;
  wzrost ciśnienia, niewielkie dawki kokainy wpływają zwalniająco na czynność serca w wyniku jednoczesnego pobudzania n. X;
  pobudza ośrodki naczynioruchowe, nasila aktywność neuronów współczulnych dochodzących do serca, zwiększa oddziaływanie neuroprzekaźnika na receptory β w sercu;
  wiele p/wskazań: nadciśnienie, zaburzenia rytmu serca, nadczynność tarczycy, choroba wieńcowa, niewydolność m. sercowego, miażdżyca

• wpływ na OUN – aktywuje przekaźnictwo dopaminergiczne (hamuje wychwyt), silne pobudzenie psychoruchowe z następującą depresją, zależność typu psychicznego, tolerancja rozwija się bardzo słabo, zespół abstynencyjny jest minimalny;
  długotrwałe stosowanie prowadzi do zmian psychicznych, urojeń prześladowczych, omamów wzrokowych i słuchowych, martwica błony śluzowej

• zatrucia ostre – nadmierna wrażliwość, wstrząsy anafilaktyczne, śmierć;
  silny wzrost ciśnienia, zaburzenia rytmu, bladość powłok, uczucie lęku, niepokój, pobudzenie psychoruchowe, agresywność, wzrost temperatury ciała, zapaść, depresja ośrodka oddechowego, utrata świadomości, drgawki, niekiedy skurcze tężcowe mięśni;
  leczenie polega na obniżeniu ciśnienia (azotany), opanowaniu drgawek i innych zaburzeń;

• Syntetyczne środki znieczulenia miejscowego

  1. estry kwasu p-aminobenzoesowego

     • PROKAINA występuje w postaci chlorowodorku dobrze rozp. w wodzie, może tworzyć z innymi związkami trudno rozpuszczalne sole (np. penicylina prokainowa)
       hamuje bakteriostatyczne działanie sulfonamidów;
       działanie miejscowe – nie wchłania się z błon, dlatego jest stosowana w postaci wstrzyknięć, nie ma znaczenia jako środek znieczulający powierzchniowo
       miejscowo nie drażni tkanek, nie wpływa na ukł. współczulny, działa słabiej od kokainy, ale jest też mniej toksyczna;
       działa już po 3 min od wstrzyknięcia, jest stosowana do znieczulenia nasiękowego, przewodowego i rdzeniowego;
       zatrucia ostre mogą się zdarzyć po zbyt szybkim wstrzyknięciu dożylnym większych obj. płynu – zawroty głowy, niepokój, drżenie rąk, drgawki, zaburzenia rytmu serca; lżejsze zatrucia mogą też być wynikiem działania epinefryny dodanej do środka, szczególnie przy wstrzyknięciu tego do żyły (nagła utrata świadomości, zatrzymanie czynności serca, śmierć);
       alergie objawiają się swędzeniem, zaczerwienieniem skóry dłoni i palców, pęcherze, wypryski

     • CHLOROPROKAINA – stosowana do znieczuleń nasiękowych w r-rach 0,25% i 0,5%, do znieczuleń przewodowych – 2%;
       działa dłużej i silniej niż prokaina, jest mniej toksyczna;
       w niewielkim stopniu kurczy naczynia, nadaje się więc do znieczuleń gdzie jest p/wskazana epinefryna

     • ETOFORM- bardzo źle się rozpuszcza w wodzie, trudno w glicerolu, łatwiej w alkoholach i olejach;
       stosowany jako maść i przysypku, doustnie do znieczulenia błony śluzowej żołądka

  2. pochodne kwasu p-aminobenzoesowego i o-aminobenzoesowego

     • BUTAKAINA przewyższa toksycznością kokainę, łatwo przenika przez błony śluzowe, wykazując silnie działanie znieczulające, trudno się rozkłada – działa dłużej;
       nie kurczy tęczówki, nie rozszerza źrenicy, nie wpływa na akomodację;
       tylko do znieczuleń powierzchownych (toksyczność narasta geometrycznie, w miarę wzrostu stężenia roztworu, np. r-r 2% jest 16 razy bardziej toksyczny od r-ru 0,5%)

     • TETRAKAINA – działa 10x silniej i dłużej od prokainy wstrzykniętej dożylnie, bardzo toksyczna!!!

     • TOLIKAINA – działa bardzo szybko, znieczula głębiej i na dłużej, w stomatologii

  3. pochodne kwasu benzoesowego, p-hydroksybeznoesowego i acetylosalicylowego

     • PIPEROKAINA – stosowana do wszystkich typów znieczuleń, podana dożylnie jest toksyczna

     • OKSYBUPROKAINA – powierzchniowo znieczula, stosowana głównie jako 0,4% krople do oczu – krótkotrwałe znieczulenie spojówki

     • PROKSYMETAKAINA wywołuje początkowo nieznaczne podrażnienie błony śluzowej w miejscu stosowania; stosowana w okulistyce i stomatologii

     • HEKSYLOKAINA

     • PARETOKSYKAINA

     • CYKLOMETYKAINA do znieczuleń powierzchniowych, np. odbytu, w oparzeniach skóry, w świądzie sromu, w bolesnych guzach krwawniczych; nie należy jej stosować na powierzchnie rozległe uszkodzonej skóry, może wywołać odczyny alergiczne;

     • EDAN do znieczuleń nasiękowych i przewodowych

  4. pochodne chinoliny

     • CINCHOKAINA jest amidem, należy do najsilniej i najdłużej działających, a przy tym najbardziej toksycznych środków miejscowo znieczulających;
       działa bardzo silnie, jej długotrwałe stosowanie znosi bóle pooperacyjne;
       rozszerza naczynia krwionośne, znosi działanie kurczące epinefryny;
       działanie toksyczne przejawia się ogólnym pobudzeniem, napadami drgawek klonicznych, śmierć w wyniku porażenia ośrodka oddechowego lub mięśnia sercowego; po podaniu s.c. wywołuje bolesne stany zapalne;

  5. amidy pochodne ksylidyny

     • LIDOKAINA w org. ulega rozkładowi hydrolitycznemu pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby (większa toksyczność przy uszkodzeniu tego narządu);
       środek z wyboru do znieczuleń miejscowych przy nadwrażliwości na prokainę oraz w przypadku przeciwwskazań do stosowania leków zwężających naczynia krwionośne;

     • MEZOKAINA nie kurczy naczyń, szybko działa

     • MEPIWAKAINA łatwo rozp. się w wodzie, nie rozkłada się nawet po kilku godzinach gotowania;
       dawka jednorazowa 500mg, dobowa 1,0

     • PRILOKAINA wywołuje senność, methemoglobinemię;

     • BUTANILIKAINA silne, lecz krótkotrwałe działanie;

     • BUPIWAKAINA silnie i długo działa, stosowana do znieczuleń przewodowych i blokady nerwowej

     • ARTIKAINA

  6. inne

     • nie nadają się do znieczuleń nasiękowych, przewodowych i rdzeniowych z powodu dużej toksyczności

     • oksybuprokaina, nepaina (tylko do znieczulania rogówki), fenakaina,

     • dyklonina (dobrze się wchłania z śluzówek, w laryngologii, w ch. uszu dla złagodzenia bólu, w leczeniu objawowym mniejszych oparzeń lub uszkodzeń błony śluzowej gardła, w dermatologii do uśmierzania świądu, bólu),

     • kwinizokaina działa p/świądowo, stosowana w dermatozach alergicznych, w świądzie na tle zaburzeń krążenia obwodowego

     • pramokaina używana tylko do znieczuleń powierzchniowych skóry (oparzenia, stany zapalne, rany), działa miejscowo drażniąco podana we wstrzyknięciach (nie stosujemy do znieczuleń gałki ocznej, bł. śluz. górnych dróg oddechowych i p. pok.)

• Innym sposobem znieczulenia tkanek są substancje lotne o niskiej temperaturze wrzenia, np. chlorek etylu

• Środki drażniące zakończenia czuciowe – mentol (wrażenie zimna, łagodzi świąd), kamfora (rozgrzewa w nerwobólach, w neuralgii n. V stosowana do zniszczenia neuronów czuciowych), kapsaicyna (silne przekrwienie i podrażnienie tkanek)

• Leki o dodatkowym działaniu miejscowo znieczulającym – wiele leków stabilizujących błony komórkowe, np. β-adrenolityki (propranolon, alprenolol, timolol, acebutolol)
  leki p/arytmiczne (prokainamid), związki zbliżone do lidokainy oraz chinidyna;
  leki p/histaminowe;
  atropina;

• Toksyczność i interakcje

  • nadwrażliwość, alergie, wstrząs anafilaktyczny

  • methemoglobinemia

  • nasilają działanie środków porażających płytkę ruchową (dot. to także antybiotyków porażających przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe i niektórych leków antyarytmicznych)

  • inhibitory AChE nasilają toksyczność prokainy

  • prokaina hamuje działanie bakteriostatyczne sulfonamidów;