1. LDL, HDL

LIPOPROTEINA - kompleks białkowo-lipidowy, składa się z lipidowego rdzenia (zawierającego głównie triacyloglicerole i estry cholesterolu) otoczonego pojedynczą warstwą powierzchniową (złożoną z cząsteczek fosfolipidów i cholesterolu). Białkowa część lipoproteiny to apolipoproteina

LDL (beta-lipoproteiny) = LIPOPROTEINY O NISKIEJ GĘSTOŚCI (tzw. „zły cholesterol”)

• główna apolipoproteina - apolipoproteina B (apoB-100)

• główny transporter cholesterolu z wątroby do innych narządów (głównie nerki, kora nadnerczy, mięśnie)

• powstają z VLDL, zachowując apoB-100 i tracąc inne apolipoproteiny

• odkładają wolny cholesterol na powierzchni błon komórkowych lub wiążą się z receptorem błonowym, który rozpoznaje ich apoB-100

• receptory LDL to ujemnie naładowane glikoproteiny, skupione w dołkach opłaszczonych klatryną

• LDL są wchłaniane do komórki na drodze endocytozy, tracą klatrynową powłokę i łączą się z innymi pęcherzykami w endosomy

ATP-aza endosomalna - ma właściwości pompy protonowej, powoduje zakwaszenie wnętrza endosomu, co pozwala na oddzielenie LDL od ich receptora. Receptory ulegają ponownemu użyciu, a resztki lipoproteinowe są degradowane przez hydrolazy lizosomalne, uwalniając aminokwasy, kwasy tłuszczowe, cholesterol i składniki fosfolipidów

liczba receptorów waha się i zależy od potrzeb komórki

• LDL może być też wychwytywany przez krążące makrofagi, ich receptory są mało specyficzne, mogą więc uczestniczyć w endocytozie zmodyfikowanych LDL. Nadmierny pobór zmodyfikowanych LDL powoduję transformacje makrofagów w komórki piankowe, które uczestniczą w powstawaniu blaszek miażdżycowych

HDL (alfa-lipoproteiny) = LIPOPROTEINY O WYSOKIEJ GĘSTOŚCI („dobry cholesterol”)

• główna apolipoproteina - apolipoproteina A

inne apolipoproteiny: A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, D, E

• syntetyzowane w wątrobie i uwalniane do krążenia drogą egzocytozy

• oczyszczają osocze z cholesterolu

• są krążącym rezerwuarem apoprotein C i E potrzebnych w metabolizmie chylomikronów i VLDL

• "świeże" HDL to niekształtne cząsteczki zawierające wolny cholesterol, fosfolipidy, liczne apoproteiny; w miarę akumulacji cholesterolu są przekształcane w formy kuliste

• pobrany przez HDL cholesterol jest estryfikowany przez wolny enzym osoczowy acylotransferazę lecytyna:cholesterol (LCAT) - syntetyzowana w wątrobie, aktywowana przez apoA-I

powstały ester cholesterolu jest hydrofobowy, silnie wiązany przez HDL, nie może być już wykorzystany do budowy błon biologicznych, jedyny mechanizm usuwania tego estru z HDL prowadzi poprzez przeniesienie go do VLDL

• kuliste HDL są pobierane przez komórki wątrobowe drogą endocytozy w której pośredniczą receptory błonowe, estry cholesterolu ulegają hydrolizie, uwolniony cholesterol ulega "przepakowaniu" w inne lipoproteiny, przetworzony w kwasy żółciowe, lub wydzielony do żółci

• stężenia HDL są odwrotnie proporcjonalne do częstości występowania miażdżycy naczyń wieńcowych

1. Synteza trójglicerydów

• Zachodzi w wątrobie, tk. Tłuszczowej, gruczele mlekowym podczas laktacji

1. Pierwszy etap: powstanie glicerolo-3-fosforanu przez fosforylacje glicerolu(tylko w wątrobie) albo redukcję fosfodihydroksyacetonu.

ATP--->ADP

GLICEROL GLICEROLO-3-FOSFORAN

KINAZA GLICEROLOWA

NADH+H⁺--->NAD⁺

FOSFODIHYDROKSYACETON GLICEROLO-3-FOSFORAN

DEHYDROGENAZA-3-

FOSFOGLICERYNIANIOWA

1. GLICEROLO-3-FOSFORAN+2ACYLO-SCoA KW. FOSFATYDOWY

ACETYLOTRANSFERAZA-3-

FOSFOGLICERYNIANOWA

H₂O-->P_I

KW.FOSFTYDOWY 1,2 DIACYLOGLICEROL

FOSFATAZA FOSFATYDYNOWA

ACYLO-SCoA -->Coa-SH

1,2 DIACYLOGLICEROL TRIACYLOGLICEROL

ACYLOTRANSFERAZA

DIACYLOGLICEROLOWA

• Triacyloglicerole syn. są w kom. Tł i przechowywane w cytozolu jak mat. Energetyczny.

• Powstające w wątrobie w większości są wbudowywane są do kompleksów lipoproteinowych.

• Syn. zależy od dostępności fosfodihydroksyacetonu – pośredni metabolit glukozy regulowany przez insulinę ( niedobór insuliny hamuje syntezę ).

1. Przemiany tryptofanu

Tryptofan jest rozkładany w szlaku kinureniowo-antranilanowym

1. Oksygenaza (piroliza) tryptofanowa- otwarcie pierścienia indolowego, wbudowanie dwóch atomów tlenu. Jony żelazowe jako katalizator. Powstaje N-formylokinurenina

2. Formylaza( form amidaza) kinureninowa – utworzenie kinureniny. Produkt uboczny mrówczan

3. Hydroksylacja kinureniny

4. Kinureninaza- wymaga fosforanu pirydoksalu. Powstaje 3-hydroksyantranian

5. Oksydaza 3-hydroksyantranilowa- zużywa NADPH+ H+, uwolnienie CO2 i NH4+. Końcowy produkt : alfa-ketoadypinian

Metabolizm:

Hydroksylaza tryptofanu= 3-monooksygenaza tyrozynowa

Serotonina może w tym miejscu ulegać katabolizmowi

Poprzez oksydacyjną deaminację do 3-octanu indolu, co

Jest katalizowane przez oksydazę monoaminową (MAO)

Powstanie melatoniny: serotonina ulega N- acetylacji

I O- metylacji

1. Fenyloketonuria

wrodzona, uwarunkowana genetycznie enzymopatia prowadząca do gromadzenia się w organizmie nadmiaru fenyloalaniny i wynikających z niego toksycznych objawów chorobowych.

Hiperfenyloalaninemia powstaje na skutek:

• defektów w hydroksylazie fenyloalaninowej (jest to typ I - klasyczna fenyloketonuria)

• defektów w reduktazie dihydrobiopterynowej (typy II i III)

• wad w biosyntezie dihydrobiopteryny (typy IV i V)

Wydzielane są alternatywne katabolity. Charakterystycznym objawem fenyloketonurii jest upośledzenie umysłowe. Można mu zapobiec stosując dietę ubogą w fenyloalaninę.

Analiza próbek DNA ułatwia diagnozę prenatalną wad hydroksylazy fenyloalaninowej i reduktazy dihydrobiopterynowej. Podwyższony poziom fenyloalaniny może się utrzymywać aż do 3-4 dni po urodzeniu. Fałszywie dodatnie wyniki u wcześniaków mogą odzwierciedlać opóźnione dojrzewanie enzymów katabolizmu fenyloalaniny. W Polsce obowiązkowe jest wykonywanie u noworodków badań przesiewowych opierających się na zastosowaniu FeCl3 do wykrywania fenylopirogronianu w moczu.

1. Dekarboksylacja aminokwasów z uwzględnieniem amin biogennych

W wyniku dekarboksylacji aminokwasów biogennych tracona jest grupa COOH i powstają aminy biogenne, uwalnia się CO₂.

• seryna -> kolamina -> cholina – skł. Fosfolipidów i żółci

• cysteina ->cystamina – wchodzi w skład CoA-SH

• glutaminian -> glutamina – syt. GABA - neuromediator

• arginina -> ornityna -> putrescyna, lizyna -> kadaweryna biorą udział w podziale komórki, putrescyna kondensuje z produktami dekarboksylacji s-adenozynometioniny i powstaje spermina i spermidyna – stabilizują strukturę DNA i regulują ploriferację komórek

• treonina ->propanoloamina – składnik wit. B12

• kw. asparaginowy -> beta alanina – składnik CoA

• tyrozyna ->tyramian-> dopamina, noradrenalina, adrenalina – neuroprzekaźniki – wzrost ciś. krwi, przyśpieszenie akcji serca, zwolnienie perystaltyk itd.

• tryptofan -> 5-hydroksy tryptamina -> serotonina – neuromediator, kurczy mięśnie gładkie, zwiększa ciś. krwi, z niej powstaje melatonina

• histydyna -> histamina - hormon tkankowy, rozszerza nacz. krwionośne i obniża ciś. krwi, wzmaga wydzielanie soków trawiennych i soku żołądkowego

• arginina ->agmatyna – rozszerzanie naczyń krwionośnych

• glutaminian -> glutamina – regulują poziom NH₃

• asparaginian-> asparagina – magazynuje NH₃

Dodałem jeszcze te trudniejsze wzory jakby powiedzieli żeby dać przykład, dopamina jest bez grupy -OH przy łańcuchu. Nigdzie nie mogę znaleźć jakie nazwy mają te enzymy ale myślę że tw. się je analogiczne np. DEKARBOKSYLAZA ornitynowa ;- histydynowa ;- tryptofanowa ;- DOPA itd.

Przedostatni jest glutaminian w nim dekarboksylacja COOH przy at. alfa a ostatni asparaginian

1. Łączność cyklu mocznikowego z cyklem krebsa

• Włączający się w pewnym momencie asparaginian oddaje grupę aminową, w wyniku czego

powstaje arginina

• Ze szkieletu węglowego asparaginianu powstaje fumaran (reakcja katalizowana przez liazę argininobursztynianową), który jest metabolitem cyklu Krebsa

• Fumaran w matrix: wiązanie podwójne ulega hydratacji – powstaje jabłczan, który jest utleniany do szczawiooctanu

• Powstające NADH może oddać elektrony na łańcuch oddechowy, w wyniku czego zostaną zsyntetyzowane 2,5 mola ATP (na drodze fosforylacji oksydacyjnej).

• Szczawiooctan może ulegać reakcji transaminacji i odtwarza się cząsteczka asparaginian

1. Trawienie białek w przewodzie pokarmowym

• ŻOŁĄDEK

• błona śluzowa wydziela sok żołądkowy

• pH ok. 1

• działanie bakteriobójcze

• 0,2- 0,5% HCl

• wydzielany przez kom. Okładzinowe bł. Śluzowej żołądka;

• denaturuje białka, czyli dochodzi do utraty struktury trzeciorzędowej w wyniku rozerwania wiązań wodorowych. W wyniku tego łańuchy polipeptydowe ulegają „wyprostowaniu” stając się bardziej dostępne na działanie proteaz.

• Enzymy trawienne- pepsyna

• Wytwarzana przez komórki główne w postaci pepsynogenu (nieczynna forma enzymu- zymogen- ulegający aktywacji pod wpływem H+, lub autokatalizy przez już aktywne cząsteczki pepsyny)

• Endopeptydaza rozkłada wiązania peptydowe w obrębie głównej struktury polipeptydowej

• Rozkłada zdenaturowane białko do proteaz następnie do peptonów (duże polipeptydy)

• JELITO CIEŃKIE

• Sok trzustkowy

• pH 7,5 – 8

• endopeptydazy, wydzielane pod postacią zymogenów

• trypsyna

• aktywowana przez enetrokinaze

• działa swoiście na wiązania peptydowe utworzone przez aminokwasy zasadowe

• chymotrypsyna

• aktywowana przez trypsyne

• działa na wiązania peptydowe utworzone przez aminokwasy pozbawione ładunku elektrycznego (np. aminokwasy aromatyczne)

• elastaza

• aktywowana przez trypsyne

• działa na wiele wiązań utworzonych przez małe aminokwasy (np. Glicyna,alanina, seryna)

• karboksypeptydaza

• egzopeptydaza

• powstaje pod wpływem endopeptydaz

• działa na C-koncowe wiązania Peptydowe uwalniając pojedyńcze aminokwasy

• sok jelitowy

• wydzielany przez gruczoły jelitowe i dwunastnicze

• aminopaptydaza

• egzopeptydaza

• atakuje N-koncowe wiazania peptydowe polipeptydow i oligopeptydow

• dipeptydaza

1. Metionina

• zawiera siarkę

• egzogenna, glukogenna

• bierze udział w syntezie cysteiny , jest dawcą atomu siarki

• Cząsteczka L-metioniny kondensuje najpierw z ATP, tworząc S-adenozylometioninę, „aktywną metioninę”

• METIONINA + ATP S-adenozylometionina, „aktywna metionina”

• po przekazaniu grup metylowych na akceptor powstaje S- adenozylohomocysteina

• Hydroliza wiązania S-C dostarcza L-homocysteiny oraz adenozyny

• Homocysteina łączy się z seryną dając cystationinę , która rozszczepia się na L -homoserynę i cysteinę

• ostatecznym wynikiem jest przekształcenie homocysteiny w homoserynę, a seryny w cysteinę

• homoseryna przekształca się w alfa-ketomaślan, następnie propinylo-CoA, w celu utworzenia pochodnych acylo-CoA

• metionina do Cyklu Krebsa wchodzi jako Sukcynylo-CoA

1. Karnityna i aktywacja kwasów tłuszczowych

Aby kwasy tłuszczowe mogły wejść w jakikolwiek cykl metaboliczny, muszą zostać zaktywowane. Odbywa się to dzięki reakcji:

Syntetaza acylo-CoA jest swoista dla określonej długości łańcucha.

Zaktywowaniu jednej cząsteczki kwasu tłuszczowego towarzyszy rozpad 2 wiązań bogatoenergetycznych.

Aby zaktywowany kwas tłuszczowy mógł wejść do wnętrza mitochondrium, niezbędna jest KARNITYNA. Jest ona syntetyzowana w watrobie i nerkach z lizyny i metioniny. Nie ulega metabolizmowi. Ulega filtracji w kłębuszkach, po czym wchłaniana jest zwrotnie do krwi.

NIŻSZE KWASY TŁUSZCZOWE NIE WYMAGAJĄ OBECNOŚCI KARNITYNY, ABY WNIKNĄĆ DO MITOCHONDRIUM!

Transport aktywnego kwasu tłuszczowego do wnętrza mitochondrium:

• obecna w zewnętrznej błonie kom. PALMITOILOTRANSFERAZA KARNITYNOWA I przekształca aktywny KT w acylokarnitynę:

• TRANSLOKAZA KARNITYNOACYLOKARNITYNOWA przenosi cząsteczkę acylokarnityny przez błonę do wnętrza mitochondrium, z wymianą na jedną cząsteczkę karnityny, która wychodzi na zewnątrz

• PALMITOILOTRANSFERA KARNITYNOWA II katalizuje reakcję acylokarnityny z CoA – powstaje acylo-CoA i cząsteczka karnityny (ta, która idzie na wymianę w rekacji powyżej).

W ten sposób aktywny kwas tłuszczowy dostaje się do wnętrza mitochondrium, gdzie ulega beta-oksydacji:

1. Receptor LDL - apoB-100, E

• Wystęuje w wątrobie (LDL rozkładany jest tu w 70%) i innych tkankach pozawątrobowych (30%)

• Swoisty dla apoB-100, zawiera domenę karboksylową posiadającą ligand dla receptora LDL, który wiąże także lipoproteiny bogate w apoE

• Jest defektywny w rodzinnej hipercholesterolemii

• Znajduje się on we wgłębieniach na powierzni komórek, które są opłaszczane od strony cytoplazmy białkiem- klatryną

• Jest białkiem przezbłonowym

• Jego region wiążący znajduje się na końcu aminowym na zewnątrz komórki

• Po związaniu z LDLem jest on pobierany w całości na drodze endocytozy

• Apoproteina i estry cholesterolowe są hydrolizowane w lizosomach, następnie cholesterol wnika do wnętrza komórki, a receptory powracają na powierzchnię

• Napływ cholesterolu hamuje powstawanie receptora drogą SREBP, zmniejsza pobieranie cholesterolu i jego wytwarzanie

• Aktywność receptora jest regulowana w zależności od zapotrzebowania na cholesterol niezbędny do syntezy błon, hormonów steroidowych albo kwasów żółciowych

1. Zaburzenia biochemiczne w cukrzycy

Cukrzycy typu I towarzyszy:

Hiperglikemia przyczyny:

1. Niedobór przenośników bonowych glukozy

2. Zahamowanie glikolizy

3. Zahamowanie glikogenogenezy

4. Wzmożenie glikogenolizy

5. Wzmożenie glukoneogenezy

6. Spowolnienie szlaku pentozo fosforanowego

Hipertriacyloglicerolemia:

• Spowodowana akumulacją lipoprotein bogatych w triacyloglicerole

• Główne nośniki triacylogliceroli we krwi:

- chylomikrony

- VLDL

(niedobór insuliny sprzyja powstawaniu tych kompleksów)

Wzmożona ketogeneza:

• Wzmożenie powodują:

1. spowolnienie glikolizy

2. spowolnienie szlaku pentozo fosforanowego

3. nasilenie lipolizy i β-oksydacji kwasów tłuszczowych

(powód: trudności w utlenianiu reszt acetylowych w cyklu Krebsa oraz niemożność ich przetwarzania w kw. tłuszczowe i cholesterol)

ZAHAMOWANIE GLIKOLIZY mało pirogronianu w kom wątrobowej niedobór szczawiooctanu w mitochondriach ograniczenie zdolności do utleniania gr. ACETYLOWYCH

ZACHAMOWANIE SZLAKU PENTOZOFOSF. niedobór NADPH spowolnienie przekształcenia reszt acetylowych w kw. tłuszczowe/ cholesterol

SKUTEK zwiększona ilość ciał ketonowych:

• β- hydroksymaślanu

• acetooctanu

• acetonu

-wzrost ciał ketonowych w osoczu kwasica ketonowa (nadmierne zakwaszenie krwi)

-nadmiar ciał ketonowych wydalany z moczem (ketonuria)

W cukrzycy typu II występuję oporność na insulinę oraz hiperglikemia i triacyloglicerolemia lecz osiągają niższe wartości. Ketogeneza w normiebrak ketonurii i kwasicy ketonowej

1. Lipidowe aspekty miażdżycy, powstawanie płytki

Występowanie miażdżycy jest zależne od stężenia cholesterolu w surowicy. Miażdżyca naczyń – odkładanie cholesterolu i estrów cholesterolu w tk. łącznej ścian naczyń tętniczych z lipoprotein zawierających apoB -100. Chorobom z długotrwałym zwiększonymi VLDL, IDL, remnantami chylomikronów, LDL towarzyszy przedwczesna lub ciężka miażdżyca. Duże stężenia HDL działa ochronnie przed miażdżycą. Najbardziej znaczący jest stosunek LDL : HDL. Frakcja LDL bierze udział w transporcie cholesterolu do tkanek pozawątrobowych , a frakcja HDL w transporcie z tkanek do wątroby.

Blaszka miażdżycowa - zmiana występująca w ścianie tętnic powstającą w przebiegu miażdżycy naczyń. Blaszka składa się z masy lipidowej (głównie LDL ), komórek oraz włóknika. Uwypukla się do światła naczynia i zmniejsza jego średnicę. Powoduje to niedokrwienie narządów zaopatrywanych przez daną tętnicę.

Etapy powstawania blaszki miażdżycowej

1. Prawidłowa ściana naczynia wieńcowego.

2. Ogniska stłuszczenia błony wewnętrznej tętnic wieńcowych - lipidozy.

3. Kaszowatość tętnic - ogniskowe zmiany kaszowate w błonie wewnętrznej i sąsiednich warstwach błony środkowej tętnic.

4. Miażdżyca tętnic - ogniska stłuszczenia, zmiany kaszowate, stwardnienie ściany tętnic. Naczynie z takimi zmianami przestaje być elastyczne.

5. Pęknięcie i wytworzenie mikrozakrzepu. Mikrozakrzep może ulegać powiększeniu, wcieleniu do ściany tętnicy i obrośnięciu przez śródbłonek lub fibrynolizie.

6. W przypadku gdy skrzeplina zamknie światło tętnicy wieńcowej następuje zawał serca.

1. Biosynteza kwasów żółciowych

• Pierwsza reakcja w szlaku biosyntezy kwasów żółciowych jest 7 alfa hydroksylacja cholesterolu katalizowana przez 7 alfa hydroksylazę , która jest enzymem mikrosomalnym, wymagającym udziału:
  - tlenu
  -cytochromu p 450
  - NADPH2

• Niedobór witaminy C zaburza tworzenie kwasów żółciowych na tym etapie prowadzi do spichrzenia cholesterolu i miażdżycy naczyń

• Szlak rozgałęzia się i jedna droga prowadzi do:

- biosyntezy kwasu cholowego ( obecność dodatkowej grupy OH w pozycji 12)
- do syntezy kwasu chenodeoksycholowego

• Kwasy żółciowe przechodzą do zółci jako połączenia z glicyną lub tauryną.

1. Energetyka cyklu mocznikowego

Reakcje w których jest zużywany ATP:

CO₂+NH₃+H₂O+2ATP 2ADP+Pi + karbamoilofosforan

Cytrulina + asparaginian + ATP AMP + PPi + arginino bursztynian

Bilans:

2NH₃ + CO₂ + asparaginian + 3ATP mocznik + fumaran + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi

Synteza 1 cząst. mocznika zużycie 4 ATP, ponieważ rozpad jednej do AMP i pirofosforanu jest pod względem energetycznym równoważny rozpadowi 2 cząst. ATP do ADP i fosforanu- następuje bowiem utrata 2 wiązań bogatoenergetycznych z 1 cząst. ATP.

1. Budowa i rola VLDL

VLDL to lipoproteina, składnik lipidowy to triacyloglicerol i cholesterol, apolipoproteiny to B-100, C-I, C-II, C-III 
-jest syntetyzowana w wątrobie 
-umożliwiają przemieszczanie się triacyloglicerolowi i cholesterolowi w płynnym środowisku naczyń krwionośnych
-spełniają funkcję przenośnika trójglicerydów z wątroby do tkanek pozawątrobowych
-są uwalniane z hepatocytów i enterocytów za pomocą odwroconej pinocytozy
-nie są w stanie przejść przez śródbłonek bez uprzedniej hydrolizy
-do ich syntezy niezbędne są apolipoproteiny B, natomiast apo C i E są przyłączane w układzie krążenia i pochodzą z HDL
-synteza triacylogliceroli w wątrobie jest bodźcem do produkcji VLDL
-synteza VLDL jest pobudzana przez: stan sytości, dietę bogatą w węglowodany, wysokie stężenie WKT, spożywanie etanolu, wysokie stężenie insuliny, niskie stęzenie glukagonu

1. Budowa i rola chylomikronów

Chylomikrony to kuliste cząstki o wielkości 0,3–1,5 μm

Budowa:

• 90% triglicerydy

• 5% fosfolipidy

• 3% cholesterol

• 2% apolipoproteiny apoA, apoB₄₈, apoC oraz apoE

Ze względu na hydrofobowy charakter cząstek lipidów, w tym trójglicerydów oraz cholesterolu, nie mogą one być transportowane bezpośrednio w środowisku wodnym krwi. Aby transport mógł być możliwy, powstają kompleksy lipoproteinowe np. chylomikrony, HDL, LDL, VLDL, których otoczka jest hydrofilowa, a cała cząstka jest rozpuszczalna w wodzie.
Chylomikrony transportują, pochodzące z pokarmu m.in. trójglicerydy, fosfolipidy i cholesterol, z jelita cienkiego do wątroby i mięśni.

1. Ketogeneza w wątrobie i w tkankach pozawątrobowych

Enzymy odpowiedzialne za powstawanie ciał ketonowych są związane z mitochondriami.

2 acetylo-CoA pod wpływem tiolazyacetoacetylo-CoA

Acetoacetylo-CoA + acetylo-CoA pod wpływem syntazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoApowstaje HMG-CoA

Liaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA powstaje acetylo-CoA i acetooctan

Ketogeneza może zachodzić tylko w wątrobie i nabłonku żołądka żwacza.

Acetooctan przechodzi w aceton w wyniku dekarboksylacji, a w 3-hydroksymaślan przechodzi w wyniku reakcji odwracalnej redukcji z udziałem dehydrogenazy D(-)-3-hydroksymaślanowej.

W tkankach pozawątrobowychacetooctan reaguje z bursztynylo-CoA, powstaje acetoacetylo-CoA i bursztynian ( pod wpływem enzymu transferazy CoA,buesztynylo-CoA:szczawiooctan)

Acetoacetylo-CoA rozkładany jest przez tiolazę do acetylo-CoA i utleniany w cyklu Crebsa.

Ketogeneza wzmaga się,gdy stężenie kwasów tłuszczowych we krwi wzrasta (cukrzyca,pokarmbogatotłuszczowy). Wątroba jest jedynym miejscem syntezy ciał ketonowych, ale ich wykorzystanie w niej nie zachodzi, ponieważ nie ma zdolności do aktywacji acetooctanu. Podczas ketonemii dominuje we krwi i moczu 3-hydroksymaślan. Zbyt duże stężenie ciał ketonowych prowadzi do kwasicy na skutek wyczerpania zdolności buforowych w krwi.

1. Transport przez karnitynę

• Długołańcuchowe kwasy przenikają przez wewnętrzną błonę mitochondrialną jako pochodne karnityny

• KARNITYNA obficie występuje w mięśniach. Syntezowana z LIZYNY i METIONIONY w watrobie i nerkach.

• W zewnetrzej błonie mitochondrialnej znajduje się PALMITOTRANSFERAZA KARNITYNOWA I

katalizuje ona przekształcenie długołańcuchowych pochodnych ACYLO-CoA => ACYLOKARNITYNE - może ona przechodzić przez wewnętrzną błonę mitochondrialną.

• TRANSLOKAZA KARNITYNOACYLOKARNITYNOWA znajduje się w wewnętrznej błonie

mitochondrialnej. Działa jak wymiennik. Transport cząsteczki acylo -karnityny do

wnętrzna mitochondrium , sprzężony jest z transportem cząsteczki karnityny na zewnątrz.

• W wewnętrznej błonie mitochondrialnej znajduje się PALMITOILOTRANSFERAZA

KARNITYNOWA II, katalizuje ona reakcje ACYLO-KARNITYNY z CoA => Karnitna i Acylo-CoA

• ACETYLOTRANSFERAZA KARNITYNOWA znajduje sie w mitochondrium, katalizuje ona przeniesie grup acylowych między CoA i karnityną. Jego funkcją jest ułatwienie tego przenoszenia.

1. Trawienie i wchłanianie tłuszczy

• W org. czł. występują 3 lipazy które odpowiadają za trawienie lipidów:

1. Językowa – bez większego znaczenia.

2. Żołądkowa – ważna dla osesków gdyż pH żołądka = 5 trawi ona tłuszcze mleka o krótkich łańcuchach i doskonale zemulgowane.

3. Trzustkowa - do trawienia niezbędne jest jej białko kolipaza, atakuje głównie skrajne pozycje ( wiązania 1 i 3 ) dlatego większość lipidów jest wchłaniana jako 2-monoacyloglicerole do nab. jelitowego przez bierna dyfuzję, ale także 1-monoacyloglicerol, WKT, glicerol ( jedyny żyłą wrotną przechodzi do krwi ).

• Fosfolipidy rozkładane są przez fosfolipazy:

1. A1 – odrywa acyl w skrajnej pozycji C3

2. A2 – odrywa środkowy acyl

3. C – odrywa fosfocholinę

4. D – odrywa wolne zasady azotowe

• Estry cholesterolu rozkładają esterazy.

• Do trawienia lipidów niezbędna jest żółć :

1. Zmniejsza napięcie powierzchniowe

2. Zobojętnia pH

3. Tworzy micele z fosfolipidami i cholesterolem – emulgacja

4. Aktywuje lipazy

• Kwasy żółciowe są silnie amfiboliczne co umożliwia przejście lipidów z fazy olejowej do fazy wodnej ( podatnej na działanie lipaz).

TAG – triacyloglicerole WKT – wolne kwasy tłuszczowe

• W nab. jelitowym następuje resynteza tłuszczy pod wpływem lipazy jelitowej, następuje hydrolizamonoacylogliceroli, potem glicerol + WKT ulegają aktywacji dając TAG które jako chylomikronytransportowane są chłonką do wątroby.

• W wątrobie przez lipazę wątrobowąlipolizaTAG i ponowna synteza z glicerolu + WKT (między innymi z krwi ).

• Z wątroby TAG transportowane są do tkanek z postaci VLDL, pod wpływem lipazy lipoproteinowej zakotwiczanie w ścianie naczyń krwionośnych, rozkładTAG i przekazanieWKT tkankom.

1. β-oksydacja kwasów przysto- i nieparzystowęglowych, nasyconych i nienasyconych

Proces β-oksydacji zachodzi w macierzy mitochondrialnej u eukariotów i w cytozolu u prokariotów.

Reakcje β-oksydacji polegają na takich przemianach by rozczepić "dłuższy" acylo-CoA na acetylo-CoA i acylo-CoA "krótszy", po czym rozpocząć proces od początku, aż do momentu gdy powstają :

• dwie cząsteczki acetylo-CoA w przypadku kwasów tłuszczowych o parzystej liczbie węgli

• propionylo-CoA i acetylo-CoA w przypadku kwasów o nieparzystej liczbie węgli. Propionylo-CoA przekształcany jest poprzez metylomalonylo-CoA do bursztynylo-CoA, który może zostać włączony do cyklu Krebsa.

β-oksydacja obejmuje następujące reakcje, zachodzące cyklicznie:

1. Utlenienie (za pomocą dehydrogenazy acylo-CoA) acylo-CoA do trans-Δ2-enoilo-CoA z wytworzeniem FADH2.

2. Uwodnienie trans-Δ2-enoilo-CoA do 3-hydroksyacylo-CoA za pomocą enzymu hydrataza enoilo-CoA.

3. Utlenienie 3-hydroksyacylo-CoA do 3-ketoacylo-CoA za pomocą dehydrogenazy hydroksyacylo-CoA i z wytworzeniem NADH + H⁺

4. Tioliza 3-ketoacylo-CoA przez drugą cząsteczkę CoA i wytworzenie acylo-CoA skróconego o dwa atomy węgla oraz acetylo-CoA. Katalizatorem w tej reakcji jest β-ketotiolaza.

Cząsteczka acylo-CoA następnie ponownie ulega reakcjom 1-4.

Jeśli kwas tłuszczowy posiada wiązania podwójne przy nieparzystych atomach węgla, β-oksydacja zachodzi tak samo, jak w przypadku kwasów nasyconych do momentu pojawienia się w trzecim cyklu cis-Δ3-enoilo-CoA. Związek ten zostaje wtedy przekształcony przy udziale izomerazy w trans-Δ2-enoilo-CoA, który ulega dalszym reakcjom.

W przypadku kwasów wielonienasyconych, mających wiązania podwójne przy parzystych atomach węgla, na jednym z etapów β-oksydacji powstaje 2,4-dienoilowy związek pośredni, który jest przekształcany przez reduktazę 2,4-dienoilo-CoA w cis-Δ3-enoilo-CoA, który następnie zostaje przekształcony przez izomerazę w formę trans.

1. Regulacja syntezy kwasów tłuszczowych

W regulacji syntezy kwasów tłuszczowych odgrywa istotną rolę etap katalizowany przez karboksylazę acetylo-CoA, która katalizuje utworzenie malonylo-CoA. Karboksylaza acetylo-CoA jest enzymem allosterycznym, który jest aktywowany przez cytrynian, a hamowany przez palmitoilo-CoA. Również hormony glukagon, adrenalina oraz insulina regulują syntezę kwasów tłuszczowych. Karbokysalazaacetylo-CoA może być regulowana nie tylko allosterycznie, ale także hormonalnie. Insulina aktywuje karboksylazę acetylo-CoA w krótkim czasie przez defosforylację i na dłuższą metę przez indukcję syntezy tego enzymu. Natomiast glukagon i adrenalina mają przeciwstawne działanie w stosunku do insuliny.

1. Beta oksydacja kwasu palmitynowego i zysk energetyczny

Zysk energetyczny

Po 7 obrotach b-oksydacji powstaje 8 aceylo-CoA, 7 FADH2, 7 NADH+H

Aktywacja kwasu tłuszczowego (syntaza acylo-CoA) -2

Utlenianie NADH+H⁺ w łańcuchu oddechowym (NADH+H⁺ powstaje w reakcji dehydrogenazy acylo-CoA) 21(7x3)

Utlenianie FADH w łańcuchu oddechowym (FAD powstaje w reakcji dehydrogenazy L(+)-3-hydroksyacylo-CoA) 14(7x2)

Zysk energetyczny z przemian 8 cząsteczek acetylo-CoA powstałych podczas β-oksydacji 96(12x8)

1. Skład i rola kwasów żółciowych

Żółć jest mieszaniną związków organicznych i nieorganicznych. Jej głównymi składnikami są lecytyna i sole kwasów żółciowych. Najobficiej występującymi kwasami żółciowymi są : kwas cholowy i kwas deoksycholowy. Obecność polarnych grup karboksylowych i hydroksylowych nadaje kwasom żółciowym rozpuszczalność w środowisku wodnym. Kwasy żółciowe mają charakter amfipatyczny.

Rola kwasów żółciowych:

• Pełnią funkcję emulgatorów wobec nierozpuszczalnych w wodzie tracyloglicerolii i innych lipidów

• Zwiększają stopień dyspersji tłuszczów w treści jelitowej, zwiększając przez to dostępność lipazy trzustkowej do substratu lipidowego

• Wiążą się z cholesterolem, umożliwiając mu rozpuszczalność w żółci i wydalanie z wątroby poprzez żółć

1. Rodzaje lipaz

Lipazy - grupa enzymów należących do hydrolaz. Hydrolazy wykazują niewielką specyficzność i katalizują rozkład estrów, utworzonych przez kwasy o krótkim i długim łańcuchu, nasycone i nienasycone, oraz alkohole mające łańcuch krótki lub długi, jedno- lub wielowodorotlenowe.

Lipaza lipoproteinowa- występuje w ściankach naczyń włosowatych naczyń krwionośnych, zakotwiczona do śródbłonka przez ujemnie naładowany łańcuch proteoglikanowy siarczanu heparanu. Wynikiem działania lipazy lipoproteinowej jest utrata z chylomikronów ok. 90% triacyloglicerolu i utrata apoC. Stwierdzono jej obecność w:

- sercu - przeponie

- tkance tłuszczowej - gruczole sutkowym podczas laktacji

- śledzionie - płucach

- rdzeniu nerki - aorcie

Nie jest aktywna w dojrzałej wątrobie. Normalnie nie stwierdza się jej we krwi, jednak po wstrzyknięciu heparyny lipaza lipoproteinowa zostaje uwolniona z jej połączenia z siarczanem heparanu do krążenia.

Lipaza wątrobowa- jest związana z powierzchnią zatokową komórek wątrobowych i jest uwalniana przez heparynę. Enzym ten nie reaguje łatwo z chylomikronami albo VLDL, bierze jednak udział w metabolizmie resztkowych chylomikronów i HDL. Lipaza wątrobowa spełnia podwójną rolę: 1. Działa jako ligand, ułatwiając pobieranie chylomikronów resztkowych. 2. Katalizuje hydrolizę triacyloglicerolu i fosfolipidu.

Lipaza wrażliwa na hormon- bierze udział w hydrolizie triacyloglicerolu, w wyniku czego powstają wolne kwasy tłuszczowe i glicerol.

1. Transaminacja i dekarboksylacja

Transaminacja – reakcja chemiczna przeniesienia grupy aminowej z aminokwasu na jeden z 3 ketokwasów, w wyniku czego powstaje nowy aminokwas (donor grupy -NH2) i nowy ketokwas (akceptor grupy -NH2) . Proces ten katalizowany jest przez transaminazy (aminotransferazy-enzymy należące do klasy transferaz), których koenzymem jest fosforan pirydoksalu (PLP).

Ketokwasy te, to:

• pirogronian

• szczawiooctan

• α-ketoglutaran

Reakcje te zachodzą według wzoru:

α-aminokwas + pirogronian → α-ketokwas + alanina (katalizator: (AlAT) aminotransferaza alaninowa)

α-aminokwas + szczawiooctan → α-ketokwas + asparaginian (katalizator: (AspAT) aminotransferaza asparaginowa)

α-aminokwas + α-ketoglutaran → α-ketokwas + glutaminian (katalizator: aminotransferaza glutaminianowa)

Głównym akceptorem grup aminowych jest α-ketoglutaran, ponieważ glutaminian będący produktem tej reakcji może być poddany dezaminacji oksydacyjnej umożliwiającej definitywne oderwanie grupy aminowej w formie amoniaku (NH3).

Szkielety węglowe ketokwasów uzyskane w wyniku transaminacji mogą włączać się do przemian katabolicznych w celu produkcji energii lub służyć jako substraty do syntezy glukozy lub kwasów tłuszczowych.

DEKARBOKSYLACJA

Dekarboksylacja (inaczej dekarboksylowanie) – reakcja chemiczna, w której dochodzi do usunięcia grupy karboksylowej z kwasów karboksylowych lub ich soli i estrów. W wyniku tej reakcji następuje zazwyczaj wydzielenie dwutlenku węgla. W organizmie jest wywoływana najczęściej poprzez działanie enzymów.

Dekarboksylacja ketokwasów ma szczególne znaczenie w środowisku naturalnym, gdzie stanowi jeden z etapów degradacji aminkowasów w procesach fermentacyjnych i rozkładu tlenowego.

Dekarboksylacja aminokwasów - aminy biogenne

W wyniku dekarboksylacji aminokwasów obojętnych i zasadowych z udziałem fosforanu pirydoksalu (kofaktor), powstają aminy biogenne, które z wyjątkiem histaminy zwężają naczynia krwionośne i podwyższają ciśnienie krwi.

Produkt dekarboksylacji histydyny - histamina rozszerza naczynia krwionośne, powodując spadek ciśnienia krwi oraz wywołując objawy alergiczne. Histamina jest stosowana do wydzielania soku żołądkowego w próbach czynnościowych.

Natomiast produktem dekarboksylacji 5-hydroksytryptofanu jest serotonina. Serotonina zwęża naczynia krwionośne, powodując zwiększenie ciśnienia krwi, wywołując skurcz mięśni gładkich. Działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy.

Przykłady dekarboksylacji aminokwasów

arginina → agmatyna

fenyloalanina → fenyloetyloamina

histydyna → histamina

kwas glutaminowy → GABA

lizyna → kadaweryna

seryna → kolamina

tryptofan → tryptamina

tyrozyna → tyramina

1. Kreatynina

• Kreatyna występuje w mięśniach, mózgu i krwi zarówno jako kreatyna jak i fosfokreatyna. Śladowe ilości kreatyny w moczu.

• Kreatynina, bezwodnik kreatyny, jest wytwarzana w znacznej mierze w mięśniu w wyniku nieodwracalnego, nieenzymatycznego odwodnieniafosfokreatyny.

• Wydalanie dobowe kreatyniny w moczu jest stale, nie zmienia się z dnia na dzień i jest proporcjonalne do masy mięśniowej.

• W biosyntezie kreatyny uczestniczą bezpośrednio trzy aminokwasy: glicyna, arginina, metionina.

1. Pierwszą reakcją jest transamidynacjatj. przeniesienie grupy amidynowej z argininy na glicynę z utworzeniem guanidynooctanu(reakcja katalizowana przez transamidynaze arginino-glicynową). Zachodzi ona w nerce.

2. W wątrobienastępnie dochodzi do metylacjiguanidynooctanuprzy udziale S-adenozylo-metioninyprzechodzącejw S-adenozylo-homocysteinękatalizowanej przezmetylotransferazeguanidynooctanową i powstaje fosfokreatyna.

• Kreatynina w postaci fosforanu kreatyny jest głównym źródłem fosforanu nieorganicznego do syntezy ATP w szybko pracujących mięśniach.

• Kreatynina jest jednym z markerów biochemicznych pozwalającym monitorować stan nerek.

• Kreatynina w moczu: 0,7-1,5mg/dl

• Klirens kreatyniny 95-160ml/min

1. Aminokwasy Armoatyczne

• Tryptofan

• Tyrozyna

• Fenyloalanina

Tryptofan

Z tryptofanu wytwarza się serotonina.

Tryptofan ulega hydroksylacji do 5-hydroksytryptofanu przy udziale 4-monooksygenazy fenyloalaninowej. W wyniku dekarboksylacji tryptofanu postaje 5-hydroksytryptamina(serotonina), jest to wazny czynnik zwezajacy naczynia krwionośne i stymulator skurczu miesni gładkich.

Większość serotoniny jest przemieniana do 5-hydroksyindolooctanu przy udziale ksydazy aminowej. Enzym ten jest hamowany przez iproniazyd-lek który jest podawany w celu wydluzenia dzaialania serotoniny.

Zwiekszona ilość serotoniny wystepuje w rakowiaku zlosliwym, choobie kcharakteryzujacej się rozprzestrzenianiem komorek nowotworowych wytwarzających serotoninę w tkance srebrochlonnej jamy brzusznej. Rakowiak jest to choroba rozpatrywana jako zaburzenie metabolizmu tryptofany. W warunkach prawidłowych tylko 1% tryptofanu przeksztalca się w serotoninę a w rakowiaku jest to az 60%.

Z serotoniny powstaje także melatonina.

Melatonina powstaje z serotoniny w wyniku jej N-acetylacji z nastepcza metylacja gr 5-hydroksylowej. Proces ten zachodzi w szyszynce. Serotonina i 5-metoksytryptamina sa przekształcane w odpowiednie kwasy pod wpływem oksydazy aminowej.

Tyrozyna

Biosynteza melaniny z tyrozyny.

Melaniny sa syntetyzowane w melanosomach-czastkami związanymi z blonami melanocytow. Polimer eumelaniny wychwytuje wolne rodniki i ulega częściowej degradacji przez H2O2. Feomelaniny i eumelaniny wchodzą w kompleks z białkami macierzy melanosomalnej, wytwarzając melanoproteine. Reakcje poczatkowa katalizuje monooksygenaza monofenolowa-enzym zależny od miedzi.

Biosynteza adrenaliny i noradrenaliny z tyrozyny.

Tyrozyna przeksztalca się w DOPA pod wpływem enzymu 3-monooksygenazy tyrozynowej. Dekarboksylaza, enzym zależny od fosforany pirydoksalu, wytwarza z DOPA dopaminę. Następnie dopamina ulega hydroksylacji przez β-oksydaze dopaminowa, enzym zależny od miedzi i wit. C, aby wytworzyć noradrenalinę. W rdzeinu nadnerczy N-metylotransferaza fenyloalaninowa posluguje się S-adenozylometionina do metylacji naradrenaliny, w celu wytworzenia adrenaliny.

Fenyloalanina

Hydroksylacja fenyloalaniny prowadzi do przekształcenia jej w tyrozynę przy dziale enzymu 4-monooksygenazy fenyloalaninowej. Nastepnie metabolizm fenyloalaniny zachodzi tak samo jak metabolizm tyrozyny.

1. Aminokwasy siarkowe

1.Aminokwasy siarkowe

• Metionina (egzogenny)

• Cysteina (endogenny, powstaje z metioniny)

2. Biosynteza cysteiny

Cysteina , której obecność w pożywieniu nie jest konieczna, tworzy się z metioniny(koniecznej w pożywieniu) i seryny (niekoniecznej w pożywieniu). Metionina ulega najpierw przemianie w homocysteinę i S-adenozylometioninę. 

Do biosyntezy potrzebne 2 enzymy.

3. Katabolizm cysteiny

Dwa szlaki przekształcania cysteiny w pirogronian

• Bezpośrednie utlenianie: Cysteina -> L-cysteinosulfinian -> B- sulfinylopirogronian -> pirogronian

Reakcje nr 1 katalizuje DIOKSYGENAZA CYSTEINOWA zależna od Fe2⁺ i NADPH, nr 2 reakcje AMINOTRANSFERAZA , nr 3 katalizuje DESULFINAZA)

• Transaminacji : L - CYSTEINA -> 3-markaptopirogronian -> pirogronian lub 3-merkaptomleczan

Rekcje nr 1 katalizuje AMINOTRANSFERAZA, nr 2 SIARKOTRANSFERAZA lub DEHYDROGENAZA MLECZANOWA zależna od NADH⁺ + H⁺

4. Katabolizm metioniny

Cząsteczka L-metioniny kondensuje najpierw z ATP, tworząc S-adenozylometioninę. Aktywowana grupa S -metylowa może być przenoszona przez różne akceptory. Usunięcie grupy metylowej wytwarza S- adenozylohomocysteinę. Hydroliza wiązania S-C dostarcza L- homocysteiny oraz adenozyny. Homocysteina łączy się następnie z seryną , tworząc cystationinę. W wyniku rozszczepienia  cystationiny powstaje L-homoseryna i cysteina, tak że ostatecznym wynikiem jest przekształcenie homocysteiny w homoserynę , a seryny w cysteine. Homoserynę przekształce w gamma-liaza cystationinowa. Przekształcenie ketomaślanu w propionylo - CoA przebiega  na sposób oksydacyjnej karboksylacji α-ketokwasów

1. Choroby związane z metabolizmem tyrozyny i fenyloalaniny

1. Tyrozyna:

• Albinizm - brak pigmentu w skórze, tworach skórnych, włosach i tęczówce oka, Albinizm wywołany jest przez brak enzymu tyrozynazy przekształcającego prekursor melaniny w barwnik melaninę. Warunkuje go gen recesywny homozygotyczny.

• Tyrozynemia typu I (tyrozynoza)– defekt hydrolazy fumaryloacetooctanowej. Nieleczona ostra oraz przewlekła tyrozynoza prowadzi do śmierci z powodu niewydolności wątroby.

• Tyrozynemia typu II (zespół Richner-Hanharta) – defekt aminotransferazy tyrozynowej, lecznie -dieta niskobiałkowa.

• Tyrozynemia noworodków – osłabiona aktywność hydroksylazy p-hydroksyfenylopirogronianu, lecznie – dieta niskobiałkowa.

• Alkaptonuria – mutacja recesywna, jednogenowa. Wada polega na braku oksydazy homogentyzynianowej. Mocz na skutek kontaktu z powietrzem ciemnieje, bo utlenia się homogentyzynian. W późniejszych stadiach choroby występuje zapalenie stawów oraz pigmentacja tkanki łącznej.

1. Fenyloalaniana:

• Hiperfenyloalaninonemia typu I (klasyczna fenyloketonuria, PKU) – defekt hydrolazy fenyloalaninowej. Jest to gromadzenie się i toksyczny wpływ fenyloalaniny powodującej „mysi” zapach potu, zaburzenia neurologiczne i hipotonie mięśniową. Dieta uboga w fenyloalaninę zapobiega upośledzeniu umysłowemu.

• Hiperfenyloalaninonemia typu II i III – defekt hydrolazy dihydrobiopterynowej.

• Hiperfenyloalaninonemia typu IV i V – wada w syntezie dihydrobiopteryny.

1. Katepsyny

• W komórce eukariotycznej funkcjonują 2 szlaki proetolizy wewnątrzkomórkowej:

  • szlak lizosomalny,

  • szlak pozalizosomalny.

• Katepsyny należą do szlaku lizosomalnego. Oznacza się je literami od A do S. Najliczniejsze to

  • katepsyny cysteinowe (B,H,L) zawierające w centrum aktywnym cysteinę

  • katepsyny asparaginowe z asparaginianem w centrum aktywnym.

  • katepsyna A posiada serynę w centrum aktywnym.

• Łączne działanie katepsyn powoduje doszczętną degradację białek komórkowych

1. Synteza cholesterolu

Biosynteza cholesterolu może być podzielona na 5 etapów:

1. Synteza mewalonianu z acetylo-CoA

Szlak prowadzący przez HMG-CoA przebiega wg tej samej sekwencji reakcji co ketogeneza. Synteza cholesterolu zachodzi w cytozolu. Na początku 2 cząsteczka Acetylo-CoA kondensują ze sobą tworząc acetoacetylo-CoA. Reakcje katalizuje enzym-tiolaza. W wątrobie acatoacetylo-CoA może powstać alternatywnie w taki sposób, ze acetooctan wytworzony w szliku ketogenezy wewnątrz mitochondrium dyfunduje do cytozolu, gdzie może być aktywowany do acetoacetylo-CoA działaniem syntazy acetoacetylo-CoA. Reakcja wymaga obecności ATP i CoA. W wyniku kondensacji acetoacetylo-CoA z kolejna cząsteczka acetylo-CoA powstaje HMG-CoA( reakcja katalizowana przez syntaze HMG-CoA). Jest to etap ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu.

1. Wytworzenie aktywnej jednostki izoprenoidowej z mewalonianiu przez utratę CO₂

Mewalonian jest fosforylowany przez ATP w wyniku czego powstaje kilka aktywnych ufosforylowanych zwiazkow pośrednich. Przez dekarboksylacje powstaje aktywna jednostka izoprenoidowa-pirososforan izopentylu.

1. Kondensacja 6 jednostek izoprenoidowych w wyniku czego powstaje skwalen

Pirofosforan izopentylu ulega izomeryzacji w czasie której dochodzi do przesunięcia wiązania podwójnego i wytworzenia pirofosforanu dialilu, który następnie kondensuje z kolejna cząsteczka pirofosforanu izopentylu i tworzy się 10-weglowy związek- pirofosforan geranylu. W wyniku dalszej kondensacji z pirofosforanem izopentylu powstaje pirofosforan farnezylu. 2 czasteczki pirofosforanu farnezylu kondensują ze sobą przy końcu pirofosforanowym. W reakcji tej najpierw odczepia się 1 pirofosforan i powstaje preskwalen a następnie jest on redukowany przez NADPH i odrywana jest kolejna reszta pirofosforanowa z powstanie skwalenu.

1. Cyklizacja skwalenu i powstanie lanosterolu

Skwalen następnie przekształca się w 2,3-ditlenek skwalenu pod wpływem epoksydazy skwalenowej (oksydaza o mieszanej funkcji znajdująca się w siateczce śródplazmatycznej). W trakcie cyklizacji, katalizowanej przez lanosterolocyklaze 2,3-oksydoskwalenowa, gr –CH3 z C14 zostaje przeniesiona na C13, a gr. –CH3 z C8 na C14.

1. Powstanie cholesterolu z lanosterolu

Gr. –CH3 przy C14 zostaje utleniona do CO2 i z lanosterolu powstaje 14-demetylolanosterol, następnie 2 gr. –CH3 przy C4 zostają tak samo utlenione do CO2 i powstaje zymosterol. W zymosterolu następuje przesuniecie podwójnego wiązania z pozycji C8 i C9 do pozycji C7 i C8 i powstaje Δ7,24-cholestadienol. Nastepnie dochodzi do przesunięcia podwójnego wiązania w pierścieniu B do pozycji C5 a C6 i powstanie desmosterolu. Ostatnim etapem biosyntezy chlesterolu jest usuniecie podwójnego wiązania w lancuchu bocznym i powstanie cholesterolu.

1. Krążenie wątrobowo-jelitowe

• Duża część wydalanych z żółcią soli kwasów żółciowych jest reabsorbowana do krążenia wrotnego, następnie wychwytywana przez wątrobę i ponownie wydalana z żółcią

• Sole kwasów żółciowych, które nie zostały wchłonięte w jelitach, są wydalane z kałem (ok.400 mg/24h)

• W krążeniu wrotnym wraca do wątroby ok. 98-99% kwasów żółciowych wydzielonych do światła jelita

• Dzięki działaniu sprzężeń zwrotnych występuje codzienna synteza kwasów żółciowych z cholesterolu, równa ilości utraconej

• Przez przerwanie krążenia wątrobowo-jelitowego można leczyć hipercholesterolemię (kiedy dieta zawodzi)

• Przemiana cholesterolu do kwasów żółciowych zostaje znacznie zwiększona, aby utrzymać pulę kwasów żółciowych na stałym poziomie