FARMAKOLOGIA wykład III 16.10.2011

I. CHINOLONY (chemioterapeutyki)

MECHANIZM DZIAŁANIA		hamują syntezę DNA: wpływają na gyrazę = enzym bakteryjny odpowiedzialny za splątanie i rozplatanie nici DNA działają bakteriostatycznie, ale możliwe jest także działanie bakteriobójcze

a. I generacja chinolonów kwas nalidyksowy, kwas pipemidowy

• wykazuje działanie bakteriobójcze na bakterie G(-) p os

• stosowane wyłącznie w zakażeniach dróg moczowych wywołanych drobnoustrojami G(-)

• powyższe leki były powszechnie stosowane, ale ich działanie okazało się niewystarczające, dlatego opracowano kolejne generacje chinolonów

b. II generacja = fluorowane chinolony p os, iv

norfloksacyna

perfloksacyna

cyprofloksacyna

ofloksacyna

grepafloksacyna

sparfloksacyna

• wykazują bardzo szerokie spektrum działania: na bakterie G(-), G(+), bakterie beztlenowe, atypowe (które nie wytwarzają ściany komórkowej, a do rozmnażania wykorzystują komórki ludzkiego nabłonka)

• podawane przede wszystkim doustnie, także dożylnie

• stosowane w zakażeniach różnych układów: dróg moczowych, oddechowych, przewodu pokarmowego, szpiku, zapaleniu opon mózgowych

• największe zastosowanie znalazła cyprofloksacyna (szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego – w 70%), niestety z powodu stosowania zbyt małych dawek i zbyt krótkiego czasu terapii wytworzyła się oporność bakterii na nią

• dlatego powstały chinolony III generacji, a w fazie badań są też chinolony IV generacji – przeznaczone do lecznictwa szpitalnego

PRZECIWWSKAZANIA, DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE CHINOLONÓW:

• dysbakteriozy

• objawy żołądkowo – jelitowe

• powodują uszkodzenie chrząstki – przeciwwskazanie do 12 r.ż.

• reakcje alergiczne

• chinolony mają powinowactwo do bakteryjnej gyrazy, dlatego mogą dawać szereg działań niepożądanych – poważne zaburzenia nabłonkowe, zaburzenia transmisji w zakończeniach neuronów = zaburzenia psychoneurologiczne

• są wydawane tylko na receptę, z ograniczeniem dla niektórych okresów rozwojowych: dzieciństwo (do 12 r.ż.), ciąża, laktacja

• można je stosować w leczeniu trądziku

• w trakcie terapii koniecznie należy przyjmować probiotyki

II. AMINOGLIKOZYDY (antybiotyki)

MECHANIZM DZIAŁANIA:		działają bakteriobójczo przez hamowanie syntezy białek w komórce bakteryjnej oraz uszkadzają strukturę błony cytoplazmatycznej

• ze względu na dużą siłę działania, ale też znaczną toksyczność, stosuje się je do leczenia ciężkich zakażeń

• szczególnym wskazaniem do ich zastosowania są zakażenia szpitalne, posocznice, zakażenia w rozległych oparzeniach

• stosuje się je raz na dobę (całą dawkę dobową można podać jednorazowo iv lub im), wykorzystując tzw. efekt poantybiotykowy polega on na długotrwałym zahamowaniu wzrostu bakterii po krótkotrwałej ekspozycji na działanie leku (lek bardzo szybko przenika do komórek bakteryjnych, ale nie jest z nich szybko usuwany)

a. aminoglikozydy naturalne: streptomycyna, kanamycyna (gruźlica)

b. gentamycyna, neomycyna zewnętrznie + iv, im

streptomycyna:

• jest obecnie rzadko stosowana z powodu toksyczności i oporności

• hamuje rozmnażanie prątków gruźlicy – stosowana w skojarzonej terapii gruźlicy płuc (w połączeniu z co najmniej 3 innymi lekami)

• stosowana także w zakażeniach bakteriami G(-) i niektórymi G(+)

• jest podawana pozajelitowo

neomycyna:

• ze względu na dużą toksyczność stosowana miejscowo

• jest dodawana do kropli i maści do oczu (leczenie zapalenia spojówek), maści/aerozolu na skórę, globulek, czopków doodbytniczych

• zastosowanie w kosmetologii, dermatologii - można stosować ją zewnętrznie w ropnych zakażeniach skóry, owrzodzeniach podudzi

• tylko w jednym przypadku można ją podawać doustnie – by wyjałowić przewód pokarmowy przed zabiegami chirurgicznymi na jelicie grubym oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami pracy wątroby (encefalopatią)

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• nefrotoksyczność – aminoglikozydy uszkadzają komórki miąższu nerek, przyczyną jest bezpośrednie działanie endotoksyn powstałych z rozbitych bakterii

• ototoksyczność – uszkodzenie ucha wewnętrznego: aminoglikozydy uszkadzają komórki rzęskowe błędnika prowadząc do zaburzeń słuchu i równowagi

• dysbakterioza – zaburzenia pracy przewodu pokarmowego

• antybiotyk, który najczęściej daje kontaktowe, alergiczne reakcje skórne

• hipertermia

• bóle stawowe

Nie stosować:

• u kobiet w ciąży

• w niewydolności nerek

III. TETRACYKLINY (antybiotyki)

MECHANIZM DZIAŁANIA:		hamują syntezę białek częściowo wpływając na modyfikację odpowiedzi immunologicznej komórek skóry – zmniejszają nacieki zapalne wykazują działanie wyłącznie bakteriostatyczne spektrum szerokie, ale węższe od chinolonów: G(+): gronkowce, paciorkowce, dwoinki zapalenia płuc; G(-), bakterie atypowe

Wyróżnia się 2 generacje tetracyklin:

a. naturalne: tetracyklina / oksycyklina / chlorocyklina

• wchłaniają się w ok.50% z przewodu pokarmowego

• obecność pokarmu, szczególnie mleka, soli wapnia i magnezu utrudnia ich wchłanianie, ponieważ tetracykliny posiadają właściwość chelatacji = łączenia się z jonami wapnia i magnezu – tworzą się nieczynne kompleksy i lek nie wchłania się z przewodu pokarmowego (stąd w leczeniu doustnym maja znaczenie trzeciorzędne)

• powinny być podawane 1h przed lub 2h po posiłku, nie należy popijać ich mlekiem lub jego przetworami

• stosowane obecnie w zakażeniach dróg żółciowych, rzadziej w zakażeniach przewodu pokarmowego i oddechowego

• stosowane także miejscowo jako mści lub aerozole

*Oxytetracyklina kortyzolowa: Oxycort maść, aerozol – należy stosować krótko (kilka dni), ponieważ przewlekłe stosowanie może doprowadzić do obniżenia odporności skóry, do zaniku naskórka

b. modyfikowane: doksycyklina / minocyklina p os / limecyklina

• są to tetracykliny nowszej generacji

• w odróżnieniu od tetracyklin naturalnych lepiej przenikają przez bariery biologiczne, mają mniejszą tendencję do tworzenia połączeń chelatowych oraz dłuższy czas działania pojedynczej dawki

• można je podawać 4-6h po posiłku zawierającym Ca lub Mg

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE TETRACYKLIN:

• zaburzenia jelitowo-żołądkowe: dyspepsje, biegunki (tetracykliny są wiązane z solami żółciowymi i wydalane do dwunastnicy, przez co powodują zwiększenie wydzielania żółci, która silnie stymuluje perystaltykę = odczyny dyspeptyczne)

• dysbakteriozy

• uszkodzenie wątroby, zaburzenia krzepnięcia (wątroba produkuje białka krzepnięcia krwi)

• reakcje skórne, nadwrażliwość na UVA, UVB (mogą wystąpić reakcje fotoalergiczne lub fototoksyczne – w trakcie leczenia należy nie wystawiać się na działanie UV)

• odkładanie się w kościach i w zawiązkach zębów (przeciwwskazanie do 12 r.ż.)

• uszkodzenie nerek

Nie stosować:

• u dzieci

• w ciąży

• w okresie laktacji

IV. MAKROLIDY (antybiotyki)

MECHANIZM DZIAŁANIA:		hamują syntezę białek działają bakteriostatycznie na bakterie G(+), G(-), atypowe

Wyróżnia się 2 grupy:

a. erytromycyna i jej cykliczny węglan = davercin

• stare formy makrolidów

erytromycyna:

• jest wrażliwa na kwas solny, podawana w formie tabletek lub kapsułek rozpuszczalnych w dwunastnicy

• jest alternatywą dla osób uczulonych na benzylopenicylinę – to samo spektrum działania

• może być stosowana u kobiet w ciąży i w okresie laktacji w chlamydiowym zapaleniu dróg moczowo – płciowych

• powszechnie stosowana w leczeniu zakażeń paciorkowcowo-gronkowcowych ujść gruczołów potowych i łojowych, zapaleniu płuc, zakażeniach górnych dróg oddechowych

• formy: maść erytromycynowa, alkohol erytromycynowy (działanie przeciwbakteryjne, ściągające, odkażające; uczucie pieczenia, podrażnienia)

• można ją łączyć z retinoidami w leczeniu trądziku

• można stosować doustnie, ale wszystkie makrolidy mogą zwiększać wydzielanie żółci

b. klarytromycyna, azytromycyna

klarytromycyna:

• lek półsyntetyczny o znacznie szerszym spektrum działania, trwały w środowisku kwaśnym żołądka, pokarm nie wpływa na jego wchłanianie

• stosuje się ją w trzyskładnikowej skojarzonej terapii zakażenia bakterią spiralną (Helicobacter pylori) błony śluzowej żołądka (objawy: nadżerki, wrzody, perforacja żołądka)

WSKAZANIA KLINICZNE MAKROLIDÓW:

• jak penicylin naturalnych przy penicylinooporności lub alergii

• zapalenie dróg oddechowych (bakterie atypowe, Homophillus)

• zakażenia dróg moczowych (przenoszone drogą płciową)

• zakażenia żołądka – Helicobacter pylori (bakteria spiralna)

• zakażenia skóry, trądzik

• toksoplazmoza ciężarnych (powoduje nawykowe poronienia, możliwa przyczyna bezpłodności) – leczenie spiramycyną

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• zaburzenia jelitowo-żołądkowe: dyspepsje, biegunki

• reakcje alergiczne

• liczne interakcje z lekami (przeciwhistaminowymi, przeciwzakrzepowymi)

V. LINKOZAMIDY (antybiotyki)

MECHANIZM DZIAŁANIA:		hamują syntezę białek bakteryjnych wykazują działanie bakteriostatyczne spektrum (jak makrolidy): gronkowce, G(+), pałeczki beztlenowe

klindamycyna, linkomycyna

• łatwo penetrują tkanki, możliwe jest ich szerokie zastosowanie, ale są zarezerwowane do leczenia zakażeń kości

klindamycyna:

• podawana doustnie, iv, im, zewnętrznie

• dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

• potrafi przez drobne naczynia z jamy kostnej penetrować do beleczek kostnych – stosowana w leczeniu zakażeń kostnych i okołokostnych

• w kosmetologii i dermatologii stosowana jako maść lub żel do użytku zewnętrznego

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• zaburzenia jelitowo-żołądkowe: dyspepsje, biegunki

• rzekomo błoniaste zapalenie jelit

• reakcje skórne

• leukopenia (obniżenie liczby leukocytów we krwi obwodowej)

VI. CHLORAMFENIKOL = detreomycyna (nazwa zwyczajowa w Polsce)

MECHANIZM DZIAŁANIA:		hamują syntezę białek i lipidów w komórce bakteryjnej działanie bakteriostatyczne na bakterie G(+), G(-) i atypowe

• obecnie jest lekiem rezerwowym, stosowanym rzadko ze względu na toksyczne działanie na układ krwiotwórczy (zanik krwinek białych, czerwonych)

• stosowany wyłącznie w lecznictwie zamkniętym podawany iv lub zewnętrznie (w dermatologii – trądzik, czyrak po nacięciu, zakażenia paciorkowcem-liszajec)

WSKAZANIA KLINICZNE (IV, P OS, ZEW):

• dury i paradury – Salmonella, typhi , paratyphi

• zapalenie opon mózgowych

• zakażenia narządów płciowych

• zakażenia skóry – zewnętrznie – maść detreomycynowa (stosowana w zakażeniach skóry, oczu, uszu) lub jako roztwór spirytusowy (40% lub 70%) – działa ściągająco, ale może wysuszać nadmiernie (dodatkowe nadkażenie)

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• uszkodzenie szpiku, krwinek

• „zespół szary” – dzieci (ciężkie, potencjalne śmiertelne powikłanie w przebiegu leczenia wcześniaków i niemowląt po podaniu chloramfenikolu, objawy: rozdęcie brzucha, wymioty, nasilająca się sinica, nieregularny oddech, wiotkość oraz niewydolność krążenia)

• uszkodzenie wątroby, nerek

• reakcje alergiczne

• dysbakteriozy

VII. NITROIMIDAZOLE (chemioterapeutyki)

MECHANIZM DZIAŁANIA:		penetrują do wnętrza komórki bakteryjnej, gdzie ulegają redukcji do bardzo aktywnych związków (reaktywne pochodne grupy nitrowej stymulacja tworzenia wolnych rodników), które uszkadzają DNA

metronidazol iv, tynidazol

metronidazol:

• podany iv zapobiega rozsiewowi zakażeń okołooperacyjnych (podawany przed zabiegami)

• może być stosowany doustnie (w zakażeniach lambliowych – pasożyt dróg żółciowych), doodbytniczo, dopochwowo,zewnętrznie jako krem Rozex, 2% maść lub 2% żel naskórny (po zastosowaniu żelu częściej występuje odczyn rumieniowy skóry właściwej); w postaci gąbek podczas zabiegów ortopedycznych (w zakażeniach kostnymi beztlenowcami); podczas zabiegów stomatologicznych (gąbka lub nić)

• zamiast metronidazolu można podać w jednorazowej skondensowanej dawce Kinidazol

WSKAZANIA KLINICZNE DLA NITROIMIDAZOLI:

• zakażenia bakteriami beztlenowymi i względnie beztlenowcami tkanek o małym dostępie tlenu

• choroby przyzębia

• profilaktyka okołooperacyjna

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• przy podaniu zewnętrznym – rumień, pieczenie, świąd

• przy podaniu ogólnym:

• objawy żołądkowo-jelitowe (metaliczny smak w ustach – ponieważ jest wydzielany ze śliną)

• bóle głowy w trakcie terapii

• leukopenia

VIII. SULFONAMIDY (chemioterapeutyki)

MECHANIZM DZIAŁANIA:		hamują syntezę kwasu foliowego przez bakterie (poprzez hamowanie enzymu biorącego udział w syntezie folianów), a jest on niezbędny do podziałów komórki bakteryjnej działanie bakteriostatyczne tylko w fazie rozmnażania bakterii spektrum: ziarenkowce G(+) – rzeżączka pałeczki G (-) – biegunki bakteryjne bakterie atypowe – zakażenia błony śluzowej pierwotniaki – choroby odzwierzęce, malaria

*z czasem wytworzyły się szczepy, które syntetyzują foliany w inny sposób – skuteczność sulfonamidów zmniejszyła się i przestano je szeroko stosować

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• zaburzenia krwinkowe - szpikowe

• ostre i przewlekłe reakcje alergiczne (swędząca wysypka, gorączka z silnymi reakcjami skórnymi)

• sulfonamidy przenikając do krwi łatwo łączą się z albuminami i białkami powierzchniowych komórek (głównie leukocytów)

• ta umiejętność połączenia się z białkiem, a potem rozdzielenia doprowadziła do rozwinięcia się alergii na sulfonamidy

• w jej wyniku może dojść nawet do wstrząsu anafilaktycznego

• to powinowactwo do białek krwi wykazują także pochodne sulfonamidów: tiazydowe leki moczopędne i sulfonamidowe leki przeciwcukrzycowe

• odczyny wątrobowe i trzustkowe

• toksyczność przy filtracji nerkowej

• interakcje z lekami moczopędnymi, doustnymi, przeciwcukrzycowymi, psychotropowymi

ZASTOSOWANIE:

• miejscowo (zewnętrznie) sulfacetamid (krople do oczu)

sulfadiazyna srebra (maść na skórę)

*argosulfan (subst. czynna: sól srebrowa sulfatiazolu) – szeroko stosowany w zakażeniach bakteriami tlenowymi i beztlenowymi G(+) i G(-) – po poparzeniach skóry, urazach mech., na odleżyny, przewlekłe owrzodzenia podudzi

• rozpuszczalne w wodzie sulfafurazol (do odkażania dróg moczowych)

• nierozpuszczalne w wodzie sulfaguanidyna (podawana droga pokarmową niszczyła bakterie i pierwotniaki wywołujące choroby infekcyjne – niestety nastąpił znaczny wzrost oporności na nią)

• wrzodziejące zapalenie jelita grubego, reumatoidalne zapalenie stawów sulfasalazyna – terapia trwa od 3 m-cy do kilku lat; wchłania się częściowo z przewodu pokarmowego i dodatkowo powoduje zahamowanie chorób reumatoidalnych

KOTRIMOKSAZOL = sulfametoksazol + trimetoprim

• występuje w lekach: Bactrim, Biseptol

• hamuje na dwóch różnych etapach metabolizm kwasu foliowego (różne enzymy szlaku kwasu foliowego)

• oba związki wchodzące w skład kotrimoksazolu potęgują swoje działanie, efektem jest zahamowanie syntezy puryn w komórce bakteryjnej = synergizm hiperaddycyjny

• działanie bakteriostatyczne

• stosowany w zakażeniach bakteriami G(+) i G(- )(wrażliwe) układu pokarmowego, moczowego, dróg oddechowych (III rzut), skóry

IX. LEKI PRZECIWGRUŹLICZE (przeciwprątkowe)

I RZUTU – PODSTAWOWE	II RZUTU – UZUPEŁNIAJĄCE
ryfampicyna	streptomycyna (pozajelitowo)
izoniazyd	etionamid
etambutol	cykloseryna (pozajelitowo)
pirazynamid	kanamycyna (pozajelitowo)
	kwas p-aminosalicylowy

• podstawowe zasady leczenia gruźlicy to systematyczność, odpowiedni czas trwania kuracji i stosowanie terapii skojarzonej

• minimalny czas leczenia gruźlicy to 6 m-cy

• stosowanie w leczeniu gruźlicy kilku leków równocześnie jest konieczne ze względu na występowanie oporności pierwotnej prątków na stosowane leki przeciwgruźlicze

• leki przeciwgruźlicze stosuje się w jednej dawce dziennej

• leczenie przeprowadzane jest w 2 fazach:

I FAZA (leczenie intensywne):

- przez pierwsze 2-3 m-ce

- celem jest zahamowanie mnożenia się oraz zabicie szybko namnażających się prątków

- podaje się równocześnie 4: najczęściej ryfampicynę, izoniazyd, pirazynamid i etambutol lub zamiennie z nim streptomycynę

- dzięki tej terapii pacjent przestaje być zakaźny dla otoczenia

II FAZA(leczenie podtrzymujące):

- celem jest podtrzymanie wyników terapii oraz zapobieganie nawrotom choroby

- stosuje się dwa leki, najczęściej ryfampicynę i izoniazyd

• tylko 1 lek działa prątkobójczo izoniazyd (działa na wszystkie rodzaje prątków): stosowany w terapii skojarzonej hamuje rozwój oporności prątków; daje bardzo dużo działań niepożądanych po podaniu w dużych dawkach – podaje się małe dawki i łączy z lekiem II rzutu

• zakażenie gruźlicze może dotyczyć skóry (kończyny, twarz; leczenie trwa powyżej roku); opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu, kości

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• etambutol zapalenie nerwu wzrokowego

• izoniazyd neurotoksyczność (polekowe uszkodzenie układu nerwowego), hepatotoksyczność (zdolność do zaburzania funkcjonowania lub uszkadzania komórek wątroby lub całego tego narządu)

• pirazynamid fotodermatozy, hepatotoksyczność, atropatie

• kwas p-aminosalicylowy hepato-, nefro-, gastrotoksyczność

PREBIOTYKI / PROBIOTYKI

Probiotyki

• związki chemiczne (oligosacharydy, np. insulina) lub środki spożywcze modyfikujące środowisko przewodu pokarmowego, by ułatwić rozmnażanie komensalnej flory probiotycznej:

  • bakteryjnych pałeczek kwasu mlekowego Lactobacillus

  • ziarniaków G(+) Streprococcus

  • Bifidobakterii

  • drożdżaków Saccharomyces boulardi

• zadaniem probiotyków jest korzystne dla zdrowia działanie w przewodzie pokarmowym, poprzez immunomodulację oraz zachowywanie prawidłowej flory fizjologicznej

Prebiotyki

• związki cukrowcowe będące pożywką dla mikroorganizmów probiotycznych

• substancje obecne lub wprowadzane do pożywienia w celu stymulacji rozwoju prawidłowej flory jelit, poprawiająca w ten sposób zdrowie (może to być naturalny składnik diety np. skrobia, błonnik pokarmowy lub suplementy diety o charakterze prozdrowotnym)

• w odróżnieniu od probiotyku prebiotyk nie zawiera żadnych mikroorganizmów, a jedynie substancje stymulujące

DZIAŁANIE PRE- I PROBIOTYKÓW:

• obniżenie rozwoju patogennej flory na powierzchni śluzówki (drożdżyce)

• podwyższenie odporności komórkowej

• zmniejszenie przenikania antygenów i immunizacji organizmu (alergii pokarmowej)

• hamowanie powstawania nowotworów jelita grubego

• należy je stosować przez okres terapii oraz 2-3 tyg. po jej zakończeniu

• przy braku uczulenia na białko mleka krowiego, można spożywać naturalnie zakwaszone mleko (kefiry, prawdziwe jogurty, maślankę), kiszonki (ogórki, kapusta, grzyby)