JEDNOGENOWE CHOROBY GENETYCZNE

LP	Nazwa choroby	Locus genu	Typ dziedziczenia	Kto choruje oraz częstotliwość występowania	Objawy, przyczyny, skutki choroby	Metody wykrywania
1.	choroba Huntingtona (pląsawica Huntingtona)	4p16.3	autosomalny dominujący	kobiety i mężczyźni, zwykle w starszym wieku; 4-7:100000	w wyniku mutacji białka huntyngtyny dochodzi do zakłóceń translacji i transkrypcji w komórkach sygnałowych, powodując odkładanie się i obumieranie komórek nerwowych; niemożność utrzymania wysuniętego języka i utrzymania ręki w ścisku	analiza rodowodu
2.	achondroplazja	4p16.3	autosomalny dominujący, pełna penetracja, niewielkie zróżnicowanie stopnia ekspresji	wszyscy, 1:15000-40000	mutacja białka transbłonowego FGFR3 (fizjologicznego regulatora wzrostu kości) – nie następuje rozpad ligandu od receptora, co powoduje ciągłą i nadmierną produkcję macierzy zewnątrzkomórkowej; skrócenie kończyn, szpotawość kolan, nieproporcjonalna budowa ciała, znaczna lordoza piersiowa i kifoza lędźwiowa, nieprawidłowa budowa kręgów i miednicy, niższy wzrost, homozygoty umierają jako noworodki	analiza rodowodu
3.	zespół Marfana (arachnodaktylia)	15q21.1	autosomalnie dominująco z pełną penetracją i zmienną ekspresją	wszyscy 1-2:10000	uszkodzenie genu FBN1 kodującego fibrylinę 1 – zaburzenie biosyntezy włókien sprężystych, a tym samym kolagenu; nadmierny wzrost kości długich kończyn, arachnodaktylia, klatka piersiowa ma kształt kurzy, powikłania kardiologiczne, duży wzrost, tętniak aorty	analiza rodowodu
4.	hipercholesterolemia rodzinna	19p13.1-13.3	autosomalnie dominująco	postać heterozygotyczna – 1:500; postać homozygotyczna – 1:1000000	brak lub zmniejszona ilość prawidłowo działających receptorów LDL na powierzchni komórek, wyróżnia się 5 klas choroby (1 – brak białka receptorowego, 2 – zaburzenie transportu prekursora receptora LDL, 3 – upośledzenie wiązania receptora z LDL, 4 – defekt internalizacji receptora z przyłączoną cząsteczką LDL, 5 – zaburzenia w uwalnianiu cząsteczek LDL po wniknięciu do komórki); wysokie stężenie cholesterolu, szczególnie LDL, żółtaki na skórze, szczególnie wrażliwej oraz wzdłuż ścięgien	analiza rodowodu
5.	mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate trzustki)	7q31.2	autosomalnie recesywnie	wśród rasy białej – 1:2000-4000, wśród czarnej – 1:12000-17000, wśród żółtej – 1:90000	wadliwe białko CFTR na powierzchni komórek nabłonkowych dróg oddechowych, wyróżnia się 6 klas choroby (1 – brak syntezy białka CFTR, 2 – wadliwy proces dojrzewania i degradacja, 3 – zaburzenia w regulacji tego białka, 4 – zaburzenia transportu jonów chlorkowych, 5 – obniżenie ekspresji kanałów chlorkowych, 6 – zmniejszenie stabilności CFTR); objawy cukrzycy, niewydolność wątroby, bardzo słony pot, zakażenie dróg oddechowych, impotencja i azoospermia	analiza rodowodu, w prześwietleniach charakterystyczne struktury w płucach i trzustce, test potowy, ocena aktywności enzymów trzustkowych, testy molekularne
6.	fenyloketonuria	12q22-24.1	autosomalnie recesywnie	w populacji europejskiej 1:10000, duże zróżnicowanie u różnych ras	brak lub niedobór hydroksylazy fenyloalaniny, co powoduje odkładanie się tego aminokwasu i jego pochodnych m.in. w OUN; często wraz z niedoborem BH4 (tetrahydrobipteryny); powoduje uszkodzenia OUN i demielinizacje komórek nerwowych;	test pieluszkowy, test Guthriego, metody fluorometryczne, kolorymetryczne, chromatograficzne, tandemowa spektroskopia mas
7.	hemochromatoza	6p21.3	autosomalnie recesywnie	częstość homozygot u rasy białej 1:200-400 o niepełnej penetracji; mężczyźni chorują o 10-15 lat wcześniej niż kobiety	żelazo gromadzi się w organizmie i odkłada w narządach miąższowych oraz stawach, co powoduje stres oksydacyjny i prowadzi do uszkodzenia narządów – przyczyną jest uszkodzenie białka prezentacyjnego kl. MHC I HFE; 3 typy tej choroby	analiza rodowodu
8.	choroba Tay-Sachsa	15q23-q24	autosomalnie recesywnie	1:200000, wyjątek – Żydzi aszkenazyjscy (1:3900)	uszkodzenie genu HEXA, co powoduje gromadzenie się w nadmiarze gangliozydu GM-2 i obumieranie komórki nerwowej; początkowo rozwój przebiega normalnie, zaś potem pojawia się otępienie, niedorozwój umysłowy, apatia i upośledzenie słuchu	analiza rodowodu
9.	niedokrwistość sierpowatokrwinkowa	11p15.5	autosomalnie recesywnie	najczęstsza a Afryce i u Afroamerykanów, w basenie Morza Śródziemnego i Azji Południowej	mutacja genu HBB, kodującego hemoglobinę β; wymiana kwasu glutaminowego na walinę w pozycji 6 łańcucha β powoduje zmianę kształtu krwinek na sierpowaty, co powoduje gorszą asocjację do tlenu i tworzenie zakrzepów w małych naczynkach włosowatych przy niskim ciśnieniu	analiza rodowodu
10.	albinizm (hipomelanoza)	locus zależny od typu choroby, gen tyrozynazy – 11q14.3	autosomalnie recesywnie	OCA1 – 1:35000, OCA2 – 1:38000 (rasa kaukaska), 1:15000 (rasa czarna) i 15q11.13; OCA3 – 9p23, OCA4 – 5p13.3, OA1 – Xp22.3 i 1:54000	powoduje bielactwo – niedobór lub brak syntezy melaniny, tj. barwnika skóry – powoduje to podatność na poparzenia słoneczne, wrażliwość na promienie UV oraz światłowstręt i oczopląs	analiza rodowodu
11.	hemofilia A	Xq28	sprzężone z chromosomem X, recesywne	1:7000 – 9000 mężczyzn	uszkodzenie genu czynnika VIII krzepnięcia krwi (F8C) – najgroźniejsze są wylewy krwi wewnętrzne	analiza rodowodu
12.	hemofilia B (choroba Christmasa)	Xq27.1-q27.2	sprzężone z chromosomem X, recesywne	1:30000 mężczyzn	mutacje genu F9, kodującego czynnik IX krzepnięcia krwi, objawowo nie różni się od hemofilii A	analiza rodowodu
13.	dystrofie mięśniowe Duchenne’a i Beckera	Xp21.2	sprzężone z chromosomem X, recesywne	1:3600 chłopców (30% de novo) – Duchenne’a; 1:30000 – Beckera	uszkodzenie genu dystrofiny DMD, będącej największym poznanym do tej pory genem człowieka; powoduje to niestabilność kompleksu dystrofino-glikoproteinowego i powoduje rozpad włókien mięśniowych, i zastępowanie ich tkanką łączną; pierwsze objawy 3-4 r.ż., zanik mięśni po obu stronach ciała, chód kaczkowaty, niewydolność oddychania, opóźnienie rozwoju umysłowego, ok. 14 r.ż. chłopcy przestają chodzić, śmierć w drugiej dekadzie życia (Duchenne); Beckera ma łagodniejszy przebieg – pierwsze objawy to 11 r.ż., przerost łydek i normalna długość życia	analiza rodowodu
14.	genetycznie uwarunkowane zaburzenia widzenia barw	locus zależny od typu daltonizmu, gen deutanu i protanu – Xq28; kolor niebieski: 7q31.3-q32	sprzężone z chromosomem X, recesywne	we wszystkich populacjach występowanie 1-2% (deuteranopia); 0,2-1,2% (protanopia), w Europie Północnej – 8% mężczyzn i 0,5% kobiet;	zaburzenie widzenia barwnego (fotopowego) - -anomalia – nieprawidłowe rozróżnianie barwy, -anopia – brak widzenia danej barwy; gen LCR – sekwencja regulacyjna dla protanu i deutanu; OPN1SW – kolor niebieski	analiza rodowodu
15.	zespół Blocha-Sulzbergera (zespół nietrzymania barwnika)	Xq28	sprzężone z chromosomem X, dominujące	1:40000-50000 kobiet, dla mężczyzn letalny	mutacja genu NEMO, w wyniku czego produkowane jest wadliwe białko IKK-γ, co powoduje brak aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB gromadzenie melanocytów w warstwie brodawkowatej skóry powstawanie charakterystycznych wzorów na skórze; zaburzenia naczyniowe siatkówki, niedorozwój zębów przedtrzonowych, 30% - padaczka, małogłowie	analiza rodowodu
16.	krzywica hipofosfatemiczna oporna na witaminę D	Xp21.1-22.1	sprzężone z chromosomem X, dominujące	1:20000 urodzeń	mutacja inaktywująca gen PHEX, ulegającym ekspresji w osteoblastach i osteocytach kości oraz odontoblastach zębów; powoduje unieczynnienie metalopeptydazy cynkowej M13 nieprawidłowe zwrotne wchłanianie zwrotne fosforanów; stężenie Ca^2+ prawidłowe w osoczu; rozmiękanie kości, niski wzrost, nieprawidłowości w budowie zębów	analiza rodowodu
17.	dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (LHON)	mtDNA	mitochondrialne, punktowe	najczęściej chorują młodzi mężczyźni, u kobiet objawy później i o łagodniejszym przebiegu	zmiany naczyniowe w siatkówce oka; później zanik nerwu wzrokowego; zwykle ujawnia się w 10-20 r.ż.; G11778 w ND4, G3460A w ND1 i T14484C w ND6	analiza rodowodu
18.	zespół Leigha (MILS)	mtDNA	mitochondrialne, punktowe, możliwe dziedziczenie autosomalne recesywne	1:34000-77000	postępująca utrata zdolności ruchowych i werbalnych oraz degeneracja zwojów podstawy mózgu; pierwsze objawy pojawiają się w okresie 1 r.ż.; zgon dziecka ok. 4 r.ż.; zaburzenie wielu enzymów uczestniczącym w mitochondrialnym procesie produkcji energii; ND2, ND3, ND4, ND5 i ND6; również w wyniku mutacji jądrowych	analiza rodowodu
19.	padaczka miokloniczna z poszarpanymi czerwonymi włóknami (MERRF)	mtDNA	mitochondrialne	b.d.	choroba pojawia się ok. 10 r.ż.; padaczka, ataksja móżdżkowa, miopatia, drgawki kloniczno-toniczne; mutacja A7445G	analiza rodowodu
20.	zespół przewlekłej postępującej oftalmoplegii (CPEO)	mtDNA	mitochondrialne	b.d.	rozwija się w różnym wieku; wielokrotna delecja mtDNA; postępujący paraliż mięśni gałek ocznych, obustronne opadanie powiek, towarzyszy kardiomiopatia, zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym, zaćma, głuchota, retinopatia barwnikowa, cukrzyca, niedoczynność tarczycy; pacjenci umierają na zapalenie płuc lub niewydolność krążeniową	analiza rodowodu

WIELOGENOWE CHOROBY GENETYCZNE

rozszczep wargi i podniebienia:

• cecha jakościowa

• powstaje między 35 dniem, a 8-9 tygodniem życia płodowego

• 1:100 urodzeń

• ryzyko rośnie wraz z kolejnym potomstwem

• ryzyko większe, im więcej genów nieaktywnych (recesywnych)

zwężenie odźwiernika lub brak odbytu:

• zwężenie odźwiernika częściej u chłopców, niż dziewczynek

• chłopcy 1:200; dziewczynki: 1:1000 urodzeń

• niedrożny odbyt 1:330 urodzeń

wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego:

• 1:1000 przypadków

• częściej u dziewczynek (6:1)

• ryzyko ponownego pojawienia się u rodzeństwa 1:20

stopa końsko-szpotawa:

• 1:200 urodzeń

• częściej u chłopców (2:1)

• ryzyko, jeśli probandem jest chłopiec 1:50

• ryzyko, jeśli probandem jest dziewczynka 1:20

wrodzone wady ośrodkowego układu nerwowego:

• między 20, a 24 (przód), a 28 dniem rozwoju (tył)

• najczęściej w odcinku lędźwiowo-krzyżowym

• 15-20% rozszczep kręgosłupa

• porażenie kończyn i zwieraczy

polidaktylia (wielopalczastość):

• najczęściej stwierdza się dodatkowy palec I lub V

• 10-kroć częściej u Afrykanów niż u Europejczyków

• u rasy kaukaskiej 1:2000 urodzonych

syndaktylia (zrost palców):

• może dotyczyć kości lub tylko tkanek miękkich

• częstość 1:1000 urodzeń

ektrodaktylia (ręka widlasta, rozszczep dłoni lub stóp):

• częstość ok. 1:100000 urodzeń

• wrodzony brak lub skrócenie niektórych palców

• najczęściej dziedziczona autosomalnie dominująco ze zmienną ekspresją

• może być wywołana przez czynniki teratogenne

choroba Alzheimera:

• dwie postacie choroby: wczesna i późna

• postać wczesna – autosomalnie dominująco z pełną penetracją genu (rodzinnie)

• β-amyloid precursor protein (BAPP) – kodowany przez 21q21.3 (locus AD1)

• u chorych wycinany jest fragment zewnątrzkomórkowy prekursora β-APP wraz z β-amyloidem, co powoduje odkładanie się nierozpuszczalnych złogów

• następuje postępujące uszkodzenie mózgu

• w chorobie wczesnej należy uwzględnić również presenilinę 1 (17q24.3); locus AD3 i presenilinę 2 (1q31-q42); locus AD4

• postać późna – apolipoproteina E (ApoE) – locus AD2 (19q13.2)

• 3 allele ApoE: APOE-ε2, APOE-ε3, APOE-ε4

• postępujące otępienie umysłowe, zaburzenia pamięci i orientacji, zaburzenia zachowania, depresja, wypełnianie różnymi treściami aktualnej luki pamięciowej (konfabulacje)

niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (fawizm):

• locus znajduje się na chromosomie X (Xq28)

• w Europie Środkowej częstość zachorowań: 1:100

• obniżona zawartość enzymu powoduje zaburzenia cyklu pentozowego

• w efekcie dochodzi do hemolizy erytrocytów

• następuje ona w nasilonej postaci szczególnie po niektórych lekach

• odporność na malarię

• kobiety rzadko chorują

cukrzyca insulinozależna typu 1:

• następstwo zniszczenia komórek β wysp trzustkowych

• proces autoimmunologiczny

• ryzyko zachorowania typu 1 wynosi 0,2-0,4%

• u kobiety chorującej ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 2-3%

• w przypadku ojca 5-9%

• loci IDDMI

• heterozygoty DR3/DR4 mają wyższe ryzyko zachorowania DR3/DR4 niż homozygoty

• ważne są czynniki środowiskowe: odżywianie, infekcje wirusowe, nadużywanie alkoholu, leki przeciwdepresyjne, steroidy

cukrzyca insulinozależna typu 2:

• podkreśla się rolę metylacji DNA, modyfikacji histonów, czy mikroRNA

• w przypadku jednego chorego rodzica, ryzyko zachorowania potomstwa wynosi 40%

• w przypadku obojga rodziców 70%

• mutacje genów sekrecyjnych oraz zaburzenia regulacji szlaków metabolicznych

• mała aktywność ruchowa, palenie tytoniu, picie alkoholu, otyłość trzewna zwiększają ryzyko

ZESPOŁY ABERRACJI LICZBOWYCH CHROMOSOMÓW AUTOSOMALNYCH

trisomia 21 warunkująca zespół Downa:

• częstość 1:700

• trisomia 21 chromosomu (95%); translokacja robertsonowska jest najczęściej

• kariotypy mozaikowe (1%)

• najczęściej wywołany nondysjunkcją w podziale mejotycznym u matek (90%)

• ryzyko wystąpienia zespołu Downa wzrasta wraz z wiekiem matki: 35 lat – 1:360; 40 lat – 1:100; 45 lat – 1:30

• liczne wady: olbrzymia okrężnica (choroba Hirschprunga), zwężenie lub atrezja dwunastnicy, wady układu kostno-stawowego, zwężenie przewodu słuchowego, anomalie uzębienia, płaskostopie, niski wzrost, ostra białaczka szpikowa, długi język, niedoczynność tarczycy, osłabiona odporność immunologiczna, przedwczesne starzenie się, wady serca, z reguły bezpłodność, upośledzenie umysłowe

trisomia 13 warunkująca zespół Pataua:

• 1:8000-12000 urodzeń (częstość)

• 20% przypadków to translokacja niezrównoważona z udziałem chromosomu 13 pary

• małogłowie z pochylonym czołem, ubytki skóry na głowie, hipoteloryzm, małoocze, częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki oka, płaski grzbiet nosa, nieprawidłowe obrąbki uszu, niedorozwój żuchwy i krótka szyja, deformacje stóp, rozszczep wargi i podniebienia, wady serca, tetralogia Fallota, wnętorstwo, mikropenis, hipoplazja warg sromowych, hipersegmentacja jąder granulocytów

• najczęściej noworodki umierają przed ukończeniem 1 r.ż.

trisomia 18 warunkująca zespół Edwardsa:

• częstość: ok. 1:8000 urodzeń

• często dochodzi do samoistnego poronienia

• niska masa urodzeniowa, ubytek przegrody międzykomorowej serca, przetrwały przewód tętniczy, zarośnięcie przełyku lub dwunastnicy, przepukliny, uchyłki Meckela, niedorozwój narządów, napady drgawek, wystająca potylica, mała żuchwa, małe usta, hiperteloryzm, utrudnione oddychanie, krótka szyja, fałdy skóry na szyi, mogą występować polidaktylia i syndaktylia palców stóp

• noworodki rzadko kiedy dożywają 1 r.ż.

trisomia chromosomu 8:

• wysokie czoło, mała cofnięta żuchwa, średni stopień zahamowania wzrostu, nadliczbowe kręgi i żebra, brak rzepki, spodziectwo, brak jąder

• charakterystyczne jest dla tego zespołu pogłębienie bruzd w obrębie skóry dłoni i stóp

delecja w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 5 (zespół cri du chat):

• jest to zespół monosomii 5p

• obszary krytyczne: 5p15.1-5p15.3

• płacz przypominający miauczenie kota: 5p15.31

• opóźnienie mowy: 5p15.32-5p15.33

• cechy dysmorficzne twarzy: 5p15.2-5p15.31

• ciężkie upośledzenie umysłowe: 5p15.2

• częstość występowania: 1:37000-50000

• 85% powstaje de novo

• mała masa urodzeniowa, hipotonia mięśniowa, płacz o wysokich tonach przypominający miauczenie kota, zaburzenia strukturalne i czynnościowe układu nerwowego, małogłowie, asymetryczna twarz księżycowata, skośnie w dół ustawione szpary powiekowe, zmarszczka nakątna i zez zbieżny, małżowiny uszne małe i nisko osadzone, zaburzenia rozwoju narządów płciowych, wady serca

• dobre rozumienie mowy, brak koncentracji, niskie IQ, tiki

zespół Turnera:

• 1:2500-3000 dziewczynek

• monosomia chromosomu X

• cechy fenotypowe są bezpośrednie – aberracja chromosomowa i pośrednie – zależne od dysgenezji gonad

• leczy się hormonem wzrostu oraz regulując poziom gonadotropin

• opóźniony rozwój

• obrzęki limfatyczne (uogólnione, bądź grzbietu, rąk i stóp, szerokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie skośnie ku górze ustawione szpary powiekowe, wąskie i wysokie podniebienie, mała i wąska żuchwa (mikrognacja), uboga mimika, nisko osadzone i odstające uszy, linia włosów nisko schodząca na kark, parzysty fałd skóry rozciągający się od wyrostka sutkowatego kości skroniowej do wyrostka kruczego łopatki, koślawość łokci i kolan, brak lub skąpe owłosienie pachowe i łonowe, niski wzrost, brak rozwoju piersi, wady serca, objaw śródręczny Archibalda (krótsze paliczki IV i V), pierwotny brak miesiączki i bezpłodność, IQ w granicach normy, trudności z przyswajaniem wiedzy z matematyki, niezmieniona pamięć do języków i muzyczna

• kariotypy: 45,X/46,XX; 45,X/46,XY; 45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX

kobiety z kariotypem 47,XXX:

• 1:1000 urodzeń

• na ogół prawidłowy rozwój i normalne życie zawodowe i rodzinne

zespół Klinefeltera:

• zwiększone stężenie FSH

• ginekomastia, azoospermia, szkliwienie kanalików krętych jąder, hipogonadyzm

• częstość 1:660-1000 osób płci męskiej

• dodatkowy chromosom X u osobnika płci męskiej

• upośledzenie umysłowe

• wysoki wzrost (powyżej 180 cm)

• twarz o wyglądzie chłopięcym

• brak typowego łysienia skroniowego

• sylwetka ciała typu kobiecego

• owłosienie typu żeńskiego

• podatność na otyłość, z czego może wynikać zespół metaboliczny i cukrzyca II

• niedorozwój narządów płciowych, bezpłodność

• możliwość kariotypów mozaikowych

• 48,XXXY/48,XXYY z częstością 1:17000-50000; 49,XXXXY z częstością 1:85000-100000 (najcięższy przypadek zespołu Klinefeltera)

• często żylaki, zrost kości łokciowej z promieniową

mężczyźni z kariotypem 47,XYY

• częstość: 1:1000 chłopców

• najczęściej poprzez ojcowską nondysjunkcję w II podziale mejotycznym (84%)

• wysoki wzrost, często obfity trądzik w czasie dojrzewania

• zwykle płodni, prowadzą normalne życie zawodowe i rodzinne