Streszczenie:
Zespół Marfana - choroba dziedziczona jest autosomalnie dominująco z pełną penetracją i zmienną ekspresją. Przyczyna: mutacja genu FBN1 (15q21.1) kodującego fibrylinę 1 (glikoproteina będąca głównym składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibryli, które wraz z elastyną tworzą włókna sprężyste tkanki łącznej). Wpływ mutacji na wystąpienie objawów zespołu Marfana wyjaśnia tzw. efekt dominacji negatywnej (uszkodzona fibrylina unieczynnia fibrylinę prawidłową) i model tzw. haploniewydolności (za mało produktu prawidłowego genu).

Objawy: smukła sylwetka, wysoki wzrost, długie kończyny, pająkowatość palców (arachnodaktylia), nadmierna ruchomość stawów, klatka piersiowa "kurza" lub "lejkowata", skrzywienie kręgosłupa, płaskostopie, nadmiernie rozciągliwa skóra, poszerzenie aorty wstępującej prowadzące do powstania tętniaka, zaburzenia budowy aparatu zastawkowego, krótkowzroczność, przemieszczenie soczewek.

Zespół Marfana

Zespół Marfana (OMIM #154700 - Mendelian Inheritance in Man – baza danych o wszystkich opisanych chorobach uwarunkowanych genetycznie) to dziedzicznie uwarunkowane zaburzenie biosyntezy składników tkanki łącznej.
Częstość występowania zespołu Marfana szacuje się na 1-2 : 10 000, z czego ok. 25% stanowią przypadki mutacji powstałych de novo, 75% chorych dziedziczy to schorzenie od swoich rodziców lub najbliższych krewnych Choroba dziedziczona jest autosomalnie dominująco z pełną penetracją i zmienną ekspresją.

Przyczyną zespołu Marfana jest mutacja genu FBN1 zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 15 (15q21.1). Zbudowany jest on z 65 eksonów i obejmuje 110 kpz genomowego DNA.

Gen FBN1 koduje białko strukturalne o masie 350 kDa (kilodaltona) - fibrylinę 1. Jest to duża glikoproteina będąca głównym składnikiem" zewnątrzkomórkowych mikrofibryli, które wraz z elastyną tworzą włókna sprężyste tkanki łącznej.
W genie FBN1 zidentyfikowano ponad 500 różnych mutacji zakłócających biosyntezę białka fibryliny 1 lub prowadzących do powstania jej nieprawidłowej postaci. Zmiany w budowie fibryliny są przyczyną jej nasilonej degradacji. Defekt biochemiczny decydujący o rozwoju choroby dotyczy zaburzeń w biosyntezie włókien sprężystych, tworzeniu łańcuchów alfa-kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej.
Wpływ mutacji na wystąpienie objawów zespołu Marfana wyjaśnia tzw. efekt dominacji negatywnej. Zakłada on, że uszkodzona fibrylina wiąże i unieczynnia fibrylinę prawidłową, wytwarzaną przez niezmutowany allel heterozygoty. Skutki mutacji tłumaczy się także zbyt niską zawartością fibryliny w komórce. Do niedawna ten model obowiązywał.
Model tzw. haploniewydolności tłumaczy wystąpienie efektu mutacji, jako skutku zbyt niskiego poziomu produkcji białka, nie zabezpieczającego potrzeb komórki i organizmu. Istnieją dowody świadczące o tym, że raczej spadek produkcji fibryliny-1, a nie obecność jej zmutowanej postaci (jako skutku mutacji w genie fibryliny-1, obecnej u osób z zespołem Marfana), może być czynnikiem krytycznym dla utraty funkcji przez fibryline-1 i w konsekwencji prowadzić do wystąpienia objawów choroby.
Najnowsze badania wykazały, że zmieniona fibrylina interferuje w proces przekazywania sygnału przez TGF-beta a tym samym może zakłócać wzajemne komunikowanie się komórek. Dodatkowo u części pacjentów z objawami zespołu Marfana wykryto heterozygotyczną mutację w genie TGFBR1 lub TGFBR2, kodującym receptor TGF-beta.

Rozpoznanie
Rozpoznanie Zespołu Marfana opiera się przede wszystkim na szybkim wykryciu wszelkich odchyleń od prawidłowych parametrów badań w obrębie układu kostnego, naczyniowego, oraz narządu wzroku (szczupła budowa ciała, brak odpowiedniego napięcia mięśniowego, niezdolność śledzenia wzrokiem poruszających się przedmiotów, szmery w sercu). Objawy choroby zazwyczaj stwierdzane są tuż po urodzeniu dziecka, choć nie jest to regułą.

Przy rozpoznaniu Zespołu Marfana bardzo ważne jest przeprowadzenie wywiadu rodzinnego, który ułatwi jego rozpoznanie. Niezbędne jest również badanie kliniczne. Bardzo możliwym jest rozpoznanie tego zespołu już przy urodzeniu, jednak nie zawsze jest to możliwe.

Objawy
Obserwowane zaburzenia dotyczą przede wszystkim kośćca, układu krążenia oraz narządu wzroku i skóry.
U osób z zespołem Marfana dochodzi do nadmiernego wzrostu kości długich kończyn i zaburzenia proporcji ciała. Chorzy charakteryzują się smukłą sylwetką, wysokim wzrostem, długimi kończynami (rozpiętość ramion przewyższa wzrost).

Inne objawy to wydłużenie palców rąk i stóp (dolichodaktylię), pająkowatość palców (arachnodaktylia - nadmiernie cienkie i długie w stosunku do kości śródręcza i nadgarstka palce dłoni) – cecha charakterystyczna.
Obserwuje się także nadmierną ruchomość stawów. W rozpoznaniu zespołu Marfana pomaga tzw. test kciuka. Ćwiczenie polega na złożeniu palców tak, aby zakrywając kciuk pozostałymi palcami wystawał poza przykrywające go palce. Test pozwala określić elastyczność stawów i długość kości.

Klatka piersiowa ma kształt „kurzy"(a) lub „lejkowaty" (b).
Skrzywienie kręgosłupa oraz płaskostopie.

Skóra jest nadmiernie rozciągliwa.

Do podstawowych objawów ze strony układu krążenia należą - poszerzenie aorty wstępującej, prowadzące do powstania tętniaka aorty oraz wypadanie płatka zastawki gł. dwudzielnej, niedomykalność zastawki aorty i (lub) mitralnej.

Do najczęstszych objawów strony narządu wzroku należą: jedno- lub obustronne przemieszczenie soczewek (podwichnięcie i zwichnięcie - zerwanie obwódki rzęskowej, na której podwieszona jest soczewka, najczęściej w wyniku urazu. Czasami zwichnięta soczewka może dostać się do ciała szklistego i być przyczyną wtórnej jaskry), krótkowzroczność oraz odwarstwienie siatkówki.

Rozwój umysłowy jest prawidłowy.

Wiodącą przyczyną zgonów wśród chorych z zespołem Marfana są powikłania kardiologiczne w postaci pęknięcia tętniaka aorty.

Leczenie
Zespołu Marfana jest chorobą przewlekłą. Leczenie farmakologiczne - stosowanie beta-blokerów i innych, zwalniających proces poszerzania się tętnicy głównej (zwalnianie tętna, obniżanie ciśnienia), gdy jej średnica przekroczy 4 cm konieczna jest operacja. Leczenie chirurgiczne (korekcje wad zastawkowych, zniekształceń klatki piersiowej i stawów-zwłaszcza stóp)

Osoby dotknięte zespołem powinny unikać wysiłku fizycznego, żeby nie obciążać stawów. Podczas wysiłku może dojść do pęknięcia tętniaka i nagłej śmierci. Pacjentom z zespołem Marfana zaleca się regularne badania echokardiologiczne serca i aorty, wykonywać kompleksowe badania układu oddechowego. Konieczne są również wizyty u ortopedy i okulisty. W przypadku zespołu Marfana niezbędna jest rehabilitacja. Pozwala ona na wzmocnienie mięśni grzbietu i brzucha. Dzięki odpowiednim ćwiczeniom można również poprawić sprawność płuc.

Rokowania
Obecnie zespół Marfana rokuje pomyślnie, średnia przeżycia pacjentów ze schorzeniem wydłużyła się w ostatnich latach, przede wszystkim dzięki zastosowaniu beta-blokerów i wykonywaniu zabiegów operacyjnych na aorcie. Najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów z zespołem Marfana są powikłania związane z tętniakami aorty, a rzadziej zmianami na innych naczyniach tętniczych.

Odsetek 5-letnich przeżyć po operacjach aorty wynosi około 80 proc., a średnia długość życia pacjentów z zespołem Marfana przekracza 60 lat. Trzeba zaznaczyć, że ciąża zwiększa ryzyko wystąpienia rozwarstwienia aorty, zaleca się więc rozwiązanie przez cięcie cesarskie.