Lipidy

Zakład Nadciśnienia Tętniczego UM w Łodzi

dr n. med. Piotr Chruściel

Triglyceride

• 1 x glycerol +3 x fatty acids = triglyceride

Plasma Lipoproteins Classes & Functions
Chylomicrons

• synthesized in small intestine

• transport dietary lipids (ingested fat) from gut to adipose and liver

Plasma Lipoproteins Classes & Functions
Chylomicrons

Plasma Lipoproteins Classes & Functions
Chylomicrons

Plasma Lipoproteins Classes & Functions
Chylomicrons

Liver

Adipocyte

Triglycerides in adipocytes

• triglyceride = 1 x glycerol +3 x fatty acids

Chylomicron remnant

Plasma Lipoproteins
Classes & Functions Very Low Density Lipoprotein (VLDL)

• Synthesized in liver

• Transport fat (triglycerides) to other tissues of our body

Triglicerides in blood

VLDL reduction

Triglycerides in adipocytes

• triglyceride = 1 x glycerol +3 x fatty acids

VLDL reduction

IDL to our liver or into LDL?

LDL

• LDLs = low affinity= long half-life

• LDL is not „bad cholesterol”!

• LDLs are taken up by cells to use their cholesterol to build:

• cell members

• testosterone

• estrogen

• cortisol

• aldosterone

Metabolizm LDL cholesterolu w hepatocytach

• LDL poprzez apolipoproteinę B-100 łączy się z domeną receptora LDL

• kompleks wnika do komórki, gdzie ulega zdysocjowaniu

• receptor LDL przechodzi ponownie na powierzchnię komórki

• LDL ulega rozkładowi lizosomalnemu

Metabolizm LDL cholesterolu w hepatocytach

• estry cholesterolu ulegają reestryfikacji - uzupełniają pulę wolnego cholesterolu lub są zamieniane w zapasowe estry

• egzogenny cholesterol pod postacią LDL hamuje syntezę endogenną cholesterolu oddziałując na reduktazę HMG-CoA

• liczba receptorów LDL na powierzchni komórki jest regulowana zgodnie z zapotrzebowaniem komórki na cholesterol

HDL

• HDL is produced by liver

• The purpose of HDL is to transport cholesterol from peripheral tissues back to liver

• Cholesterol is excreted by liver as bile

HDL

Lecithin-cholesterol acyltransferase

• Lecithin-cholesterol acyltransferase

cholesterol and cholesterol ester

HDL absence?

• =cholesterol accumulation in endothelium!

• Atherosclerosis!

How can we increase our HDL?

• By exercises!

The Apolipoproteins

• Major components of lipoproteins

• Classified by alphabetical designation (from A to H)

• Responsible for recognition of particle by receptors

Apoproteins of human lipoproteins

• A-I - principal protein in HDL

• A-II - occurs as dimer mainly in HDL

• B-48 – found only in chylomicrons

• B-100 – principal protein in LDLC-I – found in chylomicrons, VLDL, HDL

• C-II - found in chylomicrons, VLDL, HDL

• C-III - found in chylomicrons, VLDL, IDL, HDL

• D - found in HDL

• also called cholesterol ester transfer protein (CETP)

• E - found in chylomicrons, VLDL, IDL HDL

• H – found in chylomicrons;

• also known as b-2-glycoprotein I (involved in TG metabolism)

Hipercholesterolemia rodzinna

• choroba genetyczna monogenowa dziedziczona w sposób autosomalny dominujący

• prawie 100% penetracja wg praw Mendla - połowa dzieci pacjenta z heterozygotyczną postacią FH jest dotknięta chorobą

• charakteryzuje się wysokim poziomem LDL cholesterolu przy zwykle prawidłowych poziomach pozostałych frakcji lipidowych

• spowodowana jest efektem mutacji genu receptora LDL, APOB-100 i PCSK9

Hipercholesterolemia rodzinna – defekt receptora LDL

• mutacja genu receptora LDL powoduje brak lub zmniejszenie liczby receptorów LDL

• brak receptorów LDL uniemożliwia transport cholesterolu LDL do hepatocytów i jest przyczyną gromadzenia się w osoczu dużych ilości cholesterolu LDL

FH – implikacje kliniczne

• nadmiar cholesterolu LDL gromadzi się w ścianach tętnic prowadząc stopniowo do powstania blaszki miażdżycowej

• proces miażdżycowy jest przyspieszony i skutkuje przedwczesną chorobą niedokrwienną serca.

Ekspozycja na cholesterol

Epidemiologia

• dotyczy 0,2 % populacji ogólnej oraz 1% populacji chorych z hipercholesterolemią

• 10 milionów chorych z hipercholesterolemią rodzinną na świecie

• na świecie 40 % chorych z hipercholesterolemią rodzinną nie wie o swojej chorobie, a ponad 50% nie jest leczonych

• 80000 chorych w Polsce - odsetek chorych świadomych choroby jest znikomy

• postać heterozygotyczna występuje od 1 na 500 do 1 na 700 urodzeń

• postać homozygotyczna występuje 1 na milion urodzeń.

Choroba wieńcowa w hipercholesterolemii rodzinnej

• objawy choroby wieńcowej pojawiają się u ponad 50% pacjentów przed 55 rokiem życia

• wśród heterozygot przed 50 rokiem życia ryzyko zawału serca wynosi około 50%

• natężenie objawów zależy od stylu życia i dodatkowych czynników ryzyka

Dziedziczenie hipercholesterolemii rodzinnej:

• choroba jednogenowa

• dziedziczy się jako cecha dominująca

• geny odpowiedzialne za powstanie hipercholesterolemii zlokalizowane są na chromosomach autosomalnych

• cecha taka występuje u obu płci z taką samą częstością

• heterozygoty mają jeden allel z mutacją i jeden prawidłowy

• homozygoty mają obydwa allele nieprawidłowe

Rozpoznanie kliniczne hipercholesterolemii rodzinnej

• wywiad rodzinny (przedwczesna choroba wieńcowa)

• badanie fizykalne

• badania dodatkowe

Badania dodatkowe

• podwyższone stężenie całkowitego cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL

• powyżej 95 centyla w danej populacji dla wieku i płci

• współistniejące z normalnymi poziomami VLDL i trójglicerydów

• wykluczenie przyczyn hipercholesterolemii wtórnej

• zespołu nefrytycznego,

• cukrzycy,

• niedoczynności tarczycy,

• chorób wątroby,

• ciąży,

• farmakoterapii progestagenami, sterydami anabolicznymi czy glikokortykosteroidami

Stężenie LDL cholesterolu – porównanie populacji

FH – postać homozygotyczna

• nie stwierdza się aktywności receptora LDL

• stężenie cholesterolu całkowitego zazwyczaj wzrasta 4-6-krotnie (600-1000 mg/dl), a LDL cholesterolu średnio 5-krotnie

• kępki żółte w skórze (Cutaneous xanthomas) powstają w ciągu kilku pierwszych miesięcy lub lat życia

• kępki żółte w ścięgnach (Tendon xantothomas) powstają nieco później i przyjmują postać guzowatą

• uogólniona miażdżyca rozwija się już w dzieciństwie i obejmuje tętnice wieńcowe, szyjne, biodrowe, udowe oraz aortę, a także może obejmować zastawkę aortalną

• choroba wieńcowa pojawia się zwykle około 10 roku życia

• choroba wieńcowa prowadzi do zawału serca przed 20 rokiem życia.

FH – postać heterozygotyczna

• podwyższony poziom cholesterolu można wykryć zaraz po urodzeniu lub nieco później

• wśród wielu osób dorosłych stężenie cholesterolu całkowitego i LDL cholesterolu wzrasta 2-3-krotnie

• poziom cholesterolu całkowitego osiąga najczęściej wartość 290-500 mg/dl zwykle bez towarzyszącego wzrost poziomu trój glicerydów

• między 25-30 rokiem życia pojawiają się kępki żółte ścięgien (Tendon xantothomas), a także pierścień rogówkowy

• kępki żółte ścięgien występują u około 75% chorych z postacią heterozygotyczną hipercholesterolemii rodzinnej

• kępki żółte ścięgien są objawem patognomonicznym dla hipercholesterolemii rodzinnej

• pierścień rogówkowy występuje u 50% pacjentów poniżej 50 roku życia

Objawy - pierścień rogówkowy

Kępki żółte:
wysiewne (Eruptive xanthomas)

• pojawiają się nagle

• zbiór małych, żółtych czy żółtobrązowych plamek otoczonych czerwona obwódką

• występują na pośladkach, kolanach, łokciach oraz tylnej powierzchni uda

żółtaki guzowate (Tuberous xanthomas)

• grupa płaskich lub nieco wypukłych, okrągłych, żółtych lub pomarańczowych guzków skórnych nad stawami, szczególnie kolanowym i łokciowym

• najczęściej występuje jako guzowatość piszczeli, wyrostka łokciowego i grzbietu stopy

kępki żółte ścięgien (Tendinous xanthomas)

• ruchome guzki ścięgien, więzadeł, powięzi i okostnej dłoni, palców, łokci, kolan i pięt

• najczęściej w ścięgnach Achillesa, w ścięgnach prostowników palców dłoni.

• mogą stymulować proces zapalny w ścięgnach, krwawienia i wysięk do tkanek

kępki żółte ścięgien (Tendinous xanthomas)

kępki żółte płaskie (Plane xanthomas)

• żółtawe lub pomarańczowe płaskie plamki, lekko wypukłe, białe wewnątrz

• zlokalizowane w fałdach skórnych, szczególnie dłoni lub uogólnione

kępki żółte powiek (Xanthelasma)

• żółtawe plamki lub guzki w tkance podskórnej około oczodołowej

• nie są patognomoniczne dla hipercholesterolemii rodzinnej

kępki żółte powiek (Xanthelasma)

Rozpoznanie kliniczne hipercholesterolemii rodzinnej- skala punktowa WHO (The Dutch Lipid Clinic Network)

Kiedy rozważyć rozpoznanie hipercholesterolemii rodzinnej?

• stężenie TCH >300 mg/dl

• stężenie LDL >190 mg/dl

• prawidłowe stężenie trójglicerydów

• pozytywny wywiad rodzinny w kierunku przedwczesnej choroby wieńcowej

Genetyczne przyczyny hipercholesterolemii:

• hipercholesterolemia wielogenowa

• hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna

• rodzinny defekt apolipoproteiny B

• hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna

Podłoże genetyczne oraz podstawy diagnostyki molekularnej hipercholesterolemii rodzinnej dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący
(ADH, ang. autosomal dominant hypercholesterolemia

• mutacje genu receptora LDL (hipercholesterolemia, AD, typ IIA / FH)

• mutacja genu apolipoproteiny B-100 (hipercholesterolemia, AD, typ IIB / FDB)

• mutacja genu PCSK9 (hipercholesterolemia, AD, 3/FH3).

Diagnostyka molekularna hipercholesterolemii rodzinnej:

• badanie molekularne genów związanych z hipercholesterolemią

• jest jedynym i uznanym standardem rozpoznania

• niezbędna dla wczesnego wdrożenia leczenia celem prewencji chorób sercowo- naczyniowych

• wpływa na obniżenie chorobowości oraz śmiertelności związanej z miażdżycą naczyń, szczególnie wieńcowych

• umożliwia objęcie rodzin z hipercholesterolemią rodzinną poradnictwem genetycznym

• umożliwia szybką i wiarygodną identyfikację osób chorych wśród członków rodzin probantów.

Badania molekularne w hipercholesterolemii rodzinne

• geny receptora LDL oraz PCSK9

• duża heterogenność mutacji

• analiza molekularna obejmuje całą sekwencję kodującą oraz sekwencję promotorową

• geny APOB

• fragment eksonu 26.

Metodyka badania genetycznego

• DNA lub RNA, wyizolowane z leukocytów krwi obwodowej pacjenta

• krew (ok. 5-10 ml) na EDTA

• amplifikacja genów metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR)

• sekwencjonowanie wykrywa mutacje punktowe (mutacje podstawienia, delecje lub insercje)

• MLPA (Multiplex Ligation-depandent Probe Amplification) umożliwia wykrycie rearanżacji genów (delecje lub insercje kilku eksonów)

• analiza wyników

Gen receptora LDL

• lokalizacja - krótkie ramię chromosomu 19 (19p13.1-p13.3)

• 45 000 par zasad, 18 eksonów

• transkrypt koduje białko składające się z 860 aminokwasów

Receptor LDL

• glikoproteina przezbłonowa

• 839 aminokwasów połączonych z oligocukrami

• budowa - pięć domen:

• domena wiążąca ligand
  
  
  

• domena homologiczna do prekursora naskórkowego czynnika wzrostu
  
  
  

• domena zawierająca cukry związane z białkiem wiązaniem O-glikozydowym
  
  
  

• domena transbłonowa
  
  
  

• ódomena cytoplazmatyczna

Receptor LDL wiąże się z

• apolipoproteiną B-100 (składnik LDL)

• apolipoproteiną E (składnik VLDL)

Mutacje genu receptora LDL:

• około 800 zbadanych możliwości

• rozmieszczone są na całej długości genu

• w większości mutacje punktowe, małe insercje i delecje

• dotyczą większości pacjentów z rozpoznaną hipercholesterolemią rodzinną.

Metabolizm receptora LDL

Klasy mutacji receptora LDL

Populacje z częstym występowanie hipercholesterolemii rodzinnej

• Kanadyjscy Francuzi w Quebecu,

• heterozygotyczna FH   1 : 270 osób

• Libańscy Chrześcijanie  

• 1 : 170 osób

• Afrykanerzy  

• 1 : 100 osób

• Żydzi Aszkenazyjscy  

• 1 : 67 osób

Gen apoplipoproteiny B-100

• krótkie ramię chromosomu 2 (2p24)

• 43000 par zasad, 29 eksonów

• transkrypt koduje białko składające się z 4536 aminokwasów

Mutacje genu APOB:

• 7 znanych mutacji

• mutacje punktowe powodujące zmianę jednego aminokwasu na inny

• lokalizacja - egzon 26 genu APOB

• dotyczy 3-5% pacjentów z rozpoznaną hipercholesterolemią rodzinną

Gen PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9):

• 22000 par zasad, 12 eksonów

• koduje białko NARC1 (neural apoptosis-regulated convertase)

• 3 znane mutacje

• powodują wzrost aktywności produktu białkowego tego genu

• zmniejsza to liczbę receptorów LDL w hepatocycie.

PCSK9 Promotes Degradation of LDLRs

Możliwości leczenia hipercholesterolemii rodzinnej:

• modyfikacja stylu życia

• farmakoterapia

• LDL afereza

• przeszczep wątroby

Zalecenia ESC 2012 dotyczące wykrywania i leczenia hipercholesterolemii rodzinnej - podsumowanie