PRAWIDŁOWY KARIOTYP CZŁOWIEKA I ANOMALIE AUTOSOMÓW

PRAWIDŁOWY KARIOTYP CZŁOWIEKA

Kryteria klasyfikacji chromosomów:

• Wielkość chromosomów wyrażona w procentach w odniesieniu do długości wszystkich chromosomów haploidalnych i chromosomu X przyjętej jako 100%

• Położenie centromeru

• Rozmieszczenie prążków w chromosomach

• Kariotyp-suma chromosomów występujących w komórce somatycznej, właściwa organizmowi lub grupie organizmów o charakterystycznej liczbie i morfologii

• Kariogram- sfotografowany zestaw chromosomów typowych dla danego organizmu, grupy organizmów lub gatunku, uszeregowany wg umownych zasad.

Chromosomy, najważniejsze składniki jąder

komórek roślinnych i zwierzęcych będące

siedliskiem czynników dziedzicznych, czyli

genów. Chromosomy zbudowane są głównie

z silnie barwiącej się chromatyny, w której

skład wchodzą długie cząsteczki kwasu

dezoksyrybonukleinowego (DNA, kwasy

nukleinowe) oraz białka (głównie histonowe)

i kwas rybonukleinowy (RNA).

Chromosomy mają zdolność do

samoodtwarzania się w trakcie podziałów

komórki. Widoczne są po wybarwieniu tylko

w czasie podziałów komórki (mitoza, mejoza),

kiedy ulegają silnej kondensacji, w okresach

między podziałami (interfaza) ulegają silnej

despiralizacji i stają się niewidoczne.

Liczba chromosomów danego gatunku (określana jako

podstawowa liczba chromosomów = 2n) jest stała

i charakterystyczna i może wynosić od 2 do kilkuset (u

niektórych roślin), najczęściej od 10 do 40 (u człowieka

46). Każdemu organizmowi odpowiada zespół

chromosomów o określonej liczbie (jednakowej we

wszystkich jądrach komórkowych) i różniących się między

sobą morfologią oraz składem występujących w nich

genów.Liczba chromosomów, ich wielkość i kształt są dla

danego gatunku stałe i charakterystyczne. Tak więc np.:

u człowieka występuje 23 pary chromosomów z których 22

pary to chromosomy homologiczne, jednakowe

(autosomy), oraz 1 para chromosomów płciowych,

heterochromosomów, różniących się od siebie (allosomy).

W komórkach rozrodczych (gamety) w wyniku mejozy liczba chromosomów zredukowana jest do połowy, po połączeniu się dwóch gamet odtwarzana jest dzięki temu liczba chromosomów charakterystyczna dla gatunku.

Chromosomy organizmów prokariotycznych, do których należą bakterie, sinice oraz wirusy, są pod względem strukturalnym mało skomplikowane w porównaniu z chromosomami organizmów eukariotycznych.

METODY BADAŃ CHROMOSOMÓW

W celu określenia liczby chromosomów bada się komórki:

Szpiku kostnego, gonad męskich, fibroblasty z hodowli wycinków skóry, limfocyty krwi obwodowej.

Najczęstszą metoda badań chromosomów jest krótkotrwała hodowla limfocytów krwi obwodowej

Obecnie w rutynowych badaniach cytogenetycznych stosuje się metody barwienia pozwalające stwierdzić na chromosomach obecność prążków G,Q lub R. Charakterystyczny dla każdego chromosomu układ prążków umożliwia identyfikację poszczególnych par oraz analizę nieprawidłowości ich struktury.

BARWIENIE DIASTAMYCYNĄ A/DAPI

- barwienie chromosomów fluoorochromem 4,6-dwuamino-2-fenyloindolem (DAPI) wykazującym powinowactwo do par zasad A-T pozwala na uzyskanie wzoru prążkowego podobnego do wzoru prążkowego Q.

Zastosowanie DAPI i antybiotyku diastamycyny A, która wykazuje również powinowactwo do zasad A-T pozwala uzyskać bardziej kontrastowy obraz prążkowy.

Metodą tą uzyskujemy silnie fluoryzujące prążki odpowiadające regionom heterochromatyny konstytutywnej chromosomów 1, 9, 16, dystalnej części ramion długich chromosomu Y oraz proksymalnej części ramion krótkich chromosomu 15.

AUTORADIOGRAFIA

Metoda badania struktury chromosomów oraz badania kinetyki i asynchronii replikacji DNA. Często wykorzystywana w hybrydyzacji kwasów nukleinowych z użyciem sond znakowaych takimi izotopami jak: ³H, ³²P, ³⁵S, ¹⁴C. Autoradiografia jest metodą stosowaną do badania czasu trwania poszczególnych faz cyklu komórkowego.

CYTOMETRIA PRZEPŁYWOWA

Wykorzystanie pomiaru ugięcia i rozproszenia światła oraz wzbudzenia fluorescencji w zawiesinie komórkowej.

Można zmierzyć zawartość DNA w jądrze komórkowym. Ocenia się intensywność fluorescencji w cytometrze przepływowym. Na podstawie wyników odczytywanych na monitorze mikrokomputera sporządza się wykresy zawartości DNA w poszczególnych populacjach komórek czyli histogramy.

HYBRYDYZACJA IN SITU (In situ Hybrydyzation- ISH)

Pozwala zlokalizować specyficzne sekwencje DNA lub RNA bezpośrednio w materiale biologicznym(preparat cytogenetyczny, rozmazy komórkowe, skrawki tkanek) znajdującym się na szkiełku podstawowym lub rzadziej

w zawiesinie.

ZAPISYWANIE WYNIKÓW BADAŃ CYTOGENETYCZNYCH

• 46,XX

• 46,XY

• 46,XX,1qh+ ( prawidłowy kariotyp żeński z obecnością większego odcinka heterochromatyny konstytutywnej (h+) w okolicy centromerowej ramienia długiego q chromosomu pary 1

• 46,XX,15ps+ (duże satelity (s+) na krótkich ramionach (p) chromosomu pary 15.

Są to cechy polimorficzne chromosomów

Wykaz skrótów

+ (plus) - nadmiar , dodatek

• (minus) niedobór, ubytek

: (dwukropek) – pęknięcie

:: (podwójny dwukropek) – pęknięcie i połączenie

, (przecinek) - rozdziela liczbę chromosomów od chromosomów płci i ewentualnego opisu aberracji

; (średnik) - rozdziela zapisy dotyczące różnych chromosomów

. (kropka) – oddziela zapis subprążków od cyfry określającej prążek

(strzałka – od do (określa zakres regionu chromosomu)

( ) nawiasy – obejmują strukturalnie zmienione chromosomy lub miejsca pęknięć za skrótem określającym typ aberracji.

/ (ukośnik) – oddziela różne linie w mozaikach

WYKAZ SKRÓTÓW

• cen-centromer

• del-delecja

• der-chromosom pochodny

• dic-chromosom dicentryczny

• dup- duplikacja

• h-heterochromatyna konstytutywna

• i-izochromosom

• ins-insercja

• inv-inwersja

• kpz-kilo par zasad

• mar-chromosom markerowy

Wykaz skrótów

• mat-pochodzenia matczynego

• NOR –organizator jąderkowy

• p-krótkie ramię chromosomu

• pat – pochodzenia ojcowskie

• PAR – region pseudoautosomalny

• PCR-łańcuchowa reakcja polimerazy

• q- długie ramię chromosomu

• r-chromosom pierścieniowy

• s-satelity

• t-translokacja

• tel-telomer

• ter- koniec chromosomu (fragment terminalny)

• UPD- jednorodzicielska (uniparentalna) disomia

• UPHD – uniparentalna heterodisomia

• UPID – uniparentalna izodisomia

KOMÓRKI POLIPLOIDALNE

KOMÓRKI POLIPLOIDALNE POWSTAJĄ W WYNIKU ZWIELOKROTNIENIA CAŁEGO HAPLIDALNEJ GARNITURU CHROMOSOMÓW

• KOMÓRKA TRIPLOIDALNA ;

• 69,XXY

• Tetraploidalna

• 92,XXXX

KOMÓRKI ANEUPLOIDALNE

• Komórki aneuploidalne to takie, w których brakuje jednego chromosomu lub jest obecny dodatkowy jeden, dwa lub rzadziej więcej chromosomów

• 45,X - monosomia X

• 47,XXX - polisomia X

• 47,XYY - polisomia Y

• 47,XY,+21 - trisomia 21

Translokacja robertsonowska (der)

• Powstaje w wyniku pęknięć w pobliżu cenromeru dwóch chromosomów akrocentrycznych i połączenia się ich ramion długich z jednoczesną utratą ramion krótkich w wyniku czego powstaje jeden chromosom pochodny zapisywany skrótem der

Translokacja zrównoważona

• 45,XX,der(13;21)(q10;q10)-zapis skrócony

• 45,XX,der(13;21)(13qter 13q10::21q10 21qter) –zapis rozszerzony

• Pęknięcie w prążku q10 chromosomu pary 13 i 21.

Translokacja niezrównoważona

46,XY,der(21;21)(q10;q10),+21

do translokacji niezrównoważonej doszło między chromosomami 21 pary w wyniku czego powstał chromosom utworzony z ramion długich dwóch chromosomów 21.

DELECJA (DEL)

Utrata fragmentu chromosomu

Wyróżniamy:

a) Delecję terminalną – gdy utracony został końcowy fragment ramion długich lub krótkich.

46,XY,del(5)(q13)-zapis skrócony

46,XY,del(5)(pter q13)- zapis rozszerzony

-delecji uległ końcowy fragment ramion długich chromosomu pary 5 prążka q13, co obrazuje pojedynczy dwukropek

b) delecje interstycjalną –gdy doszło do utraty środkowego fragmentu chromosomu.

46,XX,del(5)(q13q33)-zapis skrócony

46,XX,del(5)(pter q13::q33 qter) – zapis rozszerzony

Utraty wewnętrznego fragmentu ramienia długiego chromosomu pary 5 pomiędzy prążkami q13 i q33

• DUPLIKACJA (dup)

Podwojenie określonego fragmentu chromosomu w sposób bezpośredni lub z jego odwróceniem o o 180 ° (inwersja)

Duplikacja fragmentu chromosomu w sposób bezpośredni

46,XX,dup(1)(q22q25)- zapis skrócony

46,XX,dup(1)(pter q25::q22 qter)- zapis rozszerzony

Jest to podwojenie fragmentu chromosomu pary 1 zawartego między prążkami q22 i q25

Duplikacja tego samego fragmentu chromosomu, ale z jego inwersją (odwróceniem o 180 ° )

46,XX,dup(1)(q25q22)-zapis skrócony

46,XX,dup(1)(pter q25::q25 q22::q25 qter) -

Zapis rozszerzony

Inwersja (inv)

• Odwrócenie o 180 ° fragmentu chromosomu

• Inwersja paracentryczna – w obrębie ramion długich lub krótkich nie obejmujący centromeru

• 46,XX,inv(3)(q21q26) – zapis skrócony

• 46,XX,inv(3)(ptr q21::q26 q21::q26 qter) - zapis rozszerzony

• Inwersja fragmentu pomiędzy prążkami q21 i q26 w długim ramieniu chromosomu 3

inwersja paricentryczna – odwrócenie fragmentu chromosomu obejmujące centromer

46,XX,inv(3)(p13q21)- zapis skrócony

46,XX,inv(3)(pter p13::q21 p13::q21 qter) - zapis rozszerzony

Inwersja fragmentu chromosomu pary 3 pomiędzy prążkami w ramieniu krótkim p13 i q21 w ramieniu długim, a więc obejmującego centromer

• Insercja (ins)

Włączenie fragmentu chromosomu w jego ramię długie lub krótkie

46,XX,ins(2)(p13q21q31) –zapis skrócony

46,XX,ins(2)(pter p13::q31 q21::p13

q21::q31 qter) - zapis rozszerzony

Insercja fragmentu ramion długich chromosomu pary 2 zawartego między prążkami q21 i q31 w ramię krótkie tego samego chromosomu, w prążek p13

• Izochromosomy

• Powstają w wyniku nieprawidłowego, poprzecznego podziału chromosomu w obrębie centromeru, czego skutkiem jest duplikacja jednego a delecja drugiego ramienia.

• Izochromosom składa się z dwóch identycznych krótkich lub długich ramion.

• 46,X,i(X)(q10) - zapis skrócony

• 46,Xi(X)(qter q10::q10qter) – zapis rozszerzony

• 46,XX,i(17)(q10) – zapis skrócony

• 46,XX,i(17)(qter q10::q10 qter) – zapis rozszerzony

• Najczęściej spotyka się izochromosom ramion długich

• Chromosomy dicenrtyczne (dic)

• Powstają w wyniku translokacji, inwersji i innych aberacji chromosomowych. Zawierają dwa centromery

45,XX,dic(13;15)(q22;q24) –zapis skrócony

45,XX,dic(13;15)(13pter 13q22::15q24 15pter) - zapis rozszerzony

• Chromosomy pierścieniowe (r)

• Powstają w wyniku pęknięcia i ponownego połączenia złamanych końców jednego lub kilku chromosomów.

• Fragmenty dystalne od miejsc pęknięcia ulegają delecji

• 46,XX,r(7)(p22q36)-zapis skrócony

• 46,XX,r(7)(::p22 q36::) - zapis rozszerzony

• Chromosomy markerowe

Są to dodatkowe chromosomy , których pochodzenie i mechanizm powstawania są nieznane. Najczęściej sa to chromosomy meta lub akrocentryczne.

Zawierają jeden lub dwa centromery

47,XX, +mar

47,XX,t(12;16)(q13;p11), + mar

Kariotyp mozaikowy

To kariotyp w którym obecne są dwie lub więcej linie komórkowe u tego samego osobnika Jedna zawiera prawidłową liczbę prawidłowych chromosomów, drugi lub kolejne nieprawidłową liczbą chromosomów.

45,X/46,XX/47,XXX

46,XY(70%)/47,XY,+21(30%)

46,X(40%)/46,XY(60%)

ZESPOŁY ABERACJI LICZBOWYCH CHROMOSOMÓW SOMATYCZNYCH

• Zespół Downa

1:700 urodzeń. Dodatkowy chromosom 21 pary.

Do wystąpienia zespołu prowadzą:

-trisomia 21 pary(95%) – 47,XX, + 21 lub 47,XY,+21

-translokacja niezrównoważona (4%) 46,XX,der(21;21)(q10;q10), +21 lub 46,XY,der(21;21)(q10;q10) +21

-kariotyp mozaikowy (1%)

46,XX/47,XX, +21 lub 46,XY/47,XY, +21

Chromosom pary 21 może ulec translokacji na jeden z chromosomów grupy D (13,14,15) lub grupy G (21,22)

Zespół Downa

• W przypadku trisomii 21 nondysjunkcja zachodziła najczęściej w pierwszym podziale mejotycznym u matek (80%). Ponad 60% zarodków i płodów z trisomią 21 ulega samoistnemu poronieniu

• Prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z Zespołem Downa wzrasta z wiekiem. Kobieta 35 letnia- 1:300

• 45 letnia - 1:22

• Ryzyko wystąpienia zespołu 1:700 żywo urodzonych dzieci

ZESPÓŁ PATAU

• Częstość występowania-1:8000-10 000 urodzeń.

• Przyczyna-dodatkowy chromosom pary 13.

• Kariotypy

• 47,XX,+13 i 47XY, +13 (75%)

• - translokacja niezrównoważona w obrębie pary chromosomu 13

• - kariotypy mozaikowe

ZEPÓŁ PATAU

Cechy zespołu:

Mikrocefalia, ubytki skóry na głowie, wystające czoło, rozszczep wargi i podniebienia, wady gałek ocznych (częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki), hipoteloryzm, nisko osadzone uszy, anomalie palców (polidaktylia, syndaktylia). Wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych (nerek, serca, macicy, anomalie w budowie mózgu. Hipotonia mięśni i głuchota.

70% UMIERA W PIERWSZYM PÓŁROCZU ŻYCIA

10% PRZEŻYWA DO 1 ROKU ŻYCIA.

Ryzyko ponownego urodzenia dziecka z zespołem Patau mniejsze niż 1%

ZESPÓŁ EDWARDSA

Trsomia chromosomu 18 (47,XX,+18 lub 47,XY,+18

Częstość – 1:5000

Duży wpływ na wystąpienie aberracji ma wiek matki

Cechy :

stopa cepowata z wystającą kością piętową, krótkim paluchem i zrostami palców, wrodzone wady rozwojowe serca, nerek przewodu pokarmowego, niedorozwój narządów płciowych u dziewczynek, niezstąpienie jąder u chłopców.

30% - zgon w okresie noworodkowym.

Ok. 10% przeżywa 1 rok.

TRSOMIA CHROMOSOMU 8

47,XX,+8 lub 47,XY,+8, kariotyp mozaikowy 46,XX/47,XX,+8 lub 46,XY/47,XY,+8

Cechy:

Zahamowanie wzrostu, zaburzenia w budowie twarzoczaszki, anomalie kostno-stawowe

W obrębie głowy:- wysokie czoło, mała cofnieta żuchwa, małżowiny uszne duże i odstające oraz nisko osadzone, nos duży i zadarty, nieznaczny hiperteloryzm i czasami zez.

Obserwuje się skrzywienie kręgosłupa, nadliczbowe kręgi, rozszczep kręgów, brak rzepki, wodonercze, spodziectwo, niezstąpienie jąder. Cechą charakterystyczna zespołu jest pogłębienie bruzdy w obrębie dłoni i stóp. Występuje upośledzenia umysłowe niewielkiego stopnia.

ZESPOŁY DELECJI CHROMOSOMOWYCH

ZESPÓŁ WOLFA –HIRSCHHORNA

Częstość- 1:50 000 żywo urodzonych

Przyczyna - delecja terminalna części krótkiego ramienia chromosomu 4.

Krytyczne miejsce pęknięcia - region 4p16.3

46,XY,del(4)(p16.3) i 46,XX,del(4)(p16.3)

Badanie wykazały obecność innych aberracji chromosomu 4;

Translokacja,

Delecja interstycjalna ramienia krótkiego

Chromosom pierścieniowy

DELECJA KRÓTKICH RAMION CHROMOSOMU 5.
(ZESPÓŁ CRI DU CHAT)

• Delecja terminalna części ramion krótkich chromosomu 5 z krytycznym miejscem pęknięcia w regionie 5p15.

• Inaczej „zespół miauczenia kota”

• Kariotyp: 46,XX,del(5)(p15 lub 46,XY,del(5)(p15)

• Częstość- 1:50 000 do 1:100 000

• Cechy:

• u niemowląt małogłowie, okrągła twarz, (księżyc w pełni), gałki oczne szeroko rozstawione, zez zbieżny, małżowiny uszne małe, nisko osadzone,

• -u starszych dzieci- powiększenia żuchwy, wydłużenie części twarzowej żuchwy,

• płacz noworodka przypomina miauczenia kota(zaburzenia budowy krtani)

• - brak zdolności mówienia

DELECJA DŁUGICH RAMION CHROMOSOMU 13.

Częściowa, rzadziej całkowita delecja ramion długich chromosomu 13.

-najczęściej delecja interstycjalna chromosomu 13(13g14-q22)

-kariotyp: 46,XX,del(13)(q14q22) lub 46,XY,del(13)(q14q22)

Cechy:

Mikrocefalia, zniekształcenia twarzoczaszki, (głowa kształtu trójkątnego, zaburzenia rozwoju komór mózgowia, hiperteloryzm, i małoocze), wąskie szpary powiekowe, zmarszczka nakątna, wady tęczówki zaćma, szeroki grzbiet nosa, duże małżowiny uszne, nisko osadzone, szyja krótka.

Inne wady: zarośnięcie odbytu, spodziectwo, niezstąpienie jąder, zaburzenia budowy moszny, wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego, stopa końsko-szpotawa, niedorozwój kciuka.

WYBRANE ZESPOŁY MIKRODELECJI

Mikrodelecja to aberracja strukturalna na poziomie cytogenetycznym tak mała, że nie uwidocznienia się w mikroskopie świetlnym.

Najmniejsza mikrodelecja widoczna w mikroskopie świetlnym o dużej rozdzielczości obrazu obejmuje około 4000 kb.

ZESPÓŁ PRADERA-WILLEGO

• Częstość- 1:10 000 – 1: 15 000 żywo urodzonych.

• W ok. 75 % przyczyna zespołu jest delecja interstycjalna długiego ramienia chromosomu 15 (15q11-q13), który jest pochodzenia ojcowskiego.

• Kariotyp:

46,XX,del(15)(q11q13) lub 46,XY,del (15)(q11q13)

W 20% -uniparentalna disomia pochodzenia matczynego

U około 1-2% prawidłowe dziedziczenie regionu

15q11q-q13.

Cechy zespołu zmieniają się z wiekiem pacjenta

ZESPÓŁ ANGELMANA

• 1:25 000 urodzeń

• U 70% -delecja interstycjalna długiego ramienia chromosomu 15 w regionie 15q11-13q, który jest pochodzenia matczynego

• Kariotyp:

• 46,XX,del(15)(q11q13) lub 46,XY,del(15)(q11q13)

• 3-5% uniparentalna disomia chromosomu 15 pochodzenia ojcowskiego

• 8% imprinting genomowy

ZESPÓŁ Di GEORGE`A

• mikrodelecja w obrębie ramion długich chromosomu22.

• kariotyp

• 46,XX,del(22)(q11.21q11.23) lub 46,XY,del,(22)(q11.21q11.23)

• Cechy:

• Niska waga urodzeniowa, rozszczep podniebienia, małe szpary powiekowe, hiperteloryzm, antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych, „rybie usta”, czworokątny czubek nosa., wrodzone wady serca, łuku aorty, brak grasicy

• Z powodu niedoboru limfocytów T częste infekcje

ANOMALIE HETEROCHROMOSOMÓW

Kryteria określania płci

1. Budowa anatomiczna i histologiczna gonad jest podstawą określenia płci gonadalnej. Osobnik posiadający jądra ma płeć gonadalną męską, osobnik posiadający jajniki ma płeć gonadalną żeńską.

2. Budowa anatomiczna zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych określa płeć somatyczną człowieka.

3. Rodzaj chromosomów płciowych jest kryterium rozpoznania płci chromosomalnej. Obecność chromosomu Y jest podstawą rozpoznania płci chromosomalnej męskiej, brak chromosomu Y - płci chromosomalnej żeńskiej.

4. Występowanie w genomie regionu determinującego płeć (SRY) stanowi kryterium rozpoznania płci genetycznej. Obecność SRY jest podstawą rozpoznania płci genetycznie męskiej, brak SRY - płci genetycznie żeńskiej.

5. Płeć chromatynowa - określa ją obecność 1 ciałka Barra w jądrach prawidłowych komórek u kobiet i obecność 1 ciałka Y w jądrach prawidłowych komórek u mężczyzn

6. Płeć hormonalna - jest uwarunkowana rodzajem i ilością wydzielanych hormonów płciowych oraz wzajemną proporcją stężeń androgenów i estrogenów determinujących rozwój cech płciowych

7. Psychiczne poczucie bycia mężczyzną lub kobietą określa płeć psychiczną. Osobę, której płeć psychiczna jest inna niż płeć gonadalna, nazywamy transwestytą

8. Określenie płci w dokumentach danej osoby (metryce urodzenia, dowodzie tożsamości) nazywamy płcią metrykalną.

Niezgodności między płcią metrykalną a innymi określeniami płci mogą powstawać w wyniku zdarzających się trudności jednoznacznego określania płci somatycznej u noworodka

Determinacja płci chromosomalnej i genetycznej

• Rozwój zarodka i płodu, a następnie dziecka, w kierunku męskim determinuje obecność chromosomu Y, natomiast rozwój w kierunku żeńskim - brak chromosomu Y

• zygota o kariotypie 46,XY rozwija się w - kierunku męskim

• zygota o kariotypie 46,XX rozwija się w - kierunku żeńskim

• determinacja płci (chromosomalnej i genetycznej) zachodzi na etapie zapłodnienia

Chromosomy płci

• Powstały w drodze ewolucji z pary homologicznych autosomów

• Chromosom X podobny jest do chromosomów grupy C, chromosom Y do grupy G

• Na chromosomie X zlokalizowano wiele genów (znanych jest 286 cech recesywnych i 9 dominujących sprzężonych z X)

• Chromosom Y posiada niewiele genów, większą jego część stanowi region heterochromatynowy „genetycznie pusty”

Mapa genowa chromosomu Y u człowieka

• Opisano przypadki osób o kariotypie 46,XX i fenotypie męskim, jak też przypadki kariotypu 46,XY z fenotypem żeńskim

• Paradoksy te wyjaśnia fakt, że dla determinacji płci istotny jest nie cały chromosom Y, lecz jego część zwana „regionem determinującym płeć” (SRY, ang. Sex Determining Region of Y)

• Region determinujący płeć zawiera hipotetyczny gen kodujący tzw. czynnik determinujący jądro, TDF (ang. Testis Determining Factor)

• Osoby o kariotypie 46,XY i fenotypie żeńskim nie mają SDR w chromosomie (delecja)

• Osoby o kariotypie 46,XX i fenotypie męskim mają w chromosomie X odcinek SDR (translokacja z Y)

• SDR stanowi część krótkiego ramienia chromosomu Y, nie zawiera intronów i koduje białko o wielkości 204 aminokwasów i m.cz. 23,9 kD (białko SRY należy do rodziny czynników transkrypcyjnych)

• Miejsce transkrypcji białka SRY to prekursory komórek Sertolego

• Białko SRY może być aktywatorem transkrypcji genu kodującego wytwarzanie czynnika antymüllerowskiego

• Może też być inhibiotorem transkrypcji genu aromatazy P450

Geny biorące udział w różnicowaniu gonad

Mechanizmy różnicowania płci

• Genotyp zygoty determinuje rodzaj gonad (jądra lub jajniki)

• gonady, dzięki produkowanym przez nie hormonom, kierują różnicowaniem narządów płciowych wewnętrznych i zewnętrznych.

• Pod nieobecność czynników kierujących rozwój cech płciowych w kierunku męskim, płód rozwija się jako żeński

• Różnicowanie płci w kierunku męskim wymaga wysokiego stężenia testosteronu oraz tzw. hormonu anty-műllerowskiego.

• Hormon anty-műllerowski (AMH) jest glikoproteiną wytwarzaną przez komórki podporowe Sertoliego jądra płodu oraz jądra osobnika dorosłego.

• Hormon ten wywołuje zanik przewodów przyśródnerczowych Műllera, które są zawiązkami jajowodów, macicy i górnego odcinka pochwy.

• Kluczowym enzymem odpowiedzialnym za różnicowanie płci jest aromataza - enzym katalizujący konwersję testosteronu do estradiolu.

• wysoka aktywność aromatazy u zarodków genetycznie żeńskich powoduje konwersję produkowanego w gonadach testosteronu do estradiolu

• niskie stężenie testosteronu przy wysokim stężeniu estradiolu warunkuje:

- różnicowanie gonad niezróżnicowanych w jajnik

- zanik struktur prekursorowych dla narządów płciowych męskich (przewodu śródnerczowego Wolffa)

- rozwój przewodów przyśródnerczowych (Műllera) i ich pochodnych (jajowodów, macicy, pochwy)

Rozwój męskich i żeńskich narządów płciowych wewnętrznych

Przewody płciowe i ich pochodne

• Przewód śródnerczowy (Wolffa) – parzysty, wykształca się w 4 tygodniu rozwoju. Powstają z niego: najądrza, nasieniowody, pęcherzyki nasienne oraz nadjajnik, przyjajnik, przewód Gartnera.

• Przewody przyśródnerczowe (Müllera) – dają początek: jajowodom, macicy, górnej części pochwy oraz szczątkowym narządom układu płciowego męskiego (przyjądrze, przyczepek jądra).

Różnicowanie narządów płciowych zewnętrznych

• Powstają z przedniej części steku (kloaki) przez podział przez przegrodę moczowo-odbytową.

• Do 7 tygodnia życia zarodkowego narządy płciowe zewnętrzne są jednakowe u zarodków genetycznie męskich i żeńskich.

• pod wpływem androgenów niezróżnicowane narządy płciowe zewnętrzne przekształcają się w narządy o budowie męskiej

• przy braku androgenów– w narządy o budowie żeńskiej

W 6 tygodniu rozwoju widoczne są struktury:

• 1 – guzek płciowy (powstaje z niego prącie i łechtaczka)

• 2 – bruzda moczowo-płciowa – u płodów męskich zarasta, u żeńskich pozostaje jako szpara prowadząca do przedsionka pochwy

• 3 – fałdy moczowo-płciowe – po obu stronach bruzdy moczowo-płciowej, u płodów męskich zrastają się tworząc brzuszną część prącia, u żeńskich tworzą wargi sromowe mniejsze

• 4 – guzki wargowo-mosznowe – u płodów męskich tworzą mosznę, u żeńskich wargi sromowe większe

Rozwój męskich i żeńskich narządów płciowych zewnętrznych

Chromatyna płciowa

• Chromatyna płciowa to odpowiednio wybarwione struktury chromatyny widoczne w jądrach interfazowych, odpowiadające chromosomom X i Y

• Ciałko Barra (ciałko X) obecne jest w jądrach interfazowych komórek osobników żeńskich

• Chromatyna Y (ciałko Y) obecne jest w jądrach interfazowych komórek osobników męskich

Ciałko Barra

• grudka zasadochłonnej chromatyny dyskowato przylegająca do błony jądrowej

• najczęściej bada się je w rozmazach z nabłonka jamy ustnej i w komórkach płynu owodniowego

• w granulocytach obojętnochłonnych występuje w postaci „pałeczek dobosza” – grudek chromatyny wyrzuconych poza obręb jądra ale pozostających z nim w kontakcie

Ciałko Barra w komórce nabłonkowej

Teoria Lyon

• w komórkach zarodka żeńskiego człowieka około 16 dnia życia płodowego dochodzi do inaktywacji jednego z chromosomów X

• chromosom ten staje się nieaktywny i widoczny jest jako grudka chromatyny płciowej (ciałko Barra)

Schemat hipotezy Lyon

Mechanizmy prowadzące do inaktywacji chromosomu X w komórkach kobiet

ZESPÓŁ TURNERA

• częstość występowania około 1:3000 urodzonych dziewczynek

• kariotyp: 45,X w około 60% przypadków

45,X/46,XX w około 20% przypadków

46,X,i (Xq) w 5-13% przypadków

• objawy klasycznego zespołu Turnera z kariotypem 45,X:

- zaburzenia wzrostu

- cechy dysmorficzne twarzy (wysokie czoło, szerokie szpary powiekowe i nasada nosa, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna)

- krótka szyja z widocznym parzystym fałdem skóry co

powoduje tzw. płetwistość szyi

- krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder,

skłonność do nadwagi

- klatka piersiowa szeroka, uwypuklona na boki, brak

rozwoju piersi

- zmiany barwnikowe na skórze szyi i klatki piersiowej

- zewnętrzne narządy płciowe żeńskie niedorozwinięte

- skąpe owłosienie pachowe i łonowe

- wady narządów wewnętrznych dotyczą układu krążenia, kośćca, uzębienia i nerek

- pierwotna niewydolność jajników spowodowana ich

hipoplazją, mała spłaszczona macica

- występuje pierwotny brak miesiączki i pierwotna

niepłodność

- iloraz inteligencji w granicach normy

- u noworodków występują obrzęki limfatyczne grzbietów rąk i stóp

- znaczny odsetek zarodków z kariotypem 45,X ulega

samoistnemu poronieniu

• występuje z częstością 1:1000 urodzeń płci żeńskiej

• przyczyną powstawania kariotypu 47,XXX jest nondynsjunkcja w I lub II podziale mejotycznym u kobiety albo w drugim podziale mejotycznym u mężczyzny

• u kobiet wzrost i budowa ciała jest prawidłowa

• 15-25% pacjentek wykazuje upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim

• pojawiają się zaburzenia miesiączkowania i wcześniejsza menopauza

• kobiety mogą być płodne (ok. 75%)

• Występuje z częstością 1:1000 urodzonych chłopców

• Kariotyp: 47,XXY w około 82% przypadków

46,XY/47,XXY w około 15% przypadków

48,XXXY lub 49,XXXXY (rzadko)

• Dodatkowy chromosom X w ponad 50% przypadków pochodzi od matki a w ponad 40% od ojca

• Zespól Klinefeltera jest trudny do rozpoznania u chłopców przed okresem dojrzewania ze względu na brak charakterystycznych objawów klinicznych

• Objawy kliniczne (47,XXY):

- wzrost wysoki

- skąpy zarost na twarzy

- linia włosów na czole półkolista bez typowego łysienia skroniowego

- wydłużone kończyny dolne

- sylwetka ciała typu kobiecego

- ginekomastia

- skąpe owłosienie łonowe i pachowe typu żeńskiego

- w uzębieniu brak zębów 8

- stwierdza się nieznaczne upośledzenie umysłowe i obniżenie IQ

- niedorozwój narządów płciowych zewnętrznych i wewnętrznych

- pierwotna bezpłodność i stopniowy zanik potencji

- zmiany rtg w obrębie kości czaszki (spłaszczenie okolic skroniowych, powiększone zatoki czołowe, przedwczesne zarastanie szwów wieńcowych i małe siodełko tureckie)

• Częstość 1:20 000 urodzeń

• Hipotezy rozwoju fenotypu męskiego z kariotypem 46,XX:

- tranlokacja części lub całego chromosomu Y na ramię krótkie chromosomu X

- utrata chromosomu Y w komórkach zarodka o kariotypie 47,XXY we wczesnym okresie rozwoju

- mutacja genu związanego z różnicowaniem płciowym umiejscowionego na chromosomie X lub autosomach

• Objawy kliniczne podobne do zespołu Klinefeltera, ale:

- średnia wzrostu jest niższa (ok. 170cm)

- długość kończyn dolnych i proporcje ciała są prawidłowe

• W 10% przypadków stwierdza się hipogonadyzm

• ginekomastia

• azoospermia

• bezpłodność

• Występuje z częstością 1:1000 urodzonych chłopców

• Objawy kliniczne:

- wysoki wzrost, typowo męska budowa ciała

- częste powikłania potrądzikowe w postaci blizn na skórze twarzy i pleców

- rozwój zewnętrznych narządów płciowych jest prawidłowy

- mężczyźni są płodni i mają zdrowe potomstwo

- w badaniu rtg przewaga długości kości śródręcza nad paliczkami i skrócenie paliczków dystalnych, progenia

- czasami zaburzenia zachowania w postaci nadmiernej agresywności

ZESPOŁY DYSGENEZJI GONAD

• DYSGENEZJA GONAD = nieprawidłowa budowa i czynność gonad spowodowana najczęściej aberracajmi chromosomowymi lub mutacjami genowymi

• Charakteryzuje się żeńskim fenotypem, pierwotnym brakiem miesiączki, brakiem rozwoju drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych oraz obecnością szczątkowych gonad.

ZESPOŁY DYSGENEZJI GONAD

• CZYSTA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 46,XY (ZESPÓŁ SWYERA)

• CZYSTA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 46,XX

• MIESZANA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 45,X/46,XY

OBOJNACTWO RZEKOMO MĘSKIE

• Niepełny rozwój narządów płciowych w kierunku męskim u osobnika płci genetycznej męskiej (46,XY)

• Obecność różnie rozwiniętych jąder z narządami płciowymi zewnętrznymi obojnaczymi lub żeńskimi

OBOJNACTWO PRAWDZIWE

• U jednego osobnika stwierdza się obecność zarówno tkanki jajnikowej, jak i jądrowej

• Wady rozwojowe dotyczą głównie narządów płciowych

• Grupy obojnactwa prawdziwego:

• Obustronne (tzw. „ovotestis”)

• Jednostronne

• Naprzemienne

• Kariotypy: 46,XX; 46,XY oraz kariotyp mozaikowy 46,XX/46,XY (chimeryzm)

29