Summary
Carcinoid syndrome is a not often recognizable illness with generally poor prognosis. Conventional diagnosis and medical therapy is frequently inadequate. Available medical strategies for diagnosis and treatment include long-lasting somatostatin analogues, combined treatment with octreotide and alpha-interferon, 131 MIBG therapy. Non-pharmacological treatment options for carcinoid syndrome are surgical excision, cryo- and thermoablation of unresectable tumors, valve replacement, liver transplant, gene therapy.
Słowa kluczowe: zespół rakowiaka, guz z komórek APUD, oktreotyd, octreoskan, nowa farmakoterapia, metody niefarmakologiczne.
Keywords: carcinoid syndrome, APUDOMA, octreotide, ocrtreoskan, new pharmacotherapy, non-pharmacological approach.
Lek. med. Katarzyna Życińska2,
Prof. dr hab. med. K. Andrzej Wardyn1,2
lek. med. Małgorzata Olędzka-Oręziak
1 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrologii
Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Kazimierz Ostrowski
2 Zakład Medycyny Rodzinnej AM w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. K. Andrzej Wardyn
Nowotwory o nazwie carcinoid zostały po raz pierwszy opisane ponad 100 lat temu, zaś sama nazwa użyta w 1907 roku przez Oberndorfera. Szeroko rozumiany "zespół rakowiaka" został zdefiniowany i opisany jako wyizolowana jednostka chorobowa w 1954 roku przez Thorsena, Biorcka, Biorkmana i Waldenstroma.
Rakowiak - nowotwór o powolnym wzroście, lecz dużym potencjale zlośliwości (cancers in slow motion) wywodzi się z komórek układu neuroendokrynnego i histologicznie charakteryzuje go dodatnia reakcja na barwienie solami srebra. Jest guzem hormonalnie czynnym syntetyzującym serotoninę, kortykotropinę, histaminę, dopaminę, substancję P, prostaglandyny, kalikreinę, motylinę - substancje, które po pojawieniu się w krążeniu systemowym są odpowiedzialne za tak charakterystyczne objawy zespołu. Za markery neuroendokrynne nowotworu są uznawane: synaptolizyna, enolaza neuronospecyficzna i chromogranina A.
Najczęstszą lokalizacją rakowiaków jest jelito cienkie. Stanowią one 1% wszystkich guzów pierwotnych przewodu pokarmowego. 39% rakowiaków lokalizuje się w jelicie cienkim, 26% w wyrostku robaczkowym, 15% w odbytnicy, 5-7% w jelicie grubym, 2-4% w żołądku, 2-3% w trzustce, 1% w wątrobie, 10% w płucach i oskrzelach. Do bardzo rzadkich lokalizacji należy: pęcherzyk żółciowy, drogi żółciowe, jajniki, jądra, pęcherz moczowy, gruczoł krokowy, gruczoły piersiowe, tarczyca.
Bardzo istotna dla przebiegu choroby jest wielkość guza stwierdzana podczas rozpoznania. W przypadku guzów o średnicy większej niż 2 cm o 50% zwiększa się ryzyko przerzutów do węzłów i naczyń chłonnych oraz innych narządów - wątroby, płuc, kości, skóry, mózgu, a nawet serca.
Około 10-20% rakowiaków przewodu pokarmowego jest związanych z innymi guzami, takimi jak typowe nowotwory jelita (raki, gruczolakoraki).
Rakowiaki o największym stopniu złośliwości są zlokalizowane w wyrostku robaczkowym, a ich chirurgiczne usunięcie pozwala na 5-letnie przeżycie u 87% chorych oraz rakowiaki odbytu, w przypadku których pięć lat przeżywa 72% chorych.
Guzy o typie rakowiaka zostały podzielone ze względu na swoje embrionalne pochodzenie ze ściany jelita na 3 grupy (1):
1. Wywodzące się z jelita przedniego, głowowego (foregut) - rakowiaki płuc, oskrzeli, żołądka.
2. Wywodzące się z jelita środkowego (midgut) - rakowiaki wyrostka robaczkowego, jelita cienkiego.
3. Wywodzace się z jelita tylnego (hindgut) - rakowiaki końcowego odcina jelita grubego, odbytnicy.
Charakterystykę rakowiaków w poszczególnych lokalizacjach przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Klasyfikacja rakowiaków
Charakterystyka kliniczna
płuca, oskrzela, typowe rakowiaki
komórki endokrynne nabłonka
mała atypia, rzadkie mitozy
leniwy wzrost, syntetyzuje ACTH, serotoninę
komórki enterochromofilne
dobrze zróżnicowane, nieinwazyjne
leniwy wzrost, często liczne nie związane z zespołem rakowiaka
rakowiaki związane z zespołem Zollingera
komórki enterochromofilne
dobrze zróżnicowane, nieinwazyjne
leniwy wzrost, często liczne, nie związane z zespołem rakowiaka
komórki enterochromofilne
agresywne, dające liczne przerzuty związane z zespołem rakowiaka atypowym
komórki endokrynne nabłonka
zazwyczaj dobrze zróżnicowane zawierają setotoninę, substancję P
często mnogie, związane z zespołem rakowiaka
komórki endokrynne, podnabłonkowe
zazwyczaj dobrze zróżnicowane zawierają setotoninę, substancję P
komórki endokrynne nabłonka
zazwyczaj dobrze zróżnicowane zawierają setotoninę, substancję P
zazwyczaj prawostronne, często zaawansowane
Rakowiaki jelita cienkiego, wyrostka robaczkowego, jelita grubego
Występują głównie u pacjentów w 6-7 dekadzie życia i objawiają się przewlekłymi bólami brzucha, uporczywymi biegunkami. U 5-7% pacjentów stwierdza się przerzuty do wątroby i węzłów chłonnych.
Rakowiaki żołądka
Stanowią mniej niż 1% guzów tego narządu. Na podstawie objawów klinicznych i cech histopatologicznych zostały podzielone na trzy grupy:
1. Rakowiaki związane z przewlekłym zanikowym zapaleniem żołądka typu A (CAG-A - chronic athrophic gastritis A) (75%)
2. Rakowiaki związane z zespołem Zollingera-Ellisona (5-10%)
3. Rakowiaki sporadyczne (15-20%)
Rakowiakom związanym z CAG-A w 50% przypadków towarzyszy anemia złośliwa.
Występują u pacjentów w 6-7 dekadzie życia, głównie kobiet. Typową lokalizacją zmian jest dno żołądka, a ich wieloogniskową naturę tłumaczy pochodzenie z komórek enterochromofilnych tej części narządu. Przerost tych komórek powoduje często obserwowaną u pacjentów hipergastrynemię i hipochlorhydrię. Zmiany o średnicy mniejszej niż 1 centymetr są leczone endoskopowo. Pacjenci z dużymi zmianami oraz zmianami nawrotowymi lub wieloogniskowymi wymagają bardziej radykalnych działań chirurgicznych. W szczególnych przypadkach stosowana jest antrektomia, pozwalająca na normalizację stężeń gastryny.
Rakowiaki związane z zespołem Zollingera-Ellisona pojawiają się u pacjentów z rozpoznawanym zespołem MEN i mutacją o typie delecji genu zlokalizowanego na ramieniu długim 11 chromosomu autosomalnego, co przejawia się obok obecności rakowiaka guzami szyszynki, trzustki i gruczołów przytarczycznych.
Guzy sporadyczne występują częściej u mężczyzn niż u kobiet, są pojedyncze, wzrastają w niezmienionej pierwotnie błonie śluzowej. Zazwyczaj osiągają rozmiary większe niż 1 centymetr średnicy i oprócz komórek enterochromofilnych często zawierają także inne typy komórek. Klinicznie dają obraz nietypowego zespołu rakowiaka, którego dominującym objawem są ataki zaczerwienienia spowodowane hiperhistaminemią. Szybko dają przerzuty, przebieg choroby jest piorunujący, a rokowanie złe. Głównym sposobem leczenia tego typu zmian jest radykalna gastrektomia.
Stanowią 2% pierwotnych guzów tego narządu. Rozwijają się z komórek neuroendokrynnych Kulczyckiego, zlokalizowanych w błonie śluzowej oskrzeli. Występują u pacjentów w 5-6 dekadzie życia. W większości przypadków są zlokalizowane przywnękowo, a pacjenci przejawiają objawy nawrotowych zapaleń płuc, przewlekłego kaszlu, krwioplucia, przewlekłego bólu w klatce piersiowej.
Niektóre z nowotworów powodują wystąpienie dodatkowych objawów klinicznych związanych z ich wewnętrzną hormonalną aktywnością - w 1% przypadków pojawiają się objawy zespołu Cushinga (2), akromegalii. Jedynie w 5% przypadków pojawia się zespół rakowiaka. Występowanie objawów tego zespołu świadczy o zaawansowaniu choroby i obecności przerzutów (5-letnie przeżycie w 90% przypadków). Preferowaną metodą leczenia jest segmentalna resekcja zmiany. Takie postępowanie pozwala uzyskać wieloletnie przeżycie. Fotoablacja laserem jest mniej polecana.
Są to przerzuty głównie do wątroby, charakteryzujące się wysokim stopniem angiogenezy. Inne narządy objęte procesem przerzutowym to płuca, kości, mózg, skóra.
Rakowiakowa choroba serca
Pojawia się u ponad 50% pacjentów z rozpoznawanym zespołem rakowiaka i dotyczy głównie zastawek prawego serca - zastawki trójdzielnej i zastawek tętnicy płucnej. Na skutek odkładania się blaszek włóknika i zmian martwiczych komórek wsierdzia dochodzi do ich deformacji, a w konsekwencji do stenozy i niedomykalności. W 10% przypadków proces ten obejmuje lewą część serca (3,4). U pacjentów z rakowiakową chorobą serca obserwuje się znacznie wyższe stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego w dobowej zbiórce moczu niż u innych chorych z zespołem rakowiaka (4,5). Jednak rola serotoniny w powstawaniu zmian martwiczych wsierdzia jest nadal niejasna, bowiem leczenie mające na celu obniżenie jej stężenia we krwi nie powstrzymuje procesu lizy komórek serca (4).
Leczeniem z wyboru jest wymiana zastawek serca. Obciążone jest ono jednak wysoką śmiertelnością okołooperacyjną, zwłaszcza u starszych pacjentów (6,7).
Objawy kliniczne zespołu rakowiaka
Są związane z produktami guza, które po pojawieniu się w krążeniu systemowym wywołują:
o napadowe przekrwienie skóry i sinicę
o pobudzenie motoryki przewodu pokarmowego, objawiające się uporczywymi biegunkami, skurczami, nudnościami i wymiotami, utratą wagi ciała
o napadowe skurcze oskrzeli, wyzwalające kaszel
o gwałtowne wzrosty ciśnienia tętniczego krwi, zasłabnięcia
o objawy podobne do astmatycznych
o objawy niewydolności serca związanej z chorobą zastawek
Początkowo objawy te pojawiają się sporadycznie, ale wraz z zaawansowaniem choroby stają się coraz częstsze (nawet od kilku do kilkunastu w ciągu doby). Zazwyczaj ataki są spontaniczne, ale mogą być wywoływane przez takie czynniki, jak stres i alkohol. Nie jest dokładnie poznane, które z produkowanych substancji (serotonina, bradykinina, chromogranina A, substancja P, motylina, neurotensyna, wazoaktywny peptyd natriuretyczny - ANH) są odpowiedzialne za poszczególne objawy zespołu.
Nie jest prosta, ponieważ przez wiele lat guzy te rosną skrycie, nie wywołując objawów klinicznych. Kiedy pojawiają się objawy kliniczne, są zazwyczaj traktowane jako charakterystyczne dla innych chorób, dlatego też właściwe rozpoznanie odwleka się, a leczenie nie jest wdrożone w odpowiednim momencie.
Najbardziej efektywną, nieinwazyjną metodą diagnostyki biochemicznej jest 5-HIAA TEST - oznaczenie stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego w dobowej zbiórce moczu jako głównego metabolitu rozpadu serotoniny. Aby badanie było wiarygodne i charakteryzowało się wysoką czułością należy na 1-2 dni wykluczyć z diety produkty o dużej zawartości tryptofanu, jako substratu do endogennej syntezy serotoniny - banany, ananasy, śliwki, awokado, kiwi, pomidory, kofeinę oraz niektóre leki - związki jodu (płyn Lugola), fenacetynę, inhibitory MAO, izoniazyd.
Oznaczenie stężeń: chromograniny A, tryptofanu, gastryny, prolaktyny, parathormonu, adrenokortykotropiny, kortyzolu w osoczu krwi, 17-OHCS, 17-KS w moczu ma na celu wykluczenie zespołu MEN (multiple endocrine neoplasm).
Pomocne w rozpoznaniu są badania obrazowe: klasyczne zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej, zdjęcie radiologiczne górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, pozytronowa tomografia emisyjna, badania inwazyjne - endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego, kolonoskopia, biopsja cienkoigłowa i badanie histopatologiczne.
Szansą szybkiego, skutecznego, ale i kosztownego diagnozowania pierwotnych i wtórnych ognisk rakowiaka stają się badania radioizotopowe. Takim najbardziej nowoczesnym i budzącym wiele nadziei badaniem jest OCTREOSCAN - scyntygrafia całego organizmu lub wybranego narządu po podaniu oktreotydu (długo działającego analogu somatostatyny) znakowanego radioaktywnym indem 111 (8). Metoda ta, mająca czułość 90% (9), polega na bezbolesnym, szybkim dożylnym podaniu stężonego radioizotopu, który jest specyficznie gromadzony przez tkankę guza. Tkanka skupiająca znacznik uwidacznia się w charakterystyczny sposób, dając dokładne informacje o lokalizacji zmiany.
Wybór metody leczenia zależy od wielu czynników:
o liczby, rozmiaru, lokalizacji guza, obecności zmian przerzutowych
o wieku i stanu ogólnego pacjenta
o obecności objawów klinicznych zespołu rakowiaka
o charakterystyki histologicznej i endokrynologicznej guza, badania immunohistochemicznego
o dobowego testu 5-HIAA i IAA
o lokalizacji receptorowej na podstawie OCTREOSKANu
Leczenie może obejmować:
1. Leczenie chirurgiczne (krio- lub termoablacja zmiany, resekcja zmiany, resekcja narządu, przeszczepy zastawek serca).
2. Chemioembolizacja tętnicy wątrobowej cisplatyną, mitomycyną, 5-fluorouracylem, alkoholem i włóknami kolagenowymi powtarzana co kilka miesięcy (16,17).
3. Chemioterapia systemowa z zastosowaniem cisplatyny, cyklofosfamidu, adriamycyny, 5-fluorouracylu, etopozydu. Skuteczna jedynie u 30% pacjentów, stosowana u chorych pozbawionych nowych alternatyw leczenia.
4. Radioterapia zewnętrzna ograniczona do zmian przerzutowych w kościach, ośrodkowym układzie nerwowym
5. Dawki terapeutyczne jodu 131 znakowanego metajodobenzylguanidyną (MIBG) w celu zminimalizowania objawów choroby (18)
6. Główną rolę w leczeniu i diagnostyce zmian przerzutowych rakowiaka odgrywają analogi somatostatyny - oktreotyd (Sandostatin) (19,20).
Somatostatyna jest 14-aminokwasowym polipeptydem hamującym wydzielanie szerokiej grupy neuropeptydów przewodu pokarmowego (insulinopodobnych czynników wzrostu, insuliny, glukagonu, gastryny) (10). Receptory somatostatyny rozwijają się w 80% rakowiaków (11). Receptory te należą do rodziny zawierającej w swojej strukturze białko G. Aktywacja tego receptora powoduje zahamowanie cyklazy adenylowej i zmniejszenie wrażliwości napięciowo zależnych kanałów wapniowych, aktywację kanałów potasowych i wzrost aktywności fosfatazy tyrozynowej (11).
Do dnia dzisiejszego zostało opisanych i zsyntetyzowanych pięć receptorów somatostatynowych. Oktreotyd - 8-aminokwasowy polipeptyd, długo działający analog somatostatyny, został wykorzystany zarówno do diagnostyki, jak i leczenia rakowiaków. Polipeptyd ten wiąże się głównie z receptorami 2, 3 i 5 (12). Największe efekty kliniczne opisywane są w przypadku połączenia się leku z receptorem typu drugiego (13).
Leczenie rozpoczyna się od dawki 150 mikrogramów podawanej podskórnie 1-3 razy dziennie. Łagodzi ono objawy u 88% pacjentów i zmniejsza dobowe wydzielanie z moczem kwasu 5-hydroksyindolooctowego w 72%. Obecnie prowadzone są badania nad kolejnym analogiem somatostatyny - lanreotydem i jego zastosowaniem (14,15).
Obecnie dostępne w Europie i Stanach Zjednoczonych (w Polsce sprowadzane na import docelowy) są 2 preparaty: Somatuline LA (Ipsen Pharmaceuticals) podawany co dwa tygodnie i Sandostatin LAR Depot (Novartis) podawany raz w miesiącu.
7. Terapia skojarzona - analogi somatostatyny i interferon alfa. Rola immunomodulująca interferonu alfa (Intron A) polega na aktywacji limfocytów T i hamowaniu wyprodukowanych przez guz czynników nekrotycznych i cytotoksycznych.
8. Leki antyserotoninowe (cyproheptadyna)
9. Leczenie wspomagające i objawowe, dieta bogatowitaminowa (witaminy z grupy B, kwasy tłuszczowe Omega, preparaty żelaza, selenu), leki przeciwbiegunkowe (Imodium).
10. Przeszczep wątroby.
Nowe metody diagnostyki i leczenia rakowiaka z zastosowaniem analogów somatostatyny pozwalają na szybsze postawienie diagnozy i uzyskanie większego efektu terapeutycznego, zwłaszcza u pacjentów z nasilonymi objawami zespołu, podwyższają jakość życia chorych i dają szanse na dłuższe przeżycie.
Piśmiennictwo:
1. Williams E.D., Sandler M.: The classification of carcinoid tumors. Lancet 1963,1: 238-9.
2. Oberdorfer S.: Karcinoide Tumoren des Dunndarms. Frankf Z Pathol 1907,1: 425-9.
3. Robiolio P.A., Rigolin V.H., Wilson J.S.: Carcinoid heart disease: correlation of high serotonin levels with valvular abnormalities detected by cardiac catheterization and echocardiography. Circulation 1995, 92: 790-5.
4. Pellikka P.A., Tajik A.J., Khanderia B.K.: Carcinoid heart disease: clinical and echocardiographic spectrum in 74 patients. Circulation 1993, 87: 1188-96.
5. Lundin L. i wsp.: Coid heart disease: relationship of circulating vasoactive substances to ultrasound-detectable cardiac abnormalities. Circulation 1988, 77: 264-9.
6. Robiolio P.A., Rigolin V.H., Harrison J.K.: Predictors of outcome of tricuspid valve replacement in carcinoid heart disease. Am. Cardiol. 1995, 75: 485-8.
7. Connolly H.M. i wsp.: Outcome of cardiac surgery for carcinoid heart disease. J. Am. Coll. Cardiol. 1995, 25: 4100-6.
8. Lamberts S.W.J., Baker W.H.: Somatostatin-receptor imaging in the treatment of endocrine tumors. N. Engl. J. Med. 1990, 93: 1246-9.
9. Krening E.P., Kwekkeboom D.J.: Somatostatin-receptor scintigraphy in gastroenteropancreatic tumors: an overview of European results. Ann. NY Acad. Sci. 1994, 733: 416-24.
10. Reichlin S.: Somatostatin. N. Engl. J. Med. 1983, 309: 1495-501.
11. Reisine T., Bell G.: Molecular biology of somatostatin receptors. Endocr. Rev. 1995, 16: 427-42.
12. Patel Y.C., Srikant C.B.: Subtype selectivity of peptide analogs for all five cloned human somatostatin receptors. Endocrinol. 1994, 135: 2814-7.
13. Kubota A., Yamada Y.: Identification of somatostatin receptor subtypes and an implication for the efficacy of somatostatin analogue. J. Clin. Invest .1994, 93: 1321-5.
14. Di Bartolomeo, Bajetta E.: Clinical Effiacy of octreotide in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. Cancer 1996, 77: 402-8.
15. Ruszniewski P., Ducreux M.: Treatment of the carcinoid syndrome with the long-acting somatostatin analogue lanreotide: a prospective study in 39 patients. Gut 1996, 39: 279-83.
16. Carrasco C.H., Ajani J.: The carcinoid syndrome: palliation by hepatic artery embolization. Am. J. Roent. 1986, 147: 149-54.
17. Moertel C.G., May G.R.: Sequential hepatic artery occlusion (HAO) and chemotherapy for metastatic carcinoid tumor and islet cell carcinoma (ICC). Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 1985, 4 :80.
18. Taal B.G., Hoefnagel C.A.: Pallative effect of metaiodobenzylguanidine in metastatic carcinoid tumors. J. Cl. Onco. 1996, 14: 1829-38.
19. Kvols L.K., Moertel C.G.: Treatment of the malignant carcinoid syndrome: evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N. Eng. J. Med. 1986, 315: 663-6.
20. Kvols L.K.: The carcinoid syndrome: a treatable malignant disease. Oncol. 1988, 2: 33-40.
21. Kulke M.H., Modlin R.J.: Carcinoid tumors. N. Eng. J. Med. 1999, 179: 231-48.
|