ZALICZENIE HORMONY TARCZYCY, Farmakologia(3)

HORMONY TARCZYCY

Tarczyca: grucz wydzielania wewn, 2 płaty, 20-35g, główny hh to T4, a czynny to T3
Tyroksyna powstaje w tarczycy z tyrozyny i jonów jodu (tyrozyna tyreoglobuliny jest jodowana w poz 3 i 5)
Rr Harringtona: 2 cząst dijodotyrozyny -> tyroksyna (tetra jodotyronina)
Krążąca tyroksyna prawie w całości jest związ z bb (globuliny-50%, prealbuminy - 40%, albuminy 10%)
T4 i T3 -> deaminacja -: wydalane z moczem i żółcią w poł z kw glukuronowym i siarkowym
T ½ tyroksyny to 6-8 dni ( w nadczynn wydłużony, w niedoczynn skrócony)

Działanie T4 i T3

Zwiększenie PPM, procesów spalania i zużycie tlenu
Podwyższenie temp ciała
Zwiększają stęż Glc we krwi
Przyspieszenie przemiany cholesterol -> kw żółciowe
Spadek stęż fosfolipidów i TG, wzrost WKT
Na mm sercowy: zwiększenie poj minutowej, szybkości krążenia, rozszerzenie nacz krwion skóry, przyspieszenie czynn serca, zwiększenie zużycia tlenu
Zwiększenie napięcia ukł współczulnego, m.in. rozszerzenie źrenic
Wzrost GFR i wydalania moczu
Utrzymują prawidłową czynn skurczową żołądka i jj
Wpływ na OUN
pod wpływem tyroksyny w sercu rośnie działanie glikogenolityczne amin katecholowych
rezerpina znosi działanie tyroksyny (bo zmniejsza ilość amin katecholowych)
w lecznictwie stos preparaty grucz tarczowego oraz, coraz częściej tyroksynę i T3 (działa 5x silniej niż tyroksyna)
leczenie pod ścisłą kontrolą
DN: ze str ukł krąż (przyspieszenie czynn serca, napady dławicy, zawał, blok P-K), bezsenność, bóle głowy, rr uczuleniowe
p/wsk w ch niedokrwiennej serca, zaburz ze str serca, nadciśn tt, cukrzycy, zmianach gruźliczych
tyroksyna tylko nieznacznie wpływa na płód

Tyroidyna

Proszek z grucz tarczowych bydła, owiec, świń
Zawiera 0,17-0,23% jodu organicznie związanego, w tym ½ w postaci tyroksyny
Drażetki lub tabletki
Nie stos dawek >1mg jodu/d
Obecnie zaleca się stos czystych hormonów

Tyroksyna i T3 stos p.o i i.m, jako sole sodowe (silniejsze działanie hh mają aa o konfiguracji L)

Lewotyroksyna (0,05-0,5mg)

Liotyronina (0,01-0,1mg/d)

Dekstrotyroksyna: izomer tyroksyny o konfiguracji D (działa nieznacznie na PPM, ale zmniejsza stęż cholesterolu, zmniejsza też hiperGlc), bywa stos jako lek p/miażdżycowy p.o. (1-2mg, potem do 8mg/d); ograniczone stos ze wzgl na liczne DN

LEKI P/TARCZYCOWE (THYREOSTATICA)

Hamują biosynt hh tarczycy, stos w nadczynn
Sprzęż zwrotne -> wzrost TSH -> przerost tarczycy

Tioamidy

Pierwszy to aminotiazol (obecnie nie stos)
Tiomocznik i alifatyczne poch tiomocznika (np tetrametylotiomocznik)
Największe zastos: związki heterocykliczne, mające w cząsteczce ugrupowanie tiomocznika -> zapobiegają jodowaniu tyreoglobuliny (zaham utl jodków do wolnego, aktywnego jodu), spadek synt jodotyrnin z jodotyrozyn

Tiouracyl

Prototypowy związek tej grupy
Znosi obj nadczynn
Silne działanie toksyczne (agranulocytoza, uszk wątroby) - obecnie nie stos

Metylotiouracyl

Mniej toksyczny
Stos p.o
Dawki początkowe 600mg/d w 3 dawkach podzielonych, po uzyskani eutyreozy: 100mg/d

Propylotiouracyl

Jeden z najczęściej stos preparatów tiouracylowych
Dobrze wchł z ppok (jak wszystkie poch tiouracylu)
Działanie jednej dawki to 6-8h (krótko)
Po uzyskaniu eutyreozy stos dawki podtrzymujące

Benzylotiouracyl: działanie podobne do propylotiouracylu

Siarkowe poch imidazolu - również stos

Tiamazol: działanie podobne do tiouracylu, ale silniejsze; stos gł p.o

Karbimazol:. 2x silniejszy niż tiamazol, w organizmie hydrolizuje do metylomerkaptoimidazolu (wykazuje dłuższe działanie), stos p.o.

2-merkaptoriazolidyna: zawiera w cząsteczce heterocykliczny pierścień pięcioczłonowy, dawki 25-100mg/d

Leki tyreostatyczne z grupy tioamidów są najczęściej stosowane w terapii. Ich DN to: rr alergiczne, mdłości, wymioty, zaburz wątroby, agranulocytoza, wytrzeszcz i powiększenie tarczycy (dwa ostatnie z powodu spadku czynn ham wydzielanie TSH przez przysadkę). Podczas leczenia kontrolujemy stęż HT, morfologię i czynn wątroby. Nie łączyć z chloramfenikolem, poch hydantoiny ani lekami p/histaminowymi

Inne leki p/tarczycowe

Inhibitory jonowe: zapobiegają przechodzeniu jodków do wnętrza kom tarczycy - tiocyjaniany (rodanki), nadchlorany, fluoroborany
Nadchloran potasu i nadchloran sodu: gromadzą się wybiórczo w grucz tarczowym, nie są metabol, są wydalane z moczem w postaci niezmienionej (nadchloran potasu - DN: niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, pancytopenia)
Progoitryna: związek występujący w rzepie i nasionach roślin krzyżowych (np rzepaku); jej czynna postać to goitryna; aktywność zbliżona do propylotiouracylu
Sole litu: słabe działanie
Induktory CYP mogą też zmniejszać stęż HT (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, rifampicyna)
Dijodotyrozyna: fizjol to prekursor tyroksyny; stos w nadczynn osłabia PPM (ham wydz TSH, dodatk osłabia tarczycę dzięki obecności jodu w cząst)

Jod i jego związki

Dobowe zapotrzebowanie pokrywane w pokarmach (0,1-0,2 mg/d)
Przy niedoborze -> wole
Dodatek jodku sodu w chlorku sodu zapobiega stanom niedoboru (sól kuchenna jodowana)
Uzupełnienie niedoboru: 1-10mg/kg mc
1x dawka (mała) jodu NIE wpływa na czynn tarczycy, wielokrotnie podane większe dawki - efekt Wolffa-Chaikoffa (paradoksalne zaham synt HT)
Stos jodu przez ok 10 dni: gruczoł twardnieje, spada jego unaczynienie, spada stęż HT, zmniejszają się objawy nadczynn
Często w terapii stos prep jodu łącznie z lekami tyreostatycznymi z grupy tioamidów

R-r Lugola

1% r-r jodu w 2% r-rze jodku potasu
Stos do przygotowania chorych do operacji
Dawka <5g/d
Jod zawarty w r-rze jest przed wchł redukowany do jodków w ppok
Można stos też r-ry 2 lub 5%

Spirytusowy r-r jodu do użytku wewnętrznego

10% jod w r-rze alkoholowym
p.o. 50-500mg/24h

Jodek potasu

Stos p.o. w postaci r-rów wodnych (dobrze wchł z ppok)
Ich zastos może zastąpić podawanie r-r Lugola

Stos dużych dawek jodu jest p/wsk u ciężarnych (może powstać wole u noworodka), chorych na wole endemiczne (może wystąpić tyreotoksykoza). Przedawkowanie: zaburz ze str ppok, zmiany skórne, zmiany zap dd oddech

Jod promieniotwórczy

Ma takie same właściwości chem jak jod niepromieniotwórczy
W lecznictwie stos izotop I 131 (T ½ 8 dni)
Jest wychwytywany przez tarczycę, wbud do aa, powoli uwalniany -> emitowane promienie beta działają niszcząco na tarczycę (działanie zal od dawki)
Stos w leczeniu nadczynn, npl i do prób diagnostycznych (do tego celu gł I 132 o krótkim T ½)

GLIKOKORTYKOSTERYDY

Można je podzielić na naturalne i na syntetyczne (mają zmodyfikowane właściwości farmakodynamiczne)
Naturalne: kortyzol i kortyzon
Kortykosteron: ma mierne działanie mineralokortykosteroidów i glikokortykosteroidów

Działanie GKS:

Gosp węglowodanowa: zwiększenie zawartości glikogenu w wątrobie, zwiększenie stęż Glc we krwi, zmniejszenie zużycia Glc, ułatwienie glikogenolizy z subst bb
Przyspieszenie katabolizmu bb i puryn -> wydzielanie azotu i UA z moczem
Zwiększenie lipolizy (rozmieszczenie tk tłuszcz w obrębie policzków, karku i tułowia)
Gosp wodno-elektrolitowa: (mniejszy wpływ niż MKS) po dużych dawkach zatrzymanie sodu i wody, a wzrost wydalania potasu oraz wzrost wydalania z moczem wapnia (może dojść do odwapnienia kości)
Działanie p/zap (zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie zap), niezal od przyczyny zapalenia
Ham rozwój tkanki limfoidalnej, spadek ilości krążących limf, u młodych zanik grasicy
Działanie p/uczuleniowe, zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego histaminą, znoszenie rr nacz włos na histaminę, spadek eozynofili we krwi obw
W przeciwieństwie do MKS łatwo wchł się z ppok

Stos:

Ch tk łącznej, RZS, ch reumatyczna, LE, guzkowe zap tt, zap wątroby
Leki p/uczuleniowe (astma, wysypki)
Leki immsupresyjne
W niektórych ch npl
Stos też dożż, do jam ciała i miejscowo jako krople (np do oczu), maści, aerozole
Leczenie substytucyjne w ostrej i przewlekłej niewydolności nadnerczy
Głównie leczenie OBJAWOWE (poza Nnadnerczy)
Nagłe przerwanie podawania (po dłuższej terapii): Nnadnerczy (groźne dla życia)

Mech działania

Działają na specyficzny receptor we wrażliwych komórkach (występuje w cytoplazmie w połączeniu z określonymi strukturami bb)
Połączenie GKS + receptor -> uwolnienie recept z połączenia cytoplazmatycznego -> zmiana konformacji -> wnikanie do jądra -> zmiana ekspresji genów -> zmiany rodzaju i ilości syntetyzowanych bb
Efekt po kilku h
Niektóre efekty działania występują natychmiast ze wzgl na działanie błonowe GKS

Hydrokortyzon

Naturalny GKS, otrzymywany syntetycznie
Stos p.o., 20 mg 1x (maks dawka 100mg)
Octan hydrokortyzonu podawany dostawowo - nierozpuszcz w wodzie, stos z dodatkiem środka miejscowo znieczulającego (lidokaina) jako zawiesina -> gościec zwyrodniający, zap torebki maziowej, zmiany pourazowe; działanie utrzymuje się ok 10 dni
Hemibursztynian hydrokortyzonu: rozpuszcz w wodzie, podawany i.v. (wlew z NaCl lub r-rem Glc izotonicznym); można też podać i.m; stos w ostrej Nnadnerczy, wstrząsie, ciężkich stanach astmatycznych lub wstrząsie anafilaktycznym
Stos też zewn : maści 1% lub 0,1% aerozol -> zmiany skórne na podłożu uczuleniowym

Kortyzon

Odwodorowana postać hydrokortyzonu
Działa p/zap o 20% słabiej od hydrokorytoznu
Stos gł jako octan
Podawany gł p.o, po 25-100mg, do łącznej dawki nawet 300mg/d

Prednizon

Syntet poch kortyzonu
Działa 4x silniej p/zap od hydrokortyzonu, ale ma 5x słabszy wpływ na gosp mineralną (jest b. wybiórczy)
Dawka dzienna 5-50mg
Octan: 0,5% zawiesina do oczu

Prednizolon

Stos p.o., i.v., i.m; dawki jak prednizon (ma taką samą siłę działania)
Często w maściach, kremach itd jako octan + środek p/bakteryjny
Trimetylooctan prednizolonu: 0,5% maść lub zawiesina mikrokrystaliczna do wstrzykiwań dostawowych, okołostawowych lub jako krople do oczu
i.v.: sole sodowe bursztynianu lub fosforanu prednizolonu (dobrze rozpuszcz w wodzie)

Metylprednizolon

5x silniejszy p/zap od hydrokortyzonu, 2x słabszy wpływ na gosp mineralną
Działą nieco silniej od prednizolonu
p.o.: 80mg (zwykle 5-40mg)
dostawowo i domm w postaci octanu
sole sodowe bursztynianu i fosforanu - i.v.
maści 0,25-1%

Prednyliden

Działa nieco słabiej od prednizolonu
Gł stos p.o., dawkowanie jak prednizolonu

Triamcinolon

Działa p/zap 5x silniej od hydrokortyzonu, nie powoduje jednak retencji sodu
Dawki 2-20mg, p.o.
Stos też i.v. lub miejscowo

Deksametazon

Jeden z najsilniejszych GKS
Nie ma działań charakt dla MKS
Działa p/zap 25x silniej niż hyrokortyzon, 5x silniej niż triamcinolon
0,5-3mg/24h ( w ciężkich przypadkach do 10mg)
Stos p.o., i.v., i.m., miejscowo

Betametazon

Izomer deksametazonu
Siła działania p/zap jak deksametazon
Miejscowo stos ze środkami p/bakteryjnymi i miejscowo znieczulającymi
Peletki: sole betametazonu o przedłużonym działaniu

Beklometazon

Analog betametazonu
Działa p/alergicznie, rozszerza oskrzela
Stos wziewnie (aerozol, w 1 dawce 0,05mg lub 0,25 mg dipropionianu beklometazonu)
Wsk w astmie i stanach skurczowych oskrzeli
Aerozole do nosa: ustąpienie kichania, zmniejszenie wydzieliny w stanach uczuleniowych zapaleń bł śluz nosa (podobnie stos budesonid)

Parametazon

Izomer deksametazonu
10x silniejszy od hydrokortyzonu, 2 x od triamcinolonu
Stos jako octan p.o lub domm
2-12mg/d

Acetonid fluocinolonu

Stos zewn w uczuleniach, łuszczycy, oparzeniach promieniami itp
Przy częstym stos na dużej pow skóry -> obj ogólne
0,025% maść/żel (czasem + 0,5% neomycyna jako dodatek)

Trimetylooctan flumetazonu

Stos gł w pediatrii

Klobetazol

Stos w postaci propionianu
b.silnie działa
stos miejscowo
0,05% maści, kremy -> ostre i przewlekłe wypryski, łuszczyca, ciężkie alergiczne ch skóry

Halometazon

Stos miejscowo, 0,05%

Mometazon

Syntetyczny GKS
Stos miejscowo, 0,1%
Siła działania jak acetonid triamcinolonu

Flutikazon

Poch fluorowana, stos jako propionian
Stos miejscowo
Aerozol: alergiczne zap bł śluz nosa (100ug) lub astma u dorosłych(500ug) i dzieci >6rż

Flunizolid

Fluorowany kortykosteryd, analog acetonidu triamcinolonu (działa kilka razy silniej)
Stos donosowo w nieżytach lub w astmie oskrzelowej

Budesonid

Stos w inhalacjach w astmie lub nieżycie nosa (działa miejscowo p/zap i immsupresyjnie)

Medryzon

Stos miejscowo w okulistyce (1% zawiesina lub maść)

Równoważność dawek

Aby móc zastępować jedne preparaty innymi w terapii
Wartości w tabeli w [mg]

Hydrokortyzon	25	Prednyliden	6
Kortyzon	20	Riamcinolon	4
Prednizon	5	Deksametazon	0,75
Prednizolon	5	Betametazon	0,75
Metylprednizolon	4	Parametazon	2

Zależność działania od budowy chemicznej

Podwójne wiązanie między 1. A 2. Atomem węgla -> większe działanie p/zap i wpływ na gosp cukrowo-bb oraz osłabienie wpływu na gosp mineralną
Grupa metylowa w położeniu 6alfa -> nasilenie działania p/zap i spadek wpływu na gosp mineralną (np. 6alfa-metylprednizolon)
Atom fluoru w położeniu 9alfa -> zwiększenie działania p/zap (znaczne zwiększenie!!!)
Tlen w położeniu C-11 > niezbędny warunek działania p/zap
Podstawienie grupy metylowej przy C16 -> spadek wpływu na gosp mineralną (np. deksametazon)

Toksyczność i DN

Maskowanie obj zakażenia (przez działania p/zap i immsupresję)
Trudności diagnostyczne podczas terapii GKS (np. gruźlica, zak bakteryjne, np. paciorkowcowe)
Pogorszenie przebiegu schorzeń wywołanych przez wirusy neurotropowe
Zwiększenie Glc we krwi, cukromocz
Zaburzenia żołądkowo-jj (ciężkie powikłanie) -> owrzodzenia żołądka i 12stnicy (atypowa symptomatologia, często pierwszy obj to krwawienie lub perforacja)
Zaburzenia psychiczne (zal od osobowości chorego) _. Bezsenność, zmiany nastroju, zespoły podobne do psychoz maniakalno-depresyjnych lub schizofrenii
hipoK
osteoporoza -> kompresyjne złamania kręgów
aseptyczna martwica kości
ham wydzielania ACTH -> po nagłym odstawieniu Nnadnerczy
leczenie miejscowe: na skórze zmiany jak w ch Picka-Herxheimera, rozstępy, opóźnione tworzenie się blizny; preparaty miejscowe bardziej się wchł przy ostrym stanie zap skóry
prep kortyzonowe nie powinny być stos w okulistyce jeśli istnieje ubytek rogówki, oparzenia rogówki lub ch wirusowe -> opóźnienie gojenia, ułatwienie rozprzestrzeniania się zmian chorobowych
przy długim stos GKS do oczu -> owrzodzenia, nawet perforacja rogówki

Najczęstsze DN po GKS:

Zesp Cushinga
Złamania kk, osteoporoza
Ułatwienie rozwoju cukrzycy
Zaburz psychiczne
Napady drgawkowe u chorych na padaczkę
Wrzody żołądka
Ułatwienie rozwoju zakażeń
Zanik nadnerczy
Nadciśn tt

Rzadsze DN:

Zwiększona krzepliwość krwi
Jaskra, zap nn wzrokowego, zmniejszenie przezroczystości soczewki
Skaza krwot naczyniowa

ANTAGONIŚCI KORTYKOSTERYDÓW

Spironolaktony

blokują działanie aldosteronu w kanalikach nerkowych - są stos jako leki moczopędne

Amfenon B:

hamuje proces biosynt kortykosteroidów
ma również działanie p/tarczycowe

Metyrapon:

działa ham na 11beta-hydroksylację;
wykorzystywany do oceny wydolności rezerwy przysadkowej w zakresie wydzielania ACTH (u osób bez dostatecznej rezerwy nie zwiększa się zawartość 17-hydroksykortykosteroidów we krwi i w moczu)