Mechanizmy niewydolności krążenia-
rola układu neurohormonalnego serca

Niewydolność serca

Zespół kliniczny spowodowany nieprawidłowością serca o charakterystycznym okresie hemodynamicznym, któremu towarzyszy upośledzenie funkcji nerek oraz odpowiedź układu nerwowego i humoralnego.

wg Poole-Wilsona 1985

Cykl sercowy (hemodynamiczny)

Cykl sercowy (hemodynamiczny)

• Przy częstotliwości rytmu serca około 70/min cykl sercowy trwa około 800 ms, z czego 1/3 przypada na skurcz komór.

• Przyspieszenie rytmu serca powoduje głównie skrócenie fazy rozkurczu i względne wydłużenie fazy skurczu, co pogarsza napełnianie komór i wiąże się ze wzrostem oporu kompresyjnego naczyń wieńcowych.

Cykl sercowy (hemodynamiczny)

objętość końcoworozskurczowa 110-120 ml

objętość wyrzutowa 60-70 ml

objętość końcowoskurczowa 40-50 ml

Frakcja wyrzutowa lewej komory

EF (%) = objętość wyrzutowa/objętość końcoworozskurczowa x 100%

Objętość wyrzutowa

• kurczliwość mięśnia sercowego

• obciążenie wstępne

• wielkość ciśnienia późnorozkurczowego

• obciążenie następcze

• wielkość ciśnienia skurczowego w komorach i aorcie lub tętnicy płucnej

• częstość i miarowość rytmu serca

Cykl sercowy (hemodynamiczny)

Pojemność minutowa (rzut serca CO) - 4-5 l/min

Pojemność minutowa zależy od:

• objętości wyrzutowej (pochodna kurczliwości i obciążenia następczego)

• częstotliwości rytmu serca

Etiologia i patogeneza PNS

• pierwotne upośledzenie kurczliwości

• uszkodzenie lub utrata kardiomiocytów

• zawał

• zapalenie mięśnia serca

• zmniejszona kurczliwość żywotnych obszarów mięśnia serca

• ogłuszenie

• hibernacja

Etiologia i patogeneza PNS

• przeciążenie ciśnieniowe lub objętościowe komór

• nadciśnienie tętnicze

• wady serca

Etiologia i patogeneza PNS

• upośledzenie rozkurczu

• choroby osierdzia

• kardiomiopatie

• restrykcyjna

• przerostowa

Etiologia i patogeneza PNS

• tachyarytmie lub bradyarytmie

• migotanie przedsionków (najczęściej)

Przyczyny przewlekłej skurczowej niewydolności serca

• choroba niedokrwienna serca

• nadciśnienie tętnicze źle kontrolowane

• wady zastawkowe

• kardiomiopatie

Przyczyny przewlekłej rozkurczowej niewydolności serca

• nadciśnienie tętnicze (najczęstsza przyczyna)

• choroba niedokrwienna serca

• cukrzyca

• kardiomiopatie

• przerostowa

• restrykcyjna

• zaciskające zapalenie osierdzia

Niewydolność lewokomorowa

• stan po zawale mięśnia sercowego

• nadciśnienie tętnicze,

• wada mitralna, aortalna

• choroba niedokrwienna serca

Niewydolność prawokomorowa

• powikłanie niewydolności lewokomorowej

• pierwotne przeciążenie prawej komory

• nadciśnienie płucne,

• izolowana niedomykalność zastawki trójdzielnej powodująca napływ dodatkowej krwi do prawej komory podczas rozkurczu,

• zaciskające zapalenie osierdzia

• zawał prawej komory

Ostra niewydolność serca

• może być wywołana nagle pojawiającym się upośledzeniem kurczliwości serca

• zawał serca

• bądź nałożenia się dodatkowych czynników na już istniejące przeciążenie hemodynamiczne serca

• częstoskurcz

• objawami ciężkiej niewydolności serca są obrzęk płuc i wstrząs kardiogenny

Objawy niewydolności lewokomorowej

• Podmiotowe

• duszność

• kaszel

Objawy niewydolności lewokomorowej

• Przedmiotowe

• trzeszczenia

• rzężenia drobnobańkowe

• świsty i furczenia

Objawy niewydolności prawokomorowej

• Podmiotowe

• obrzęki

• zlokalizowane w najniżej położonych częściach ciała

• dyskomfort lub ból w jamie brzusznej

• brak łaknienia

• nudności i zaparcia

• nykturia

Objawy niewydolności prawokomorowej

• Przedmiotowe

• płyn w jamach ciała (przesięk)

• powiększenie i tkliwość wątroby

• stwardniała zanikowa wątroba w wieloletniej PNS

• żółtaczka (niewielkiego stopnia)

• nadmierne wypełnienie żył szyjnych

• refluks watrobowo- szyjny

• objaw Kussmaula

Objawy wspólne
prawo- i lewokomorowej

• Podmiotowe

• pogorszenie tolerancji wysiłku

• skąpomocz (w zaawansowanej PNS)

Objawy wspólne prawo- i lewokomorowej

• Przedmiotowe

• bladość i ochłodzenie kończyn

• objawy aktywacji współczulnej

• wzmożona potliwość

• sinica obwodowa

• tachykardia

• III ton serca (w dysfunkcji skurczowej lewej komory)

• IV ton serca (w izolowanej rozkurczowej PNS)

• zmniejszenie amplitudy ciśnienia tętniczego, niewielkie podwyższenie ciśnienia rozkurczowego

• tętno naprzemienne lub dziwaczne

• oddech Cheyne’a – Stokesa

• objawy zaburzeń przepływu mózgowego

• stan podgorączkowy

Niewydolność serca

• Istotą niewydolności serca nie są doraźne zaburzenia hemodynamiczne, lecz postępujące pogarszanie się sprawności serca, co w konsekwencji prowadzi do

• aktywacji układu współczulnego

• aktywacji układu RAA

Aktywacja neurohormonalna w niewydolności serca

Dysfunkcja lewej komory prowadzi do aktywacji neurohormonalnej

• systemu RAA,

• układu współczulnego,

co jest korzystne w ostrej fazie.

Stymulacja adrenergiczna

Aktywacja neurohormonalna w niewydolności serca

przedłużająca się stymulacja prowadzi do stopniowego pogarszania funkcjonowania serca.

• zwiększona stymulacja β-adrenergiczna jest główną przyczyną progresji niewydolności serca

• uważa się, że stopień aktywacji współczulnej odwrotnie koreluje z przeżywalnością pacjentów HF

Znaczenie receptorów -adrenergicznych w chorobach układu sercowo-naczyniowego

• Ciągła aktywacja receptorów adrenergicznych stymuluje

• remodelling lewej komory,

• obumieranie komórek na drodze nekrozy lub apoptozy

• retencję wody i soli.

• uwalnianie reniny, a przez to i wytwarzanie angiotensyny II, co jeszcze przyspiesza progresje niewydolności serca.

• aktywacja receptorów a1 i -adrenergicznych przez noradrenalinę może, poprzez stymulowanie syntezy kolagenu, prowadzić do zwłóknienia oraz przerostu mięśnia sercowego.

Aktywacja układu współczulnego i RAA w przewlekłej niewydolności serca

Rodzina receptorów adrenergicznych

• receptory alfa

• α1A, α1B, α1D

• α2A, α2B, α2C

• receptory beta - 3 podtypy

• β1

• Β2

• β3

Receptory adrenergiczne

Receptory alfa-1-adrenergiczne

• występują w mięśniach gładkich

• naczyń krwionośnych

• różnego typu zwieraczy

• przewodu pokarmowego

• dróg oddechowych

• nasieniowodów

• Pobudzenie tego typu receptorów powoduje skurcz, co prowadzi do wzrostu oporów obwodowych i wzrostu ciśnienia krwi

Receptory alfa-2-adrenergiczne

• Umiejscowione są głównie presynaptycznie

• pobudzenie ich hamuje uwalnianie substancji przekaźnikowej, np. noradrenaliny, do przestrzeni synaptycznej

Receptory beta 1

• wyodrębnione przez Landsa w 1967 roku

• zlokalizowane są

• sercu (beta1:beta2= 4:1)

• w układzie bodźcoprzewodzącym

• mięśniówce przedsionków i komór

• nerkach

• w aparacie przykłębuszkowym

• drogach oddechowych (beta1:beta2= 1:4)

• na powierzchni gruczołów śluzowych

• pneumocytach typu I i II

Receptory beta w sercu

• W sercu obecne są poza receptorami β1 również receptory adrenergiczne β2 i β3 (β-AR).

• Agonistami β-AR w sercu są mediatory układu współczulnego:

• noradrenalina – uwalniana z zakończeń nerwowych sercowych włókien współczulnych

• adrenalina – uwalniana z rdzenia nadnerczy.

• Największe powinowactwo do agonistów mają jednak β1-AR, a najmniejsze β3-AR (około 100 x mniejsze)

• Przy umiarkowanym poziomie aktywacji współczulnej, pobudzeniu ulegają głównie β1-AR a dwa pozostałe β-AR włączają się dopiero w stanach znacznie zwiększonej aktywacji współczulnej

Receptory beta 1 –
efekty pobudzania w sercu

• działanie chronotropowe dodatnie - zwiększenie częstości akcji serca

• efekt inotropowy dodatni - wzrost kurczliwości mięśnia sercowego

• efekt dromo- i batmotropowy dodatni - zwiększenie przewodnictwa i automatyzmu układu bodźcoprzewodzącego

• działanie luzitropowe - oraz wydłużenie czasu rozkurczu

Receptory beta 1 –
efekty pobudzenia w nerkach i drogach oddechowych

• zwiększenie wydzielania reniny

Receptory beta 2 - lokalizacja

• Drogi oddechowe

• gęstość receptorów beta 2 wzrasta w kolejnych generacjach drzewa oskrzelowego, osiągając maksimum w obrębie pęcherzyków płucnych

• sercu,

• mięśniówce macicy,

• ścianie naczyń krwionośnych,

• żołądku, jelitach, wątrobie

• pęcherzu moczowym.

Receptory beta 3

• odkryte w 1990 roku przez holenderskiego badacza Johana Zaagsmę i jego współpracowników

• zlokalizowane są

• tkanka tłuszczowa

• główne miejsce, stąd receptory te często nazywane są adipocytarnymi.

• serce

• mięśniówka macicy

Receptory beta 3 – efekty pobudznia

• tkanka tłuszczowa

• nasilenie procesów lipolizy i termogenezy

• serce - rola nie jest jeszcze do końca poznana.

• działanie inotropowe ujemne

• wzmożona ekspresja w niewydolnym mięśniu sercowym

• bezpośredni wpływ rozkurczający na śródbłonek tętnic wieńcowych

• mięśniówka macicy

• tokolityczne

Naturalnymi transmitterami dla przekaźnictwa β3–adrenergicznego są w jednakowym stopniu adrenalina i noradrenalina.

• Receptory sprzężone z białkami G są glikoproteinami

• W strukturze receptorów adrenergicznych sprzężonych z białkami G występuje charakterystycznych siedem hydrofobowych obszarów o długości 20-25 aminokwasów przedzielonych ośmioma hydrofilowymi regionami o zmiennej długości.

• Każda z hydrofobowych domen tworzy transmembranową helisę, a łączące je hydrofilowe pętle wystają po stronie zewnątrz- i wewnątrzkomórkowej.

• Region N-końcowy receptora znajduje się po stronie zewnątrzkomórkowej błony, natomiast fragment C-końcowy po stronie cytoplazmatycznej.

Białka regulacyjne G

• rodzina białek związanych z wewnętrzną częścią błony komórkowej

• nazwa pochodzi od zdolności do wiązania i hydrolizowania trójfosforanu guanozyny (GTP).

• odpowiedzialne za przeniesienie odebranego przez receptor sygnału przez błonę komórkową

• i aktywację (białko Gs-pobudzające)

• lub hamowanie (białko Gi-hamujące) enzymów produkujących cząsteczki tzw. przekaźnika wtórnego.

Układ białka G

• Aktywacja receptora a1 prowadzi do wzrostu stężenia wapnia cytoplazmatycznego poprzez zwiększenie stężenia IP3 i DAG

• aktywacja receptora a2 dochodzi do hamowania aktywności cyklazy adenylowej i zmniejszenia stężenia cAMP.

• Przeciwny efekt obserwuje się w przypadku wszystkich receptorów beta- adrenergicznych — cyklaza adenylowa jest aktywowana w wyniku czego wzrasta stężenie cAMP

Jak działa układ białka G –
aktywacja receptorów adrenergicznych

• Białko G składa się z 3 podjednostek: αβγ.

• nieaktywne białko G związane z GDP

• przyłączenie agonisty receptora i aktywacja receptora

• zamiana GDP na GTP w białku G

• rozpad struktury białka G na:

• podjednostkę βγ

• i aktywną podjednostkę α-GTP, która odłącza się od kompleksu

• Rodzaj aktywowanego przekaźnika i uruchomionego szlaku zależy od rodzaju białka:

• białko Gs stymuluje cyklazę adenylową i przyczynia się do zwiększenia stężenia cAMP,

• białko Gi/o hamuje aktywność cyklazy adenylowej i obniża stężenie cyklicznego AMP

• białko Gq/11 uruchamia szlak fosfolipazy C (PLC) i stymuluje metabolizm fosfoinozytydów,

Przekaz informacji przez białko G

• Gdy z częścią receptora wystającą na zewnątrz komórki wiąże się ligand – hormon, lek, białko – receptor zmienia swój kształt

• Zmiana kształtu powoduje, że jego część wyeksponowana do wnętrza komórki wiąże się z białkiem G, aktywując je.

• Białko G ulega wówczas rozpadowi na podjednostki.

• Jedna z nich, podjednostka α, uruchamia kaskadę sygnałową we wnętrzu komórki,

• a całe białko G odrywa się od receptora.

• Gdy przy receptorze robi się miejsce, łączy się z nim kolejne białko G, które ulega aktywacji, rozpadowi na podjednostki….

• Jeden receptor może przejść wiele takich cyklów, zanim opuści go związany z nim ligand.

Aktywacja białka G

Schemat przekazywania sygnału przez receptory beta w sercu

Szlaki aktywowane stymulacją receptorów β1-adrenergicznych

• Aktywacja β1-AR powoduje aktywację cyklazy adenylowej,

• Efektem czynnościowym fosforylacji białek przez kinazę białkową A (ang. protein kinase A, PKA) w sercu jest

• przyspieszenie akcji serca

• przewodzenia p-k,

• wzrost siły skurczu

• przyspieszenie rozkurczu mięśnia sercowego

• oraz szereg efektów metabolicznych.

Szlaki aktywowane stymulacją receptorów β2-adrenergicznych

• W sercu ssaków i w sercu ludzkim β2-AR są sprzężone zarówno z białkiem Gs, jak i z białkiem Gi.

• Jednakże w zdrowym sercu w sumie przewagę mają efekty związane z aktywacją cyklazy adenylowej i zwiększoną produkcją cAMP.

Beta-blokery

Przewlekła zwiększona stymulacja sercowego układu -adrenergicznego jak wykazano jest toksyczna dla serca i może leżeć u podstaw patogenezy zastoinowej niewydolności serca.

Stosowanie leków blokujących te receptory w leczeniu osób po zawale zmniejsza ich śmiertelność i ryzyko wystąpienia powtórnego zawału.

Wykazano, że blokada receptora 1-adrenergicznego w znacznym stopniu poprawia stan pacjenta z niewydolnością serca.

Leki beta - adrenolityczne

• Nieselektywne - są to leki blokujące zarówno receptory beta-1 jak i beta-2 adrenergiczne.

• Selektywne - są to leki oddziałujące tylko na receptory beta-1 adrenergiczne.

• blokujące zarówno receptory beta, jak i alfa

• Karwedilol - blokuje zarówno receptory beta 1 jak i receptory beta 2. Jego dodatkowe działanie polega na blokowaniu receptora alfa 1.

• Beta-blokery mające dodatkowe działania poza blokowaniem receptorów beta

• nebiwolol, selektywny beta-bloker o dodatkowym działaniu rozkurczającym naczynia poprzez zwiększanie stężenia tlenku azotu

Układ RAA

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

• renina

• gen reniny znajduje się na chromosomie 1q

• produkowany w aparacie przykłębuszkowym nerki;

• syntetyzowana w postaci preproreniny ulegającej przekształceniu do proreniny, a następnie do reniny,

• przechowywana w ziarnistościach

• bodźcami do uwalniania reniny przez nerki są:

• spadek ciśnienia w tętniczkach nerkowych,

• zmniejszenie ładunku jonów sodowych i chlorkowych w okolicy plamki gęstej

• aktywacja receptora adrenergicznego β1 na komórkach aparatu przykłębuszkowego.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

• renina

• enzym o działaniu peptydazowym,

• przekształca angiotensynogen w dekapeptyd angiotensynę (1-10), zwaną angiotensyną I

• aktywność reniny we krwi najczęściej oznacza się, stosując metodę radioimmunologiczną i wyraża jako tzw. aktywność reninową osocza (ARO) określającą ilość angiotensyny I wytworzonej pod wpływem reniny w danej objętości osocza w ciągu godziny (ng/ml/h)

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

• Konwertaza angiotensyny (ACE)

• enzym przekształcający (konwertujący) angiotensynę (1-10) w angiotensynę (1-8), zwaną
  angiotensyną II

• rozkłada także bradykininę.

• ACE jest związana (produkowana) z komórkami śródbłonka w całym układzie krążenia, ale jej aktywność jest największa w krążeniu płucnym

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

• angiotensyna II

• substancja czynna, uwalniana do krwi lub produkowana lokalnie,

• najlepiej poznane są receptory AT1 i AT2,

• w różnych narządach sklonowano także receptory AT3 i AT4;

• fizjologicznie stymuluje głównie receptory AT1,

• u osób z niewydolnością serca lub nadciśnieniem tętniczym stymuluje także receptory AT2

• aldosteron

• hormon produkowany przez korę nadnerczy w wyniku stymulacji receptora AT1,

• działa z kolei poprzez aktywację receptorów mineralokortykoidowych
  
  
  
  
  
  

rodzaje układu RAA

• systemowy RAA

• zależny głównie od aktywności aparatu przykłębuszkowego w nerkach

• tkankowe układy RAA

• Angiotensynogen i renina mają długi okres półtrwania

• są klasycznymi czynnikami osoczowymi

• Angiotensyna I i angiotensyna II mają krótki okres półtrwania

• działają głównie lokalnie, w miejscu powstania
  
  
  
  

Tkanowe układy RAAS

• lokalizacja:

• w mięśniu serca,

• ścianie naczyń krwionośnych,

• nerkach,

• nadnerczach

• ośrodkowym układzie nerwowym.

• działanie

• autokrynne - wytworzona lokalnie angiotensyna II pobudza receptory tej samej komórki

• parakrynne - wytworzona lokalnie angiotensyna II pobudza receptory komórek sąsiadujących

Układ renina-angiotensyna-aldosteron
udział w patogenezie chorób:

• układu sercowo-naczyniowego:

• zawał mięśnia sercowego

• kardiomiopatie

• migotanie przedsionków

• niewydolność serca

• miażdżyca

• regulacji fibrynolizy

• angiotensyna II zwiększa poziom PAI-1, (główny inhibitorem fibrynolizy)

• produkcja zarówno konwertazy angiotensyny i angiotensyny jest znacznie zwiększona miejscu, w którym naczynie jest uszkodzone.

• pełni rolę prozapalną

Angiotensynogen

• Produkowany w obrębie

• hepatocytów wątroby,

• mózgu,

• serca,

• ścian naczyń,

• nerkach

• nadnerczach.

• Gen angiotensynogenu zlokalizowany jest na chromosomie 1q

ACEI – enzym konwertujący

• jest karboksydazą dipeptydową

• 2 formy

• w tkankach w formie związanej z błoną komórkową

• lub w formie rozpuszczalnej w płynach ustrojowych

ACEI – enzym konwertujący

• Konwertuje

• angiotensynę I do angiotensyny II - odcina od angiotensyny I C-końcowy dipeptyd His-Leu

• angiotensyny 2-10 w angiotensynę III

• bradykininę odcinając z jej C-końca dipeptyd Phe-Arg, co prowadzi do jej inaktywacji

• bradykinina

• stymuluje produkcję i wydzielanie prostacykliny, tlenku azotu i tkankowego aktywatora plazminogenu t-PA,

• ma działanie wazorelaksacyjne, przeciwpłytkowe i fibrynolityczne

ACEI – enzym konwertujący

• Gen kodujący enzym znajduje się na chromosomie 17

• opisano polimorfizm insercja/delecja (I/D) w obrębie intronu 16 genu enzymu przekształcającego, prowadzący do powstania trzech genotypów: DD, ID oraz II.

• W badaniach klinicznych wykazano, że genotyp DD enzymu przekształcającego angiotensynę jest nie tylko związany z większą aktywnością omawianego enzymu w osoczu, ale również między innymi z większym ryzykiem:

• zawału mięśnia serca

• nagłego zgonu sercowego

• restenozy po angioplastyce tętnic wieńcowych

Znaczenie ACE w chorobach układu krążenia

Niekorzystny wpływ tego enzymu na układ krążenia jest dwojaki:

• generuje powstawanie angiotensyny II,

• hydrolizuje bradykininę do nieaktywnych związków

• znosi jej korzystny wpływ na śródbłonek naczyń

Wpływ zwiększonej aktywności ACE w chorobach układu krążenia

• zwiększonego wytwarzania angiotensyny II i w konsekwencji rozwój miażdżycy

• zwiększona ekspresja ACE w makrofagach kumulujących się wokół osłabionej pokrywy włóknistej blaszki - może przyczyniać się do zmniejszenia stabilności blaszki miażdżycowej.

• zwiększona ekspresja i aktywność ACE w obrębie „przerośniętej” komory serca oraz w komórkach mięśni gładkich naczyń szczurów z uszkodzonym śródbłonkiem.

ACEI

• Stosowanie inhibitorów ACE (ACE-I) przyczynia się do

• zmniejszenia częstości występowania incydentów niedokrwiennych

• poprawy funkcjonowania śródbłonka.

• zmniejszają poziom angiotensyny II, a przez to i endoteliny,

• obniżają stężenie reaktywnych form tlenu

• zwiększają stężenie rozszerzającej naczynia i stymulującej produkcję i uwalnianie NO bradykininy i prostacykliny.

• zmniejszenie hipertrofii serca,

• zapobiega rozszerzeniu i remodelingowi komory po przebytym zawale mięśnia sercowego.

Angiotensyna I

• peptyd o słabych właściwościach biologicznych,

• powstaje wskutek działania reniny na produkowany w wątrobie

Angiotensyny

• 5 postaci angiotensyn powstających z jednego substratu, tj. angiotensynogenu.

• Angiotensyny różnią się liczbą aminokwasów, rodzajem receptora oraz aktywnością biologiczną.

Angiotensyny

• renina katalizuje powstawanie dekapeptydu angiotensyny I

• angiotensyna I jest substratem dla względnie nieswoistej proteazy – konwertazy, katalizującej przekształcenie angiotensyny I w oktapeptyd – angiotensynę II (ang-1-8).

Angiotensyny

• angiotensyna II może powstać

• z angiotensyny I pod wpływem proteazy – konwertazy, katalizującej przekształcenie angiotensyny I w oktapeptyd – angiotensynę II

• z angiotensyny I pod wpływem enzymów: chymaza, tonina lub katepsyna G

• bezpośrednio z angiotensynogenu pod wpływem enzymów :

• tonina,

• elastaza,

• katepsyna G

• enzym generujący angiotensynę II wrażliwy na chymostatynę – CAGE

Angiotensyny

• z angiotensyny II może powstać

• peptyd siedmioaminokwasowy – angiotensyna-2-8 (tzw. angiotensyna III), poprzez odcięcie kwasu asparaginowego od oktapeptydu

• lub sześcioaminokwasowy – angiotensyna-3-8 (zwana również angiotensyną IV).

• angiotensyna V określano jako angiotensyna-1-7

• polipeptyd złożony z 7 N-końcowych aminokwasów angiotensyny I i II,

Angiotensyna I (1-10 )

• nie wydaje się posiadać znaczenia fizjologicznego,

• ulega szybkiemu przekształceniu przez ACE

Rola angiotensyny II w powstawaniu nadciśnienia tętniczego

• skurcz naczyń i upośledzenie rozkurczu

• bezpośrednia stymulacja komórek mięśni gładkich

• zwiększa wydzielanie substancji kurczących naczynia:

• endoteliny i amin katecholowych (w naczyniach)

• wazopresyny (z przysadki mózgowej)

• zmniejsza biodostępność tlenku azotu (NO),

• upośledzenie wazodylatacji naczyń

• zwiększenie objętości wewnątrznaczyniowej wody

• na drodze stymulacji kory nadnerczy do wydzielania aldosteronu

• dodatnie działanie ino- i batmotropowe na serce

Angiotensyna II a układ hemostazy

• aktywacja procesów zakrzepowych

• zwiększa ekspresję czynnika tkankowego (TF)

• nasila aktywację i agregację płytek krwi

• pobudzenie receptorów płytkowych dla angiotensyny II prowadzi do:

• uwrażliwienia płytek na działanie płytkowych agonistów

• stymuluje uwalnianie płytkowych czynników

• hamowanie układu fibrynolitycznego

• nasila syntezę PAI – 1

Angiotensyna II a miażdzyca

• Nasila powstwanie oxLDL

• zwiększanie w makrofagach aktywności oksydazy NADPH wytwarzającej reaktywne formy tlenu

• nasilenie lipoksygenazy

• oxLDL

• osłabiają tworzenie NO,

• zwiększają wytwarzanie reaktywnych form tlenowych

• indukują syntezę endotelialnych cząstek adhezyjnych (E-selektyna, ICAM-1, VCAM-1), chemokin i czynników wzrostu mięśni gładkich

• nasila przyswajanie cząstek ox-LDL przez makrofagi i tworzenie komórek piankowatych poprzez regulację „w górę” receptorów:

• LOX-1 (lectin-like oxidized LDL receptor) zlokalizowanego na powierzchni komórek śródbłonka i makrofagów

• „scavenger” (CD36)

Funkcje angiotensyny II

• pobudza pragnienie i wydzielanie wazopresyny

• w naczyniach krwionośnych nasila uwalnianie związków o działaniu

• wazopresyjnym (endotelina, aminy katecholowe)

• naczyniorozkurczowym (bradykinina, tlenek azotu, prostacyklina),

• w sercu – przerost kardiomiocytów i uwalnianie czynników wzrostowych (powodujących włóknienie mięśnia sercowego

• w nerkach – uwalnianie cytokin (TGF-b), chemokin (MCP-1) i czynników wzrostowych (PDGF)

Angiotensyna II

Angiotensyna II

Angiotensyna III (2-8)

• podobne właściwości co angiotensyna1-8

• stymuluje

• syntezę aldosteronu

• procesy zapalne (poprzez receptor AT2)

• receptor angiotensyny 2-8

• różni się od receptora AT1 i AT2.

• struktura nie została jeszcze dokładnie poznana

Angiotensyna IV 3-8

• może powstać

• z angiotensyny III

• lub z angiotensyny II.

• Działanie:

• poprzez AT1 wywołuje skurcz naczyń,

• Poprzez receptor AT4 wzmaga produkcję PAI-1

Angiotensyna V 1-7

• działanie przeciwstawne do występującego po podaniu angiotensyny II

• pobudza syntezę i uwalnianie wazodylatacyjnie działających prostaglandyn

• potęguje efekty metaboliczne bradykininy i wzmaga syntezę tlenku azotu

• działanie angiotensyny-1-7 na komórki jest pośredniczone przez receptory inne niż AT2

• angiotensyna-1-7 ulega rozłożeniu przez enzym konwertujący

Receptory dla angiotensyny II

• Receptorami dla angiotensyny II są receptor AT₁ i AT₂

• obecność receptorów zarówno AT₁ jak i AT₂ stwierdzono w:

• sercu

• naczyniach krwionośnych,

• płucach

• nerkach

• nadnerczach

• wątrobie

• ośrodkowym układzie nerwowym

• powierzchni monocytów/makrofagów.

• ekspresja receptorów AT₂ jest najbardziej zaznaczona w życiu płodowym

stymulacja receptorów AT1 vs AT2

Efekt pobudzenia AT 1 i AT2 jest antagonistyczny

• AT1

• humoralne

• hormonalne

• sercowo-naczyniowe

• nerkowe

• i nerwowe

• AT2

• działanie antyproliferacyjne

• proapoptotyczne

• wazodylatacja

• działanie natriuretyczne

Receptory dla angiotensyny II – receptor AT1

• sprzężony jest z białkiem Gq,

• jego aktywacja prowadzi do stymulacji fosfolipazy C (PLC), a w dalszej kolejności do powstania IP3 i DAG, mobilizacji Ca²⁺ i aktywacji białkowej kinazy C (PKC).

Receptor AT2

• Receptor AT2 jest sprzężony z fosfatazą fosfotyrozynową i występuje głównie w przedsionkach serca, nabłonku naczyń, macicy, jajnikach, rdzeniu nadnerczy, trzustce oraz komorach.

Receptor AT2

• Ekspresja receptorów dla angiotensyny II w sercu jest odmienna:

• receptory AT1 są w przewadze w zdrowym sercu,

• w przypadku niewydolności receptory AT1 ulegają regulacji w dół, podczas gdy ekspresja AT2 wzrasta

Receptor AT2

• Lokalizacja AT2 w śródmiąższowych fibroblastach w sercu może sugerować, że może on także brać udział w rozwoju stanu zapalnego i zwłóknienia.

• Pomimo, iż zazwyczaj receptorowi AT2 przypisuje się pośredniczenie w działaniu antyproliferacyjnym i w procesie apoptozy, może on również odgrywać rolę w stymulacji wzrostu komórkowego.

Alodsteron – miejsce syntezy

• Aldosteron jest hormonem produkowanym przez

• warstwę kłębkowatą kory nadnerczy,

• komórki śródbłonka

• mięśniówki gładkiej ściany naczyniowej (VSMC).

Zwiększenie syntezy aldosteronu

• zachodzi pod wpływem takich czynników jak:

• angiotensyna II

• jony potasu

• hormon adrenokortykotropowy

• endotelina 1

• spadek objętości krążącej krwi

• obniżenie ciśnienia tętniczego

• zmniejszenie stężenia sodu (Na) w organizmie

• wzrost aktywności układu adrenergicznego

Działanie aldosteronu

Alodsteron

Adosteron

• Swoje działanie hormon może wywierać

• bezpośrednio

• poprzez receptory mineralokortykoidowe (MR)

• receptory błonowe ?

• pośrednio

• na drodze zwiększania ekspresji

• angiotensyny II

• endoteliny

• aktywacji COX-2,

• zwiększenia stresu oksydacyjnego

Aldosteron – receptor MR

• swoisty receptor cyto­plazmatyczny,

• należy do nadrodziny receptorów jądrowych.

• zlokalizowany

• w sercu,

• naczyniach krwionośnych

• mózgu

• receptory jądro­we po przyłączeniu hormonu, przemieszczają się z cytoplazmy do jądra komórkowego i tam regulują procesy transkrypcji genów i translacji, prowadzą­ce do syntezy białek odpowiedzialnych za transport jonów przez błonę komórkową

• mechanizm związany z akty­wacją receptora MR określany jest mianem genomowego.

teoria dotycząca pozagenomowego mechanizmu działania aldosteronu

• niegenomowe działa­nie aldosteronu ujawnia się już w ciągu kilku minut

• nie jest blokowane przez klasycznych antagonistów receptora MR - spironolakton, kanrenon i eplerenon

• wynika z obecności recep­tora błonowego

• o właściwościach odmiennych od znanych receptorów jądrowych.

• nie zidentyfi­kowano jeszcze receptora błonowego,

• wykazano, że jego aktywacja prowadzi do uruchomienia szlaków wtórnych przekaźników, takich jak: diacyloglicerol i trifosforan inozytolu, jony wapnia oraz cykliczny adenozynomonofosforan

Aldosteron w niewydolności serca

• synteza aldosteronu jest zwiększona w sercach pacjentów z niewydolnością serca

• jego stężenie jest 10 razy większe niż w stanach fizjologicznych

• korelacja między podwyższonym stężeniem aldostero­nu w osoczu a wzrostem śmiertelności wśród pacjentów z niewydolnością serca (badanie Consensus)

Działanie aldosteronu w układzie sercowo - naczyniowym

• aldosteron ak­tywuje receptory MR umiejscowione w sercu, naczyniach krwionośnych i mózgu, a efektem biologicznym pobudze­nia tych receptorów jest m.in.

• włóknienie serca i naczyń krwionośnych,

• działanie proarytmiczne,

• prozapalne,

• uszko­dzenie śródbłonka naczyniowego

• potwierdzano skuteczność blokady receptora MR w ograniczaniu niekorzystnych działań aldostero­nu w obrębie układu sercowo-naczyniowego

• nieselektywny an­tagonista - spironolakton,

• Selektywny antagonista - eplere­non

Działanie aldosteronu - włóknienie

• miejscowe wytwarzanie aldosteronu bez­pośrednio pobudza wytwarzanie kolagenu typu I i III przez fibroblasty

• włóknienie może być konsekwencją

• zapalenia i uszkodze­nia ścian naczyń,

• ogniskowej martwicy okołonaczyniowej

• zwiększenia przez aldosteron

• syntezy endoteliny,

• syntezy in­hibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1),

• syntezy konwertazy an­giotensyny (ACE),

• ekspresji receptorów AT1

• re­ceptorów bradykininy B₂

Aldosteron a tlenek azotu

• Badania eksperymentalne i kliniczne dowodzą, że zarówno ostra, jak i chroniczna infuzja aldosteronu

• upośledza ekspresję śródbłonkowej syntazy NO (eNOS)

• zwiększa degra­dacja NO

Aldosteron a stres oksydacyjny

• Jak wykazują badania eksperymentalne, osłabionej przez aldosteron aktywności NO towarzyszy zwykle nasilenie stresu oksydacyjnego wyrażone zwiększoną ekspresją oksydazy NADPH - głównego źródła reaktywnych form tlenu (ROS).

Zależność między aldosteronem a układem współczulnym