Miażdżyca

- jest to dysfunkcja śródbłonka i proces zapalno-proliferacyjny, powstały w odpowiedzi na gromadzenie lipidów w przestrzeni podśródbłonkowej. Jest głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca.

Czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy

• rodzinne predyspozycje

• palenie papierosów

• nadciśnienie tętnicze

• otyłość

• brak aktywności fizycznej

• niedobór estrogenów w okresie pomenopauzalnym

• wzrost stężenia homocysteiny

• przewlekłe infekcje Chlamydia pneumoniae

Lipidy jako substancje niepolarne aby krążyć we krwi łączą się z białkami. Jest 5 klas apoprotein A-E, które są syntetyzowane w wątrobie i jelitach (klasa A i B). Są one znacznikiem dla swoistych receptorów w hepatocytach i kom tkanek obwodowych oraz enzymów metabolizujących lipidy. Główne apoproteiny : ApoA (głównie w HDL), ApoB (głównie w LDL), ApoE (głównie w TG).

Klasy lipoprotein:

-Chylonikrony- pojawiają się po spożyciu posiłku z dużą ilością tłuszczów, pojawia się zmętnienie surowicy na 4-8 godz (hiperlipidemia poposiłkowa) są efektem bezpośredniego przenikania do krwi ze ścian jelita drogą naczyń limfatycznych

-VLDL- składają się z triglicerydów endogennych i apolipoproteiny B-100, jest to pośredni miernik stężenia TG

-IDL- jest to forma przejściowa podczas procesów katabolicznych od VLDL do LDL, zawierają ApoE, wywierają istotny wpływ aterogenny.

-LDL- główny nośnik cholesterolu z wątroby do tkanek, ulega katabolizmowi przez wiązanie z receptorami komórkowymi dla LDL (cząsteczki ulegają fagocytozie, a uwolniony cholesterol jest wykorzystywany do budowy hormonów steroidowych i błon biologicznych) oraz drogą niereceptorową (przeładowane cholesterolem makrofagi) -odpowiedzialną za inicjowanie miażdżycy

-HDL- bierze udział w drodze powrotnej cholesterolu do wątroby i eliminacji z ustroju z żółcią, ma właściwości przeciwmiażdżycowe

Dyslipidemia

-stan w którym stężenie lipidów i lipoprotein w osoczu przekracza wartości prawidłowe, możemy podzielić ją na:

Hipercholesterolemia	-LDL ≥115 mg% -cholesterol całkowity ≥190 mg%
dyslipidemia aterogenna	-TG ≥150mg% -HDL <40 mg% -małe, gęste LDL
chylomikronemia*	-TG zazwyczaj ponad 1000mg% -LDL w normie -Cholesterol całkowity wysoki -obecne chylomikrony

*może być zaburzeniem pierwotnym lub wtórnym, nie ma związku z miażdżycą, prowadzi do ostrego zapalenia trzustki

Klasyfikacja dyslipidemii- przyczyny

-pierwotna:

• hipercholesterolemia rodzinna

• hipertriglicerydemia rodzinna

• rodzinny defekt apoBeta

• rodzinna kombinowana hiperlipidemia

-wtórna:

• złe odżywianie się

• otyłość (↑TG, ↓HDL)

• cukrzyca (↑TG, ↓HDL)

• niedoczynność tarczycy (↑cholesterolu całkowitego)

• choroby wątroby (↑cholesterolu całkowitego)

• alkohol (↑TG)

• stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, diuretyków tiazydowych, β-blokerów, cyklosporyny, leki p/wirusowe

• choroby nerek (↑ cholesterolu całkowitego i/lub TG)

• niedrożność dróg żółciowych,

typ	zawartość lipoprotein w osoczu
I	↑ chylomikronów
IIa	↑ LDL
IIb	↑ LDL i VLDL
III	↑ IDL i chylomikronów
IV	↑ VLDL
V	↑ VLDL i chylomikronów

• bulimia, ciąża

• dna moczanowa

podział hiperlipoproteinemii wg Fredricksona →

Badanie lipidogramu:

-powinno się wykonać po 20 rż

-krew pobiera się na czczo

-oznacza się: cholesterol całkowity, LDL, HDL, TG

-w przypadku stwierdzenia prawidłowych wartości badanie powinno się powtarzać co 5 lat, u chorych co 6 miesięcy

Ogólne zasady leczenia:

• ustalić rodzaj zaburzenia (pierwotne/wtórne)

• określić czynniki ryzyka

• określić ogólne ryzyko wystąpienia choroby

• ustalić docelowy poziom lipidów i lipoprotein

• rozpocząć leczenie niefarmakologiczne, a w uzasadnionych przypadkach zastosować leki hipolipomizujące np. dieta przez 3 miesiące zwłaszcza u osób, które nie są w grupie ryzyka i mają słapo podwyższone wyniki.

( po udarze, zawale, chorobie niedokrwiennej, u osób starszych, otyłych z cukrzycą typu II od razu włącza się do leczenia statyny)

Docelowe wartości lipidogramu

-ogólna populacja:

• cholesterol całkowity<190mg%

• LDL<115mg%

• TG<150mg%

• HDL>45mg%(K), >40mg% (M)

-pacjenci z chorobą niedokrwienną serca lub cukrzycą

• cholesterol całkowity<175mg%

• LDL<100mg%

• TG<150mg%

• HDL>50mg%

-pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i cukrzycą

• cholesterol całkowity<175mg%

• LDL <80/70mg%

• HDL>50mg%

Dieta:

• bogata w przeciwutleniacze (flawonoidy, antocyjany, garbniki, Wit C, karotenoidy)

• owoce, warzywa, zboża,

• czosnek ↓LDL, ↑HDL, dz antyagregacyjne

• karczoch żółciopędny, żółciotwórczy, ↓lipdy we krwi

• czerwone wino ↓ powstawanie wolnych rodników

• oleje rybie ↓VLDL, ↑HDL

Farmakoterapia:

• Żywice jonowymienne wiążące kwasy żółciowe

Kolestyramina, Kolestipol

mechanizm działania:

1. związanie kwasów żółciowych przez żywice, przerwanie krążenia jelitowo- wątrobowego

2. ↓ puli kwasów żółciowych

3. ↑ biosyntezy kw. żółciowych w wątrobie z cholesterolu

4. ↓ puli cholesterolu w hepatocytach

5. kompensacyjny ↑ liczby receptorów dla LDL w hepatocytach

6. ↑ wychwytywania LDL z krwi

wpływ na profil lipidowy krwi:

• ↓ LDL o 15- 30%

• ↑ HDL o 3- 5%

• ↑ biosyntezy VLDL → ↑ TG !!

działania niepożądane:

• ↑ stęż TG

• zaparcia

• nudności

• uczucie pełności, wzdęcia

zalecenia:

• lek I rzutu u kobiet w ciąży i planujących dziecko ( należy stosować jednocześnie suplementacje kwasem foliowym)

• u osób z umiarkowanym wzrostem LDL, wymagających niewielkiego obniżenia tej frakcji

• stosowane w hipercholesterolemii przy kojarzeniu z fibratami lub statynami (ale nie w przypadkach ze znacznym podwyższeniem TG)

interakcje:

- przy wchłanianiu digoksyny, warfaryny, moczopędnych leków tiazydowych, tyroksyny (powinno się je podawać 1h przed lub 4h po zażyciu żywic)

• Statyny

-inhibitory reduktazy hydroksymetylo- koenzymu A (HMG-CoA)

lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, atrowastatyna, rosuwastatyna

mechanizm działania:

• Hamują biosyntezę cholesterolu przez zablokowanie reduktazy HMG-CoA. Zmniejszają pulę cholesterolu w komórkach, przez co zwiększają ekspresję receptorów LDL.

• Wykazują działanie plejotropowe (mechanizm nie poznany):

-poprawa czynności śródbłonka

-stabilizacja blaszki miażdżycowej

-ograniczenie odczynu zapalnego w ścianie naczyń

-efekt p/zakrzepowy i profibrynolityczny

-↓ stresu oksydacyjnego

wpływ na profil lipidowy:

• ↓ LDL o 18-60%

• ↑ HDL o 15-16%

• ↓ TG o 10-30%

działania niepożądane:

• ↑ aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować stężenie aminotransferaz, przy 3-krotnym wzroście stężenia należy odstawić statyny

• rozwój miopatii, rabdomiolizy, mioalgii- należy monitorować stężenie fosfokinazy keratynowej, ryzyko miopatii rośnie przy kojarzeniu statyn z vibratami i kwasem nikotynowym dlatego lepiej kojarzyć je z żywicami

• nasilają działanie p/zakrzepowe pochodnych kumaryny

• p/wskazany u kobiet w ciąży, dzieci, pacjentów z uszkodzoną wątrobą

czynniki ↑ ryzyko miopatii

• wiek > 80 lat, kobiety

• drobna budowa ciała

• upośledzona czynność nerek

• niedoczynność tarczycy

• zapalenie mięśni

• okres okołooperacyjny

• leki (fibra ty, azolowe p/grzybicze, makrolity, antagoniści Wit K, leki p/histaminowe, benzodiazepiny, leki p/depresyjne)

• sok grejpfrutowy > 1l na dobę

• alkohol

Przeciwwskazania:

I bezwzględne

• uszkodzenie wątroby

• ciąża, karmienie piersią

• przebyta miopatia

II względne

• jednoczesne stosowanie cyklosporyny, makrolitów

• ostrożnie stosować z vibratami

Zalecenia:

• są lekami I wyboru w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL

• podaje się raz dziennie na noc, ponieważ największa synteza cholesterolu zachodzi nocą, a ich najwyższe działanie występuje po 3-4 godz po podaniu

Podział statyn:

• I generacja-naturalne

lowastatyna,

prawastatyna (kiedyś zalecana w chorobie nerek, obecnie najlepsza w tym przypadku jest

atrowastatyna ponieważ dodatkowo wykazuje działanie nefroprotekcyjne,

obniża białkomocz)

• II generacja- półsyntetyczne

simwastatyna

• III generacja- syntetyczne

fluwastatyna, atrowastatyna, rosuwastatyna, ceriwastatyna

• Fibraty- pochodne kwasu fibrynowego

fenofibrat, gemfibrozyl, klofibrat, etofibrat,

mechanizm działania:

• wzmagają aktywność lipazy lipoproteinowej, w wyniku czego zwiększa się liczba cząstek VLDL, które przez pośrednią postać IDL są przekształcane do LDL

• zmniejszają uwalnianie VLDL z wątroby i wątrobowej syntezy cholesterolu

• katabolizm lipoprotein bogatych w TG i zmniejszone tworzenie TG wchodzących w skład VLDL

• agoniści receptora jądrowego aktywowanego proliferatorami peroksysomów PPARalfa

• ↓ ekspresję genu dla apolipoproteiny-CIII

• ↑ ekspresja genów dla apolipoproteiny-A_1, białka transportującego kwasy tłuszczowe

wpływ na profil lipidowy krwi:

• ↓ TG o 30-50%

• ↓ LDL (słabo lub nawet mogą zwiększać)

• ↑ HDL 10-20%

działania niepożądane:

• hamują cały szereg enzymow cytochromu P-450 oraz glukuronylotransferazy, przez co może dochodzić do istotnych interakcji (gemfibrozil)

• niestrawność

• ↑ litogenności żółci i tworzenia kamieni cholesterolowych

• silnie wiążą się z albuminami

• miopatia, rabdomioliza

zalecenia:

• lek z wyboru u chorych na cukrzycę (poprawiają tolerancje glukozy)

• u osób z hipertriglicerydemią w celu ↓ ostrego zapalenia trzustki

• u osób z dysbetalipoproteinemią

• u osób z chorobą wieńcową z małym stężeniem LDL i dyslipidemią aterogenną

• zaleca się kojarzeni z żywicami (↓ litogenność żółci), ze statynami ↑ ryzyko miopatii

przeciwwskazania:

• nie należy podawać w ciąży i w trakcie karmienia piersią

• w chorobach nerek i wątroby, przy kamicy żółciowej

• Kwas nikotynowy- niacyna

mechanizm działania:

• hamuje uwalnianie kwasów tłuszczowych z adipocytów (tkanka tłuszczowa)

• zmniejszają napływ wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby

• ↓ estryfikacje cholesterolu

• ↓ syntezę VLDL i LDL

• rozszerza naczynia krwionośne (stosowany w chorobach naczyń obwodowych)

wpływ na profil lipidowy:

• ↓ LDL o 5-25%

• ↑ HDL o 15-35%

• ↓ TG o 20-50%

działania niepożądane praktycznie nie stosowany

• zaczerwienienie skóry, uczucie gorąca ze względu na DN

• hiperglikemia

• hiperurykemia

	LDL	HDL	TG
statyny	↓↓↓	↑	↓
fibraty	↓	↑↑↑	↓↓↓
niacyna	↓↓	↑↑	↓↓
żywice	↓↓	↑	↓

• zab. górnego odcinka przewodu pokarmowego

• hepatotoksyczność

• odczyny alergiczne

przeciwwskazania

• bezwzględne: przewlekła choroba wątroby, ciężka postać dny

• względne: hiperurykemia, cukrzyca typu II

pochodne kwasu nikotynowego : acipimoks, nikofuranoza

• Inne leki

• Probukol: pochodna merkaptolu, ↓syntezę cholesterolu, pobudza katabolizm LDL, , osłabia oksydacyjną modyfikacje LDL (hamuje powstawanie kom piankowych), ma długi czas działania; DN: wydłuża odcinek QT, zaburzenia żołądkowo- jelitowe, bóle głowy, bezsenność

• Ezetymib: ↓ wchłanianie cholesterolu w jelitach do 50%, ↑ ekspresji rec dla LDL na hepatocytach, zwiększony wychwyt endogennego cholesterolu związanego z LDL, działanie plejotropowe podobne do statyn, zaleca się podawanie razem ze statynami, mało DN, rzadko stosowany ze względu na cenę

---