LEKI STOSOWANE W

LECZENIU

HIPERLIPIDEMII

Klasy lipoprotein i drogi transportu

•

a. Drogi egzogenne

Chylomikrony



Powstają z trójglicerydów i z cholesterolu dostarczonego

w diecie.



W tkance tłuszczowej i w mięśniach enzym lipaza

lipoproteinowa usuwa trój-glicerydy, pozostawiając

chylomikrony zawierające estry cholesterolu.



Gdy chylomikrony cholesterolu dostaną się do wątroby,

są wychwytywane przez hepatocyty i rozszczepiane z

uwolnieniem wolnego cholesterolu.

Cholesterol może być:



magazynowany w hepatocytach w
postaci estrów,



uwalniany do żółci jako cholesterol lub
jako kwasy żółciowe,



użyty do budowy błon lub endogennych
lipoprotein.

•

b. Drogi endogenne

VLDL



Lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL)
powstają w wątrobie z trójglicerydów i z cholesterolu,
których głównym źródłem jest dieta wysokokaloryczna.



VLDL są uwalniane do osocza, w którym z udziałem
lipazy lipoproteinowej odszczepiają trójglicerydy.

Hydroliza VLDL prowadzi do powstania lipoprotein o

pośredniej gęstości (IDL).

Metaboliczna droga IDL może być dwojaka:

•

Niektóre IDL są wychwytywane przez wątrobę drogą
endocytozy i tam są rozszczepiane

z

uwolnieniem

wolnego cholesterolu. Proces ten odbywa się za
pośrednictwem receptorów lipoprotein o niskiej
gęstości (LDL).

•

Niektóre cząsteczki IDL pozostają we krwi, gdzie są
usuwane trójglicerydy; w ten sposób IDL mogą być
metabolizowane do LDL.

IDL

LDL

•

LDL biorą udział w transporcie endogennych
estrów cholesterolu do wątroby lub do tkanek
pozawątrobowych. LDL stanowią 60-70%
cholesterolu osocza. Metaboliczne zapotrzebowanie
na cholesterol (do produkcji kwasów żółciowych,
steroidów lub błon komórkowych) jest zaspokajane
przez wzrost syntezy receptorów LDL, które
ułatwiają endocytozę i uwalnianie wolnego
cholesterolu.

HDL

•

Lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL) biorą
udział w transporcie cholesterolu z komórek
obwodowych do wątroby. HDL wiążą wolny
cholesterol uwalniany w czasie metabolizmu
komórkowego. Ten cholesterol ulega estryfikacji z
udziałem enzymu acylotransferazy lecytynowo-
cholesterolowej (LCAT) i w postaci estrów jest
przenoszony do cząsteczek VLDL lub IDL.

•

c. Drogi nieswoiste



Gdy stężenie lipoprotein w osoczu jest wysokie,
makrofagi i inne wymiatacze komórkowe biorą
udział w degradacji lipoprotein.



Prowadzi to do powstawania złogów cholesterolu
w makrofagach lub w ścianach tętnic (blaszka
miażdżycowa), w ścięgnach i w skórze (żółtaki).

•

2. Hiperlipoproteinemie

•

a. Przyczyny

•

Hiperlipoproteinemie pierwotne mogą być
następstwem wrodzonego defektu genetycznego,
zależnego od jednego lub wielu genów.

•

Hiperlipoproteinemie wtórna może wystąpić w
cukrzycy, niedoczynności tarczycy, alkoholizmie,
marskości żółciowej, w chorobach nerek lub u
kobiet

przyjmujących

doustne

środki

antykoncepcyjne.

Hiperlipoproteinemie

•

b. Farmakoterapia

•

U osób z hiperlipoproteinemią obniżenie stężenia lipidów w surowicy

zmniejsza zagrożenie miażdżycą i jej następstwami. Zwłaszcza obniżenie

stężenia LDL w osoczu zmniejsza zagrożenie chorobą niedokrwienną serca.

•

Pewne typy hipertrójglicerydemii mogą wywołać groźne dla życia zapalenia

trzustki. Wykazano, że korzystne działanie w tym przypadku ma obniżenie

stężenia lipidów w surowicy.

•

Farmakoterapia jest zwykle inicjowana wtedy, gdy inne metody, np.

ograniczenie tłuszczów w diecie, redukcja czynników zagrożenia miażdżycą,

program umiarkowanych ćwiczeń fizycznych, nie spowodowały pożądanego

obniżenia stężenia lipidów w surowicy.

•

Substancje wiążące kwasy żółciowe, niacyna, inhibitory reduktazy -

hydroksy- -metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG CoA) i pochodne kwasu

fibrynowego zmniejszają ryzyko choroby wieńcowej, lecz tylko w razie

stosowania niacyny wykazano zmniejszenie umieralności

B. Środki antylipemiczne

•

1. Kolestyramina, kolestypol: substancje
wiążące sole żółciowe

•

a. Mechanizm działania i efekt farmakologiczny

•

Kolestyramina

i

kolestypol

są

żywicowymi

wymiennikami anionowymi wiążącymi sole kwasów
żółciowych

w

jelicie

cienkim;

powstają

nierozpuszczalne kompleksy, które następnie są
wydalane z kałem.

•

Utrata kwasów żółciowych prowadzi do wzmożonej
przemiany cholesterolu w kwasy żółciowe.

•

Jednocześnie następuje kompensacyjne zwiększenie
liczby receptorów LDL w wątrobie.

•

Ostatecznym efektem jest obniżenie w surowicy
poziomu LDL i cholesterolu.

•

b. Zastosowanie terapeutyczne

•

Pierwotnym zastosowaniem związków wiążących sole kwasów

żółciowych było przeciwdziałanie świądowi u chorych z

podwyższonym poziomem kwasów żółciowych w osoczu.

•

Obecnie związki te są również stosowane w celu obniżenia

podwyższonego poziomu. LDL.

•

Chorzy z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub

hipercholesterolemią poligeniczną mogą korzystnie reagować

na te leki.

•

Związki te nie są skuteczne u chorych z podwyższonym

stężeniem chylomikronów, VLDL lub IDL; ponadto

podwyższają stężenie trójglicerydów.



c. Objawy niepożądane

•

Ponieważ związki wiążące sole kwasów żółciowych nie są

wchłaniane z przewodu pokarmowego, przeto nie wywierają

niepożądanego działania ogólnego, systemowego.

•

Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi są

uczucie dyskomfortu w przewodzie pokarmowymi zaparcia.

•

Żywice te mogą wywoływać lub nasilać biegunki, a także

zakłócać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.

•

Mogą również wiązać i uniemożliwiać wchłanianie innych

leków (np. antykoagulantów, glikozydów nasercowych).

Tabela. Leki antylipemiczne.

2. Lowastatyna [Mevacor], prowastatyna i
mewastatyna: inhibitory reduktazy HMG
CoA



a. Mechanizm dzialania i efekt
farmakologiczny

•

Reduktaza 3-HMG CoA jest enzymem regulującym
szybkość biosyntezy cholesterolu.

•

Leki hamujące tę reduktazę są skuteczne

w

obniżaniu

stężenia cholesterolu LDL w surowicy krwi.

•

Inhibitory reduktazy 3-HMG CoA hamują syntezę
cholesterolu w wąt

robie.

•

Prowadzi to do kompensacyjnego obniżenia LDL w surowicy.

•

Jednocześnie następuje kompensacyjny

wzrost

syntezy

reduktazy HMG

•

CoA, wskutek czego zahamowanie syntezy cholesterolu

nie

jest całkowite.

cd.

•

Leki te obniżają

w

surowicy stężenie LDL, cholesterolu

LDL, cholesterolu VLDL i

trójglicerydów,

a

jednocześnie

podwyższają stężenie

cholesterolu HDL.

•

Obniżenie poziomu LDL jest następstwem zwiększenia

liczby

receptorów LDL w wątrobie, które

wzmagają

klirens LDL

i

IDL.

•

Lowastatyna nie obniża

stężenia

LDL w

hipercholesterolemii u homozygotów nie mających
receptorów LDL. Obserwacja ta potwierdza przyjęty
mechanizm działania leku.

•

b. Zastosowanie terapeutyczne

•

Lowastatyna jest wskazana u chorych z hipercholesterolemią i

ze znacznym zagrożeniem zawałem mięśnia serca.

•

Szczególnie jest polecana w hiperlipoproteinemii typu IIa i IIb,

w których podwyższone jest stężenie cholesterolu całkowitego i

IDL.

•

Lowastatyna jest skuteczna także w hiperlipoproteinemiach

wtórnych w przebiegu cukrzycy lub zespołu nerczycowego.

•

Lek może być skuteczny u chorych z kombinacją

podwyższonego cholesterolu i trójglicerydów.

•

c. Objawy niepożądane

•

Objawy

ze

strony przewodu pokarmowego to

wzdęcia i

biegunki.

•

Zaleca

się

okresowe badania w lampie

szczelinowej

przed

leczeniem i w

cza

sie niego, ponieważ u psów stwierdzono

zmętnienia w obrębie gałek ocznych.

•

Leczenie lowastatyną skojarzone z innymi lekami
hipolipemicznymi lub

z

cyklosporyną może spowodować

miopatię, postępującą czasem do rozpadu mięśni
prążkowanych

i

niewydolności nerek.

•

Działanie teratogenne stwierdzono u zwierząt.

3. Niacyna (kwas nikotynowy)

•

a. Mechanizm działania i efekt
farmakologiczny

•

W dużych dawkach niacyna obniża

stężenie

trójglicerydów

w surowicy

przez

obniżenie VLDL, zwykle w ciągu 1-4 dni.

•

Obniżenie

stężenia

VLDL prowadzi do redukcji LDL i IDL.

•

Niacyna powoduje umiarkowany wzrost HDL.

•

Działanie

niacyny obniżające

VLDL

jest

niezależne od

jej

aktywności jako witaminy. Mechanizm może

polegać

na:

•

zahamowaniu lipolizy

w

adypocytach,

•

zahamowaniu estryfikacji

trójglicerydów w

wątrobie,

•

wzroście aktywności

lipazy

lipoproteinowej.

•

Niacyna nie wpływa istotnie ani na produkcję, ani na
żółciowe

wydalanie

cholesterolu.

•

b. Zastosowanie terapeutyczne

•

Niacyna jest pomocna w leczeniu różnego rodzaju hiperlipidemii.

•

Szczególnie skuteczna jest w hiperlipoproteinemii typu V,

charakteryzującej

się

znaczną hipertrójglicerydemią i

podwyższonym poziomem chylomikronów.

•

Nie jest skuteczna w występującym rodzinnie niedoborze lipazy

lipoproteinowej.

•

e. Objawy niepożądane.

•

Niacyna, za pośrednictwem prostaglandyn, wywołuje gwałtowne

zaczerwienienie twarzy i świąd.

•

Częste są zaburzenia żołądkowe-jelitowe, a nawet wrzód

trawienny.

•

W wyniku stosowania dużych dawek mogą wystąpić zaburzenia
funkcji wątroby

.

4. Klofibrat, gemfibrozyl: pochodne kwasu
fibrynowego

•

a. Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

•

(1) Wpływ na lipidy surowicy

•

Pochodne kwasu fibrynowego obniżają stężenie VLDL w

surowicy, zmniejszając w ten sposób stężenie trójglicerydów.

•

Klofibrat nie ma istotnego wpływu na stężenie cholesterolu

w surowicy u większości chorych, jednak w rodzinnej

hiperlipoproteinemii typu III lek ten istotnie obniża stężenie

cholesterolu w surowicy.

•

Klofibrat nie ma wpływu na poziom chylomikronów i HDL.

•

Gemfibrozyl [Elmogan] obniża stężenie cholesterolu VLDL,

w mniejszym stopniu - cholesterolu LDL; podwyższa zaś

stężenie cholesterolu HDL.

•

(2) Mechanizm działania.

•

Pochodne kwasu fibrynowego wzmagają aktywność lipazy
lipoproteinowej - enzymu rozkładającego chylomikrony i
VLDL.

Inne proponowane mechanizmy działania to:



zmniejszona wątrobowa synteza i zmniejszone uwalnianie
VLDL,



zmniejszona wymiana VLDL-HDL, prowadząca do wzrostu
stężenia cholesterolu HDL,



zwiększony wątrobowy klirens VLDL i IDL, co w konsekwencji
obniża stężenie cholesterolu LDL.

•

b. Zastosowanieterapeutyczne

•

Pochodne kwasu fibrynowego są wskazane u chorych z rodzinną

hiperlipoproteinemią typu III, u których podwyższone jest stężenie

VLDL i IDL.

•

Gemfibrozyl jest lekiem pierwszego wyboru u chorych z

hipertrójglicerydemią, której towarzyszy lub nie

hipercholesterolemia.

•

Gemfibrozyl jest polecany również w hiperlipoproteinemii typu V, w

której podwyższone są stężenia zarówno chylomikronów, jak i

trójglicerydów.

•

Ani

klofibrat,

ani

gemfibrozyl

nie

są

skuteczne

w

hiperlipoproteinemii typu I, w której podwyższone jest stężenie

chylomikronów lub trójglicerydów przy prawidłowym stężeniu VLDL.

•

c. Objawy niepożądane

•

Leki te są na ogół dobrze tolerowane. Najczęściej

spotykane objawy niekorzystne to umiarkowanego

stopnia zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

•

U niektórych pacjentów może nastąpić paradoksalny

wzrost stężenia cholesterolu LDL.

•

Pochodne kwasu fibrynowego usposabiają do

powstawania kamicy dróg żółciowych i zapalenia

pęcherzyka żółciowego.

•

Opisywano zaburzenia rytmu serca związane ze

stosowaniem klofibratu.

5. Probukol: antyoksydant lipofilny



a. Mechanizm działania i właściwości
farmakologiczne

•

(1) Wpływ na lipidy surowicy



Probukol obniża stężenie cholesterolu całkowitego w
surowicy; obniża stężenie cholesterolu HDL w stopniu
większym niż LDL.



Wywiera niewielki wpływ lub nie ma wpływu na VLDL
lub trójglicerydy.



Mechanizm działania nie jest jasny, ale zdaje się polegać
na:

•

syntezie cholesterolu ubogiego w HDL,

•

zahamowaniu syntezy cholesterolu we wczesnej fazie,

•

przyspieszeniu rozkładu LDL.

•

(2) Wpływ na złogi cholesterolu



Wykazano, że probukol powoduje znaczną regresję żółtaków, a
u królików znaczne zmniejszenie złogów miażdżycowych.



Uważa się, że mechanizm polega na antyoksydacyjnym
wpływie probukolu. Zahamowanie utleniania LDL zapobiega
ich wychwytowi przez makrofagi.



Brak dostatecznych danych uniemożliwia wykorzystanie
kliniczne tych obserwacji.

•

b. Zastosowanie terapeutyczne. Probukol jest zwykle
kojarzony z innymi lekami antylipemicznymi

w

leczeniu

hipercholesterolemii.

•

c. Objawy niepożądane

•

Objawami najczęściej występującymi

są

zaburzenia

ze

strony przewodu pokarmowego.

•

Probukol

jest

magazynowany

w

tkankach ustroju do 6

miesięcy.

•

Ponieważ nie ustalono,

czy

stosowanie tego leku

w

ciąży

jest

bezpieczne, kobiety powinny przerwać leczenie

i

stosować środki antykoncepcyjne co najmniej

Pytanie



Który z wymienionych środków antylipemicznych obniża stężenie
krążącego cholesterolu przez wiązanie go w przewodzie
pokarmowym?

(A)Kolestyramina
(B)Klofibrat
(C)Gemfibrozyl
(D)

Lowastatyna

(E)Kwas nikotynowy

Odpowiedź A.



Kolestyramina jest żywicą, która wiąże sole kwasów żółciowych w jelitach,
co uniemożliwia ich reabsorpcję. Obniżony w ten sposób zasób kwasów
żółciowych powoduje wzrost aktywności 7-A-hydroksylazy, wzmagającej
przemianę cholesterolu w kwasy żółciowe. Kwas nikotynowy i klofibrat
zmieniają metabolizm cholesterolu, a nie wpływają na jego transport.
Kwas nikotynowy hamuje syntezę VLDL, przez co pośrednio obniża
stężenie LDL. Klofibrat i gemfibrozyl obniżają stężenie VLDL, ale mogą
podwyższyć stężenie LDL. Lowastatyna jest inhibitorem reduktazy
koenzymu A, hamującym konkurencyjnie we wczesnym etapie biosyntezę
cholesterolu.

Pytanie



Który z podanych mechanizmów działania leków obniżających
stężenie lipidów jest nieprawidłowo dobrany?

(A)Kolestyramina – wiąże sole kwasów żółciowych
(B)Probukol – wzmaga klirens LDL w wyniku mechanizmu

niereceptorowego

(C)Klofibrat – inhibitor reduktazy CoA
(D)

Gemfibrozyl – wzmaga aktywność lipazy

lipoproteinowej

(E)Lowastatyna – hamuje wczesne stadia cholesterolu



Odpowiedź C



Klofibrat, podobnie jak gemfibrozyl, są pochodnymi kwasu fibrynowego,
prawdopodobnie wzmagającymi aktywność lipazy lipoproteinowej –
enzymu, który rozkłada chylomikrony i VLDL. Lowastatyna i prowastatyna
są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A. Leki
te konkurencyjnie blokują wczesne stadia cholesterolu. Kolestyramina jest
żywicą, która wiąże kwasy żółciowe w jelitach, wydalane następnie z
kałem. Probukol obniża stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy
przez przyspieszenie rozkładu LDL i zahamowanie wczesnych stadiów
biosyntezy cholesterolu.