Farmakologia

08.11.10

Prof. Bogusław Okopień

„LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE. LEKI HIPOGLIKEMIZUJĄCE. POLEKOWE USZKODZENIA WĄTROBY”

+ uzupełnienie z farmakologii klinicznej

LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE

Stabilizacja blaszki miażdżycowej poprzez hamowanie metaloproteinaz inhibitory konwertazy, sartany, leki hipotensyjne.

Grupy leków hipolipemizujących

1. STATYNY ↓LDL (25-50%)

2. FIBRATY ↓TG (20-50%), ↑HDL (20%)

3. ŻYWICE JONOWYMIENNE ↓LDL (15-30%), ↑HDL

4. POCH. KW. NIKOTYNOWEGO ↓LDL, ↓Lp(a), ↓TG (20-50%), ↑HDL (15-30%)

1. STATYNY – inhibitory reduktazy HMG-CoA (hamowanie syntezy endogennego cholesterolu de novo!!!)

• Są elementem standardowego leczenia we wtórnej prewencji zawału (ABC – ASA,

  b-bloker, statyna)

• Spadek stężenia cholesterolu wzrost stężenia receptora LDL spadek stężenia LDL-C

• Hamują przejście 3-hydroksy-3-metyloglutaryloCoA w mewalonian

• Blok metabolizmu ubichinonu i dolicholu (zaburzenie oddychania w mięśniach)

• Lapaquistat – inhibitor syntezy skwalenu – dla pacjentów z migreną, miopatią

• Blok prenylacji białek regulacyjnych Ro i Ras – działanie plejotropowe statyn

• Rola w leczeniu ChNS – zmniejszenie rozmiarów blaszki miażdżycowej, zwiększenie jej odporności na pękanie

Działanie plejotropowe statyn:

• Hamowanie metaloproteinaz – stabilizacja blaszki miażdżycowej

• Hamowanie makrofagów i rekrutacji komórek zapalnych

• Spadek lepkości osocza

• Hamowanie płytek krwi

• Hamowanie PAI-1 – wzrost endogennej fibrynolizy

• Hamowanie białek ostrej fazy, działanie przeciwzapalne (spadek CRP, TNF, IL-6)

• Hamowanie niekorzystnej przebudowy ściany naczyń (przerostu i transformacji miocytów)

• Wzrost kolagenu

• Wzrost funkcji śródbłonka (NO – miejscowa wazodilatacja)

• Działanie antyutleniające

Udowodnione korzyści kliniczne ze stosowania statyn

• Spadek śmiertelności całkowitej

• Spadek śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych

• Spadek ryzyka nowych zdarzeń wieńcowych

• Spadek częstości hospitalizacji i rewaskularyzacji

• Spadek ryzyka udaru niedokrwiennego ALE niewielki wzrost ryzyka udaru krwotocznego

Statyny hydrofilne i lipofilne – statyny hydrofilne nie przenikają łatwo przez błony komórkowe (np. mięśni) – mniejsza częstość miopatii!!!

Statyna	-Filność	T1/2	Wpływ na cytochromy wątroby
Rosuwastatyna	Hydrofilna	19h	Minimalny
Atorwastatyna	Lipofilna	15h	CYP3A4
Simwastatyna	Lipofilna	3h	CYP3A4
Prawastatyna	Hydrofilna	2h	Brak
Fluwastatyna	Pośrednia	3h	CYP2C9

Działania niepożądane:

• Wzrost enzymów wątrobowych i CPK (przed terapią statynami zawsze należy oznaczyć CPK!!!)

• Bóle mięśniowe

• Migrenowe bóle głowy

• Dyspepsja

Nie stosować z:

• Makrolidami

• Pochodnymi imidazolu

• Fibratami

• Sokiem grejfrutowym

1. EZETIMIB

• Wybiórczo hamuje wchłanianie zwrotne cholesterolu w jelitach (rola NPC1L1)

• Działa specyficznie w rąbku szczoteczkowym (żywice jonowymienne wiążą wszystko, ezetimib tylko cholesterol)

• Zapobiega wychwytowi cholesterolu przez jelita

• Powoduje wzrost ekspresji receptorów dla LDL

• Bardzo dobre działanie synergistyczne ze statynami (statyny – hamowanie endogennego cholesterolu, ezetimib – egzogennego)

• Ważne u pacjentów z cukrzycą – diabetycy mają szczególną zdolność wchłaniania cholesterolu (w przebiegu cukrzycy wzrasta aktywność NPC1L1)

• Pozwala na obniżenie dawki statyn

• Metabolit glukuronidowy ezetimibu – silniej hamuje wchłanianie cholesterolu

• Nie może być stosowany u osób z aktywną chorobą wątroby oraz z obrzękiem głowy trzustki

• Małe ryzyko interakcji lekowych

• Biodostępność niezależna od pokarmów

• Bardzo dobre wyniki leczenia skojarzonego z fibratami lub statynami

• Doniesienia o wzroście ryzyka nowotworzenia – ważny wywiad rodzinny w kierunku nowotworów!!!

1. MIPOMERSEN

• Antysens mRNA dla apolipoproteiny B (która jest aterogenna)

• Hamuje syntezę lipoprotein miażdżycowych

• Spadek LDL-C o 47%!!!

• Niepożądane – objawy rzekomogrypowe, wzrost aminotransferaz, stłuszczenie wątroby

• Wskazany przy nietolerancji statyn, wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym, nieskuteczności ezetimibu

1. FIBRATY

• Działają na czynniki transkrypcyjne PPAR-alfa będące receptorami jądrowymi

• Represja lub de represja genów odpowiedzialnych za metabolizm lipidów

  • derepresja genów Apo-AI i Apo-AII – wzrost ApoA - wzrost HDL

  • represja genów enzymów beta-oksydacji – spadek WKT

  • represja genu Apo-CIII – zmiana struktury LDL – spadek sdLDL

  • derepresja genu LPL – spadek TG

Działania niepożądane:

• Wzrost litogenności żółci (wzrost kamieni)

• Wzrost kreatyniny (nie stosować przy GFR < 50 ml/min!!!)

• Wzrost homocysteiny (działanie proaterogenne)

1. KWAS NIKOTYNOWY

• Spadek LDL, TG, lipoproteiny(a), wzrost HDL

Działania niepożądane:

• Uderzenia gorąca

• Swędzący rumień twarzy

Za powyższe dwa działania odpowiada PGE2 – hamowanie przez LAROPIPRANT (blok receptora PGD2)

• Wzrost glikemii

• Wzrost kw. moczowego

• Zaostrzenie choroby wrzodowej

• Fotodermatozy

• Zaburzenia widzenia

• Hiperpigmentacja skóry

1. TRAPIBY (anacetrapib)

• Inhibitory CEPT (przenośnika estrów cholesterolu między lipoproteinami)

• CEPT przenosi estry cholesterolu w złą stronę – od HDL do innych

• Silnie podnoszą stężenie HDL

• Spadek LDL, Apo-B, TG, wzrost HDL o ok. 140%!!!

• Torcetrapib – wycofany ze względu na powodowanie włóknienia mięśnia sercowego

• Wzrost ciśnienia, stymulacja miejscowych układów RAA

1. PLADIBY

• Inhibitory fosfolipazy A2

• Darapladib, varespladib – selektywne inhibitory PLA2

• Spadek powinowactwa lipoprotein do ściany naczyń

• Spadek niereceptorowego pochłaniania lipoprotein przez monocyty/makrofagi

• Stabilizacja blaszki miażdżycowej

• Spadek hydrolizy i utleniania fosfolipidów w lipoproteinach

8. Nowość – przeciwciało anty-PCSK9

• PCSK9 – proteaza serynowa – powoduje internalizację receptorów LDL do wnętrza hepatocytów, adipocytów, fibroblastów, miocytów (zmniejszony wychwyt LDL z krwi wzrost krążącego LDL)

• Anty-PCSK9 – wzrost receptora LDL, wzrost wychwytu i metabolizmu LDL spadek krążącego LDL

LEKI HIPOGLIKEMIZUJĄCE

↑Lipolizy

↑WKT

↑Beta-oksydacji ↑Oksydacji

↑Zużycia glukozy ↑Glukoneogenezy

HIPERGLIKEMIA

Zasady rozpoznawania cukrzycy

1. Glikemia na czczo

• Prawidłowo < 100mg%

• IFG 100-125mg%

• Cukrzyca > 126mg%

1. 120 min. OGTT

• Prawidłowo < 140mg%

• IGT 140-199mg%

• Cukrzyca > 200mg%

1. Glikemia przygodna

• Cukrzyca > 200mg%

Kryteria wyrównania cukrzycy

• HbA1c

  • Ogólnie <7

  • Ciąża <6,1

  • Cukrzyca t.1, krótkotrwała cukrzyca t.2, dzieci i młodzież <6,5

  • Osoby >70 r.ż. <8

• Glikemia na czczo < 110mg%

• Glikemia na czczo w samokontroli 70-90mg%

• Glikemia po posiłku 70-140mg%

• TCh < 175mg%

• LDL < 100mg%

• HDL 40-70mg%

• n-HDL < 130mg%

• TG < 150mg%

• RR 130-40/80-90 mmHg

Glukotoksyczność glukozy

• Glikacja białek i kolagenu

• Szlak poliolowy

• Stres oksydacyjny

• Zapalenie

Kierunki działania leków

• Insulinowrażliwość wątroby metformina>glitazony

• Insulinowrażliwość mięsni glitazony>metformina

• Wydzielanie insuliny pochodne sulfonylomocznika, glinidy, inhibitory DPPIV

• Hamowanie wchłanania węglowodanów akarboza

Ogólny schemat terapii

1. etap – modyfikacja stylu życia + metformina + pochodne sulfonylomocznika (u osób bez nadwagi)

2. etap

2a + SM/glinid/insulina bazalna

2b + inkretyna/glitazon + SM/akarboza/insulina bazalna

3. etap – insulinoterapia

4. etap – insulinoterapia złożona

1. POCHODNE SULFONYLOMOCZNIKA

• Hamowanie ATP-zależnych kanałów potasowych

• Otwarcie kanału wapniowego

• Wzrost wydzielania insuliny

• Redukcja wątrobowego klirensu insuliny

• Spadek insulinooporności

• Wiążą się z albuminami (uwaga na leki wypierające! – patrz wykład z interakcji)

• Interakcje z lekami antyarytmicznymi klasy I

• Metabolizowane w wątrobie

• Uwaga na alkohol – ryzyko ostrej hipoglikemii

• Przyrost masy ciała, nudności, wymioty, reakcje skórne

• Wydalane z moczem – glipizyd, gliklazyd

• Wydalane przez wątrobę – glikwidon, glimepiryd

• Spadek HbA1c o 1-2%, spadek glikemii o 60-70mg%

• Obojętne metabolicznie

• Działają przy zdrowej trzustce!!

• Lek pierwszego wyboru u szczupłych pacjentów

• Stosowane raz dziennie

• Gliklazyd, glipizyd, glimepiryd

1. METFORMINA

• Wzrost aktywności kinazy tyrozynowej, GLUT4, glikolizy beztlenowej, hamowanie wchłaniania glukozy w jelitach, spadek glukoneogenezy, hamowanie lipolizy

• Antymitotyczny, antyproliferacyjny, p/nowotwory, p/zapalny

• Uczulenie komórek obwodowych na insulinę

• Dobre efekty u pacjentów z cukrzycą i otyłością

• Lek I rzutu w świeżej cukrzycy

• Zażywać przed posiłkiem

• Ryzyko kwasicy mleczanowej

• Biegunka, niedobór wit. B12 i kwasu foliowego

• Przeciwwskazane przy hiperkreatyninemii (niewydolności nerek!), ostrożnie przy udarze, zawale, schyłkowej niewydolności wątroby, niewydolności oddechowo-krążeniowej, upojeniu alkoholowym

• Odstawić 24h przed badaniem kontrastowym, wznowić po 48h

• Odstawić 48h przed zabiegiem operacyjnym, wznowić po 48h

• Spadek HbA1c o 1-2%, spadek glikemii o 60-70mg%

• Korzystny wpływ na lipidy

• Spadek masy ciała

• Brak ryzyka hipoglikemii!!!

• Maksymalna dawka dobowa – 3g

1. AKARBOZA

• Hamuje rozkład polisacharydów w jelitach

• Zażywać z posiłkiem i probiotykami

• Powoduje biegunki, wzdęcia i wzrost transaminaz

• Przeciwwskazana przy kreatyninemii > 2mg%

• W hipoglikemii wywołanej akarbozą podać cukry proste

• Dobra dla pacjentów z hiperglikemią poposiłkową

• Spadek HbA1c o 1%, spadek glikemii o 20-30%

• Brak wpływu na lipidy i masę ciała

1. GLITAZONY

• Uwrażliwienie tkanek na insulinę

• Działają selektywnie na PPAR – gamma

• Działania niepożądane:

  • Wzrost cholesterolu

  • Wzrost retencji sodu i wody (obrzęki)

• Spadek WKT

• Działanie podobne do fibratów

	SM Glinidy	Metformina Biguanidy	Inhibitory alfa-glukozydazy	Glitazony
Glikemia	↓	↓	↓	↓
Insulinemia	↑	↓	-	↓
TG	-	↓	-	↓
HDL	-	↑	-	↑
LDL	-	↓	-	↑/-
Masa ciała	↑	↓	-	↑
Niepożądane	-Hipoglikemia	-Zab. żołądkowe -Pogorszenie funkcji nerek -Kwasica mleczanowa -hipoglikemia	-Zab. żołądkowe	-Anemia

1. RIMONABANT

• Selektywny antagonista receptorów endokanabinoidowych CB1

• Hamowanie spożycia pokarmów – spadek masy ciała

• Spadek zapotrzebowania na nikotynę

• Wzrost utylizacji tkankowej WKT

• Depresja, próby samobójcze – wycofany

1. GLIPTYNY i ANALOGI RECEPTORA DLA GLP-1

Działanie inkretyn

• GLP-1

  • stymuluje wydzielanie insuliny + hamuje glikogenolizę (zmniejszone stężenie GLP-1 u osób z cukrzycą i aterogenną dyslipidemią)

  • uwalniany w odpowiedzi na spożyty posiłek

  • powstaje w komórkach L przewodu pokarmowego oraz w móżdżku i przysadce (hamowanie uczucia głodu)

  • należy do rodziny inkretyn (regulujących poziom glukozy)

  • działa bardzo krótko (do 2 minut)

Działanie na komórki trzustki:

• wzrost proliferacji, unaczynienia, spadek apoptozy

• wzrost insuliny, transporterów glukozy, ekspresji glukokinazy

Działanie na apetyt:

• bezpośrednio na receptory w mózgu – sytość

• pośrednio poprzez sygnał z receptorów rozciągnięcia ściany żołądka + opóźnienie opróżniania żołądka p/wskazane w gastroparezie cukrzycowej!!

• Dobre efekty w połączeniu z metforminą

Działania pozatrzustkowe:

• Kardioprotekcja

• Wzrost poboru glukozy w tłuszczu i mięśniach

• Wazorelaksacja

• Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie

• GIP – stymuluje uwalnianie insuliny

Gliptyny – inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 rozkładającej GLP-1 i GIP – działanie:

• Wzrost insulinowrażliwości

• Wzrost poboru glukozy w mięśniach i adipocytach

• Wzrost wydzielania insuliny

• Spadek syntezy glukozy w wątrobie

• Spadek ciśnienia

• Opóźnienie opróżniania żołądka

• Spadek uczucia głodu

• Kardioprotekcja

• Stosować tylko w połączeniu z metforminą!!!

Glutydy - agoniści GLP-1R liraglutyd, taspoglutyd (działanie jak gliptyny)

Analogi GLP-1 (glutydy):

• Dłuższe półtrwanie (ok. 13h liraglutyd)

• Oporność na działanie DPP-4

• Powolne wchłanianie z tkanki podskórnej

• Wiązanie z albuminą

• P/wskazane u pacjentów z polineuropatią cukrzycową

1. GLIFLOZYNY – inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 SGLT-2

• Hamowanie reabsorbcji zwrotnej glukozy z cewek nerkowych do krwi

• Nasilenie wydzielania glukozy przez nerki (glukozuria)

• Zmniejszenie glikemii niezależne od insuliny

• Spadek masy ciała (wskazane u otyłych pacjentów z insulinoopornością)

• Spadek glukoneogenezy wątrobowej

• Wzrost tolerancji glukozy (brak hipoglikemii!)

• Niewielki wzrost wydzielania sodu

• Ryzyko zakażeń układu moczowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• Dapagliflozyna, sergliflozyna

POLEKOWE USZKODZENIA WĄTROBY

1. OSTRE USZKODZENIE WĄTROBY

• Cytostatyczne – paracetamol, halotan, izoniazyd, sulfonamidy, salicylany, disulfram

• Miąższowo-cholestatyczne – NLPZ, imipramina

1. PRZEWLEKŁE ZAPALENIE WĄTROBY

• Metyldopa

• Amiodaron

• Papaweryna

• Nitrofurantoina

• Metotreksat

1. AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE WĄTROBY

• Dihydralazyna

• Tetracykliny

1. ZIARNINIAKI WĄTROBY

• Allopurinol

• Salicylany

• Karbamazepina

• Sulfonamidy

• Izoniazyd

• Nitrofurantoina

1. WŁÓKNIENIE

• Witamina A

• Metotreksat

1. CHOROBY SPICHRZENIOWE

Stłuszczenie wielkokropelkowe

• Sterydy

• Metotreksat

• Tamoksifen

• Amiodaron

• Kordafen

Stłuszczenie drobnokropelkowe

• Kwas walproinowy

• Tetracykliny

• Salicylany

• Amiodaron

• Zidowudyna

Fosfolipidoza – amiodaron

Hemochromatoza – żelazo

1. CHOLESTAZA

• Wątrobowo komórkowa – estrogeny, erytromycyna, chloropromazyna, chloropropramid, statyny, imipramina, metylotiouracyl, flukloksacylina

• Przewodzikowa – karbamazepina, chloropromazyna, amitryptylina, amoksiklav, fibraty

• Przewodowa – floks urydyna

1. CHOROBY NACZYNIOWE

• Zakrzep żyły wrotnej – doustne środki antykoncepcyjne

• Z. Budda-Chiariego – doustne środki antykoncepcyjne, dakarbazyna

• Choroba wenookluzyjna – estrogeny, azatiopryna, cytostatyki

• Zapalenie tętnicy wątrobowej – amfetamina

• Przerost guzkowy – azatiopryna, anaboliki, androgeny

1. GUZY

• Gruczolak – DŚA, androgeny

• Rak – estrogeny, androgeny, tamoksifen

1. USZKODZENIE PO PARACETAMOLU

• Eliminacja z kwasem glukuronowym (95%)

• Cytochrom CYP2E1 (5%) – N-acetylo-4-benzochinon

• Upośledzony metabolizm u alkoholików, w nadczynności tarczycy, niedoborze glutationu (przewlekłe zakażenia, ciąża, niedożywienie, alkoholizm)