MIAŻDŻYCA

2

Ewolucja zabezpieczyła

organizm przed utratą krwi

• Mechanizmy

krzepnięcia, skurczu
uszkodzonego naczynia i
gojenia „są
nastawione” na urazy
zewnątrzpochodne, ale
nie na wybiórcze
uszkodzenia śródbłonka!

3

Definicje:

• Miażdżyca (atherosclerosis) to proces chorobowy o

charakterze

przewlekłego zapalenia

, toczący się w

błonie wewnętrznej (tunica intima) tętnic typu

sprężystego i mięśniowego, prowadzący do

zwężenia naczynia (zmniejszenia światła) i

podnoszący prawdopodobieństwo zakrzepów oraz

niedokrwienia obszarów dystalnych do miejsca

jego wystąpienia.

• Pierwotną przyczyną rozwoju zmiany (blaszki)

miażdżycowej jest

uszkodzenie śródbłonka

.

• Cholesterol i jego pochodne zawarte w LDL

są

czynnikiem drażniącym gromadzącym się w blaszce

miażdżycowej.

4

Analogie…

• Proces zapalny

jest to

reakcja

tkanki łącznej i mikrokrążenia

na uraz powodujący uszkodzenie

komórek;

• Celem

procesu zapalnego jest:

• eliminacja

czynnika

uszkadzającego tkankę

• usunięcie

uszkodzonych

elementów tkanki

(komórek, substancji

pozakomórkowej)

• odbudowa

tkanki

• W przebiegu procesu zapalnego

dochodzi do

gromadzenia się

neutrofilów, makrofagów,

limfocytów i fibroblastów

w

uszkodzonej tkance oraz

uwalniania mediatorów zapalenia

• Proces miażdżycowy

jest to

reakcja tkanki łącznej w

ścianie tętnicy

na uraz

powodujący uszkodzenie

komórek śródbłonka;

• Celem

procesu miażdżycowego

jest:

• eliminacja

czynnika

uszkadzającego

śródbłonek i tkanki ściany

tętnicy

• usunięcie

uszkodzonych

elementów tkanki

(komórek, substancji

pozakomórkowej), złogów

• odbudowa

tkankek

ściany tętnicy

• W przebiegu procesu

miażdżycowego dochodzi do

gromadzenia się

makrofagów, limfocytów i

fibroblastów

w uszkodzonej

tkance oraz uwalniania

mediatorów zapalenia

5

. ...

.

Uszkodzenie śródbłonka jest niezbędnym

czynnikiem inicjującym proces

miażdżycowy

Lipoproteiny

Płytki krwi

Makrofagi

Lipoproteiny

Makrofagi

Czynniki
wzrostu

6

Co uszkadza śródbłonek?

• Uraz mechaniczny

• Zaburzenia hemodynamiczne

– Nadciśnienie tętnicze

• STRES

• Kininy

• Katecholaminy

• Niedotlenienie

• Toksyny

• Oksydowane LDL

• Kwasy żółciowe

• Homocystyna

• Bakterie, wirusy - INFEKCJE

• Egzo- i endotoksyny

bakteryjne

• Neuraminidaza

• Amylaza

• Przewlekła hiperglikemia

• Cukrzyca typu II

• Zaburzenia krzepnięcia

}

PALENIE PAPIEROSÓW,

TAKŻE BIERNE!

7

CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY

• Genetyczne
• Płeć męska, ale…
• Wiek, ale…

• Zespół metaboliczny
• Otyłość
• Choroba nadciśnieniowa

• Hiperlipidemie

• Cukrzyca typu II

• Palenie papierosów
• Nieaktywny tryb życia

8

• Uszkodzenie śródbłonka inicjuje proces
• Wzrost przepuszczalności śródbłonków

(napływ LDL, diapedeza leukocytów)

• Gromadzenie makrofagów i limfocytów

w zmienionym obszarze tkanki

• Procesy rozplemowe (proliferacja

fibroblastów)

• Niszczenie podłoża tkankowego (udział

MMP, granzymów) – makrofagi, komórki
cytotoksyczne

Dowody na zapalny charakter

miażdżycy 1

9

• Cytokiny prozapalne (IL-1, IL-6, TNF)

nasilają proces, przeciwzapalne (IL-
10) – przeciwdziałąją mu:

• Możliwa rola infekcji bakteryjnych

(Helicobacter, Chlamydia) jako czynnika
sprawczego

• Wyższe stężenie IL-10 u kobiet przed

menopauzą – ochronne

• Doświadczenia na zwierzętach – k/o genu IL-

10 nasila, a transfekcja aktywnym genem
hamuje proces miażdżycowy

Rola cytokin w miażdżycy

+

_

© JMW' 2006

10

Pięć klas lipoprotein

Klasa

Średnica

(nm)

Źródło i funkcja

Główne

apolipoproteiny

Chylomicrony

(CM)

500

Jelito. Transport

pokarmowych

trójglicerydów

A, B48, C(I,II,III) E

Lipoproteiny o

bardzo niskiej

gęstości

(VLDL)

43

Wątroba. Transport

endogennie

syntetyzowanych

trójglicerydów

B100, C(I,II,III) , E

Lipoproteiny o

niskiej gęstości

(LDL)

22

Tworzone w drodze

częściowego rozkładu

IDL. Dostarczają

cholesterol do tkanek

B100

Lipoproteiny o

wysokiej gęstości

(HDL)

8

Wątroba. Usuwają

“zużyty” cholesterol z

tkanek i przenoszą do

wątroby. Przekazują

apolipoproteiny na CM

iVLDL

A, C(I,II,III), D, E

W

z

ro

s

t

g

ę

s

to

ś

c

i

11

Rodzinne i dziedziczne

hipercholesterolemie

Najczęstsza:

mutacja receptora LDL –

uniemożliwia pobieranie LDL przez komórki

Rzadsze – mutacje apolipoprotein:

Np.:

Rodzinny defekt Apo B100

SPRZYJAJĄ ROZWOJOWI MIAŻDŻYCY

W MŁODYM WIEKU

12

Zespół Prader-Willi – zagrożenie miażdżycą

w młodym wieku (poniżej 30 r.ż.)

• 1:15000
• Obniżona aktywność płodu
• Hipotonia noworodkowa średniego

stopnia

• Otyłość rozwija się, gdy dziecko P-W może

samo: chować, gromadzić i kraść żywność

• Otyłość i niski wzrost
• Hipogonadyzm
• Charakterystyczny kształt palców rąk
• Niewielkiego stopnia upośledzenie

umysłowe >90%

• Zaburzenia zachowania: szczypanie;

rozwiązywanie zagadek i puzzli;
poszukiwanie jedzenia

13

Genetyka zespołu Prader-Willi

• Główne mechanizmy:

 70% mikrodelecja 15q11-13
deletion is always on paternal #15
 30% disomia chromosomu 15 (od

matki)

 zaburzenia imprinting

• Zaburzenia dotyczą genu SNRPN

gene (metylacja)

– Gen SNRPN gene koduje małe jądrowe

RNA rola regulatorowa dla ekspresji
innych genów

• Nadmiar ghreliny

Delecja w

chromosomie

15

Mikrodelecja

(brak sygnału

FISH)

14

O potrzebie cholesterolu…

• Cholesterol służy

do:

– Budowy błon

komórkowych,w tym:

• błon mielinowych,

• tratew błonowych

– Produkcji hormonów

sterydowych

– Produkcji kwasów

żółciowych

• Wątroba produkuje

około 1000 mg

cholesterolu dziennie

• Niedobór cholesterolu

to:

• Wzrost płynności błon

komórkowych

• Wzrost

przepuszczalności błon

dla jonów i związków

rozpuszczalnych w H

2

O

• Zaburzenia fazowe w

błonach

• Zaburzenia

transdukcji sygnałów

• Zaburzenia

przewodnictwa

nerwowego

• Zaburzenia aktywacji

limfocytów T

• Autofagia

• Nowotworzenie?

• Zmniejszenie produkcji

sterydów