Leki stosowane w farmakoterapii miażdżycy i hiperlipoproteinemii

Miażdżyca i jej powikłania, szczególnie zawał serca, są główną przyczyną zgonów w większości krajów. Istnieje bezpośrednia zależność między wzrostem stężenia cholesterolu w osoczu, szczególnie frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL) a rozwojem miażdżycy. Odwrotna zależność występuje w odniesieniu do frakcji o dużej gęstości (HDL). Uważa się, że ryzyko miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca wzrasta wraz ze zwiększeniem się stężenia triglicerydów.

Etiopatogeneza miażdżycy (czyli przyczyna i mechanizm powstawania)

Miażdżyca jest chorobą o złożonej etiopatogenezie. Podstawą choroby jest powstawanie złogów lipidowych w błonie wewnętrznej naczyń tętniczych (wynikające z penetracji do niej lipoprotein i cholesterolu), uszkodzenie włókien sprężystych, mnożenie się komórek mięśni gładkich oraz zewnątrzkomórkowe odkładanie się kolagenu, soli wapnia i proteoglikanów - wszystko to w obrębie ścian naczyń tętniczych. Można więc powiedzieć, że istotą miażdżycy są zmiany zwyrodnieniowe ścian tętnic. Prowadzi to do zwężenia światła tętnicy i niedokrwienia tkanek oraz wielu schorzeń, takich jak choroba niedokrwienna serca, zawał, udar mózgu, zmiany otępienne i in. W powstawaniu miażdżycy istotną rolę odgrywają też płytki krwi (trombocyty). W wypadku uszkodzenia śródbłonka naczyń dochodzi do przyklejania się do tych miejsc płytek krwi i ich aktywacji, w wyniku czego wyzwalają się z płytek różne substancje, m.in. PGDF (czynnik płytkowy wzrostu), który wzmaga wnikanie lipoprotein do ścian naczyń.

W etiologii (przyczynie) miażdżycy ogrywa rolę wiele czynników - m.in. obciążenie dziedziczne, określone zatrucia przewlekłe (np. palenie tytoniu), niewłaściwa dieta, zaburzenia endokrynologiczne. W związku z tym istnieje pojęcie „czynników zagrożenia”, odpowiedzialnych za predyspozycję do powstawania miażdżycy. Do najważniejszych z nich należą: hiperlipidemia, zmniejszona aktywność fizyczna, otyłość, nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów i inne zatrucia, przedwczesne ustąpienie czynności jajników.

Najważniejszym czynnikiem zagrożenia jest hiperlipidemia.

Lipidy osocza. W osoczu krwi występują następujące lipidy:

• tłuszcze obojętne czy triglicerydy

• fosfolipidy

• cholesterol

• estry cholesterolu

• wolne kwasy tłuszczowe (WKT)

Ponieważ lipidy nie są rozpuszczalne w wodzie, krew transportuje je nie w postaci wolnej, lecz jako tzw. lipoproteiny, tj. lipidy związane z białkami transportującymi. Te białka transportujące, wśród których rozróżnia się szereg typów (np. A, B, C i E), określa się jako apoproteiny (lub apolipoproteiny).

Lipoproteiny według ich właściwości występujących podczas ultrawirowania lub elektroforezy - dzieli się na:

• chylomikrony: duża średnica - 0,5-1 μm. Zawartość białek w chylomikronach wynosi tylko 2%, natomiast zawarte w nich lipidy składają się prawie w całości z triglicerydów

• lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL): transporują głównie triglicerydy (triglicerydy stanowią 50% ich składu), zawierają stosunkowo mało białka - 8%

• lipoproteiny o małej gęstości (LDL): ich głównym składnikiem jest cholesterol (46%) lub jego estry, zawartość białka 21%

• lipoproteiny o dużej gęstości (HDL): mają wyjątkowo dużą zawartość białek (50%) i stosunkowo małą cholesterolu (20%). Lipoproteiny te pobierają cholesterol z tkanek obwodowych (w tym także cholesterol odłożony w ścianie naczyń !!!) a następnie transportują go do komórek wątroby gdzie ulega on katabolizmowi. Stanowi to podstawę przeciwmiażdżycowych właściwości HDL ! Dlatego też wysoki poziom HDL we krwi uważa się za zjawisko korzystne.

Z powyższych lipoprotein osocza frakcje VLDL i LDL przyspieszają rozwój miażdżycy (czyli są „miażdzycorodne”), natomiast frakcja HDL odgrywa rolę przeciwmiażdżycową.

Hiperlipoproteinemia - zaburzenia przemian lipidowych objawiają się przede wszystkim w postaci hiperlipoproteinemii, tzn. zwiększeniem ilości jednej lub więcej frakcji lipoprotein. Zwiększenie stężenia lipoprotein może się w istotnym stopniu przyczynić do rozwoju miażdżycy ze wszystkimi jej następstwami → m.in. zakrzepicą i zawałem.

Według rodzaju lipoproteiny, której ilość głównie wzrosła, rozróżnia się poszczególne typy hiperlipoproteinemii:

Typ lipoproteiny	Typ hiperlipoproteinemii
		I	II	III	IV	V
Triglicerydy	+++	+/-	+++	++	++
Cholesterol	0	+++	++	+	++
Chylomikrony	+++	0	0	0	+
VLDL	0	+/-	+	+++	+
LDL	0	++	+	0	+

+++ bardzo duża ilość

++ mierna ilość

+ bardzo mała ilość

0 brak

+/- bardzo mała ilość lub brak

Istnieje ścisły związek między typem hiperlipoproteinemii a rozwojem miażdżycy. Rozwojowi miażdżycy sprzyja szczególnie typ II i III.

Ze względu na przyczynę, hiperlipoproteinemie możemy podzielić na:

• pierwotne - które wynikają z genetycznie uwarunkowanego zaburzenia przemian lipidów

• wtórne - które są związane z nieprawidłowym odżywianiem się (dieta z nadmiarem tłuszczów nasyconych i cholesterolu), nadwagą, nadużywaniem alkoholu, a także z chorobami przemiany materii (nadczynność tarczycy, cukrzyca, dna moczanowa)

Leczenie hiperlipoproteinemi:

Podstawę stanowi odpowiednia dieta. Należy starać się:

• znormalizować wagę

• odżywiać pożywieniem o odpowiednim składzie (ok. 55% energii dostarczać z pożywieniem w postaci węglowodanów, do 30% w postaci tłuszczów i w tym 10% w postaci nasyconych, jednonienasyconych i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, a także 10-20% w postaci białek)

• codziennie dostarczać błonnik pokarmowy (warzywa owoce i in.) przynajmniej w ilości 35 g oraz przyjmować mniej niż 300 mg na dzień cholesterolu z pożywieniem

Środki farmakologiczne zaczyna się podawać, jeśli nie uzyskuje się zadowalającego efektu diety i w przypadku występowania czynników zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej.

Dobór leku określony jest typem (charakterem) hiperlipoproteinemii.

1. Leki obniżające stężenie triglicerydów i cholesterolu we krwi

1. Pochodne kwasu fibrynowego

• Fenofibrat (Lipanthyl, Grofibrat)

• Gemfibrozil (Gevilon, Lopid)

• Bezafibrat (Bezamidin, Bezalip)

• Etofibrat (Lipo-Merz)

Pierwszym lekiem z tej grupy był klofibrat, obecnie już raczej nie stosowany, ze względu na małą skuteczność i liczne działania niepożądane.

Mechanizm działania - (nie został w pełni wyjaśniony) leki te przede wszystkim wzmagają aktywność lipazy lipoproteinowej, co prowadzi do wzmożonego katabolizmu VLDL i LDL (zawierających triglicerydy i cholesterol). Ponadto leki te hamują syntezę i wydzielanie VLDL, zwiększając równocześnie stężenie HDL.

Zastosowanie - u pacjentów ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, zwłaszcza z towarzyszącą temu hipercholesterolemią

Działania niepożądane - zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany skórne (wysypki), rzadko objawy zapalenia mięśni, wypadanie włosów, zaburzenia potencji

Przeciwwskazania - ciężkie zaburzenia czynności wątroby i nerek, ciąża, okres karmienia,

2. Kwas nikotynowy i jego analogi

• Kwas nikotynowy (Niacyn Nicotinic acid)

• Acypimoks (Olbetam) - syntetyczny analog kwasu nikotynowego

Mechanizm działania - Kwas nikotynowy zmniejsza biosyntezę i uwalnianie do krwi VLDL oraz zmniejsza stężenie frakcji LDL. Mechanizm tego działania nie jest w pełni wyjaśniony. Oprócz tego działa rozkurczowo na mięśniówkę gładką, zwłaszcza naczyń krwionośnych.

Zastosowanie - u pacjentów ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, zwłaszcza z towarzyszącą temu hipercholesterolemią

Działania niepożądane - zaczerwienienie skóry (objawy naczynioruchowe) i uczucie gorąca, zmiany skórne (wysypka, świąd, pigmentacja), zaburzenia żołądkowo-lipidowe, upośledzona tolerancja glukozy (→ hiperglikemia), uszkodzenie wątroby, zaburzenia rytmu serca.

W powstawaniu objawów naczynioruchowych (zaczerwienienie skóry) pośredniczą prostaglandyny, można im zapobiegać przez podanie 300-500 mg kwasu acetylosalicylowego (np. tabletka polopiryny) na 30 min. przed zastosowaniem kwasu nikotynowego

Interakcje - kwas nikotynowy może nasilać działanie leków rozszerzających naczynia krwionośne (→ hipotensja)

3. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z rodziny omega 3 (ω₃)

1. Głównym źródłem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych z rodziny omega 3 są preparaty zawierające tłuszcz rybi. Substancje zawarte w tłuszczu rybim - szczególnie kwas eikozopentaenowy i dekaheksanowy - mają właściwości zmniejszenia stężenia triglicerydów w surowicy, co jest efektem zahamowania syntezy VLDL w wątrobie. Prawie nie wpływają na stężenie cholesterolu w surowicy i we frakcji HDL. Jednak dość często obserwuje się wzrost stężenia cholesterolu we frakcji LDL a ponadto duże ilości tłuszczu rybiego mogą mieć niekorzystny wpływ na poziom cukru u cukrzyków. Zjawiska te budzą wątpliwości co do zasadności długotrwałego stosowania preparatów oleju rybiego, zwłaszcza w profilaktyce miażdżycy. Mimo obaw dotyczących niepożądanego działania podczas długotrwałej terapii, w wielu publikacjach podkreśla się, że preparaty z oleju rybiego mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu hiperlipoproteinemii typu V, rzadziej typu IV

2. Polienofosfatydylocholina - jest fosfolipidem wyizolowanym z nasion soi, który zawiera w swoim składzie wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Aktywuje ona lipazę lipoproteinową, hamując syntezę cholesterolu zmniejsza jego poziom we krwi, obniża również stężenie triglicerydów a ponadto zmniejsza agregację płytek krwi. Zastosowanie znajduje w terapii II i IV typu hiperlipoproteinemii oraz miażdżycy. Preparaty handlowe: Lipostabil, Essentiale phospholipide

II. Leki, których działanie polega głównie na obniżaniu stężenia cholesterolu we krwi

1. Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), tzw. statyny

• Lowastatyna (Lovastatin, Mevacor)

• Simwastatyna (Simvastatin, Zocor)

• Fluwastatyna (Fluvastatine, Lescol)

• Prawastatyna (Elisor, Pravachol)

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne:

• leki tej grupy hamują biosyntezę cholesterolu poprzez konkurencyjne blokowanie reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), który to enzym odgrywa podstawową rolę w syntezie cholesterolu

• wskutek hamowania tego enzymu obniża się wewnątrzkomórkowe stężenie cholesterolu, dlatego w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego dochodzi do wytworzenia większej ilości receptorów dla LDL, aby był możliwy wychwyt większej ilości cholesterolu z krwi. W następstwie tego obniża się stężenie frakcji LDL oraz stężenie cholesterolu całkowitego we krwi. (receptory dla LDL są zlokalizowane w błonach komórek wątroby ale też i w komórkach innych narządów i tkanek - receptory te umożliwiają przedostanie się LDL do wnętrza komórek wątrobowych czy innych, gdzie cholesterol wykorzystywany jest do budowy błon cytoplazmatycznych i in.)

• w mniejszym stopniu obniżają stężenie triglicerydów

• leki te również powodują nieznaczne podwyższenie stężenia HDL

Zastosowanie kliniczne - głównym wskazaniem do stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA jest zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Znaczną skuteczność tych leków wykazano u chorych z rodzinną lub poligeniczną hipercholesterolemią

Działania niepożądane - leki te są na ogół dobrze tolerowane. Obserwowane działania niepożądane to dolegliwości żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, zmęczenie, zaburzenia snu, świąd skóry, bóle mięśni, miopatie (działanie uszkadzające na mięśnie szkieletowe)

Przedawkowanie i interakcje z innymi lekami (leki immunosupresyjne, gemfibrozyl, erytromycyna, kwas nikotynowy) mogą prowadzić do rozpadu mięśni szkieletowych

Przeciwwskazania - choroby wątroby, miopatie, ciąża, okres karmienia

2. Probukol (Lipomol)

Lek ten zmniejsza stężenie cholesterolu głównie we frakcji LDL a w mniejszym stopniu we frakcji HDL - jest to przede wszystkim wynikiem tego, że probukol pobudza katabolizm LDL. Lek ten ponadto działa hamująco na syntezę cholesterolu.

3. Żywice jonowymienne

• Cholestyramina (Questran)

• Kolestipol (Colespol, Colestid)

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne: W tej grupie znajduje się cholestyramina i kolestipol. Są to związki, które nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i spełniają funkcję wymienników jonowych. Wiążą one kwasy żółciowe w przewodzie pokarmowym, w efekcie czego dochodzi do przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych, co prowadzi do zwiększonego ich wydalania i do zwiększonego katabolizmu cholesterolu (kwasy żółciowe są wytwarzane z cholesterolu !). W związku z nasilonym zapotrzebowaniem wątroby na cholesterol zwiększa się liczba receptorów dla LDL w obrębie komórek wątroby, co powoduje zmniejszenie stężenia cholesterolu związanego z LDL w osoczu krwi.

Żywice jonowymienne:

• zmniejszają frakcję LDL

• mogą zwiększać przejściowo stężenie triglicerydów i frakcji VLDL w osoczu krwi

Zastosowanie kliniczne - są lekami pierwszego rzutu w niektórych typach hipercholesterolemii. Nie należy ich jednak stosować w przypadkach znacznej hipertriglicerydemii ze względu na to, że powodują przejściowy wzrost stężenia triglicerydów

Działania niepożądane - zaparcia, wzdęcia brzucha, upośledzenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

Interakcje - leki te mogą wiązać witaminy oraz fenylobutazon, glikozydy nasercowe, tiazydy moczopędne, tetracyklinyi tyroksynę, upośledzając ich wchłanianie z przewodu pokarmowego

4. Sterole

• sitosterol (Sitosterin)

Mechanizm działania - niektóre sterole pochodzenia roślinnego, ze względu na duże chemiczne pokrewieństwo do cholesterolu hamują jego wchłanianie z przewodu pokarmowego przez mechanizm konkurencyjny. W ten sposób wywołują one umiarkowane zmniejszenie stężenia cholesterolu.

III. Inne leki

• Kwas acetylosalicylowy - w związku z rolą mediatorów zapalnych (prostanoidów) w powstawaniu zmian miażdżycowych stosuje się profilaktycznie małe dawki kwasu acetylosalicylowego jako inhibitora biosyntezy tromboksanów (temat ten będzie rozwinięty w ramach wykładów z NLPZ)

• Heparyna - działanie przeciwmiażdżycowe tego leku wynika z wielu działań. Wiąże i inaktywuje wiele czynników, które uszkadzają śródbłonek naczyń (np. histaminę, serotoninę, angiotensynę), chroni śródbłonek naczyń przed przyleganiem płytek krwi, hamuje też wychwytywanie lipidów przez komórki śródbłonka naczyniowego a ponadto przez aktywację lipazy lipoproteinowej zmniejsza stężenie triglicerydów we krwi a podnosi stężenie HDL. W miażdżycy można ją stosować podskórnie, w postaci soli magnezowej lub wapniowej (Calciparine). (heparyna zostanie dokładnie omówiona w ramach wyładów dotyczących leków przeciwzakrzepowych)

4

---