LEKI HIPOTENSYJNE

Nadciśnienie pierwotne

• Zwiększenie tt oporu obwodowego, przewaga procesów kurczliwych i osłabienie oddziaływań rozkurczających naczynia tt, zwiększenie aktywności ukł współczulnego, uwalnianie NA

• Zwiększenie reaktywności naczyń tt na działanie NA, A, ang II i ADH

• Zwiększenie wrażliwości recept alfa-1 i zmniejszenie wrażliwości receptorów beta

• Zmniejszenie stęż dopaminy we krwi, zwiększenie stosunku stęż NA do dopaminy we krwi w niektórych przypadkach

• Na ogół zwiększona aktywność ukł RAA (ale nie jest to zawsze reguła)

• Zmiana wrażliwości i następcze zaburzenie funkcji baroreceptorów (proces wtórny do zmian w ścianach naczyń ->przerost, zmniejszenie światła, zmiany adaptacyjne utrzymujące odp ciśn)

• Zwiększenie stęż Na -> następcze zwiększenie stęż jonów Ca -> kurcz tt

• Kompensacyjny wzrost stęż ANP we krwi

• Na wielkość ciśn mają wpływ 3 podstawowe czynniki: opór obw, pojemność minutowa serca i obj płynów krążących

Obniżenie ciśn można uzyskać przez

• Zmniejszenie oporu nacz -> leki rozszerzające naczynia w wyniku działania na ukł neuronalne (gł adrenergiczne), humoralne i działanie bezpośr na mm gł naczyń

• Zmniejszenie obj płynów krążących -> działanie moczopędne

• Zmniejszenie pojemności minutowej serca -> leki beta-adrenolityczne i inne

Mechanizmy działania podstawowych leków hipotensyjnych

Baroreceptory

(alkaloidy Veratrum)

OUN

Klonidyna, Metyldopa

Moksonidyna, Rilmenidyna

Zwoje ukł współczulnego

leki ganglioplegiczne

Zakończenia nn współczulnych

leki sympatykolityczne (rezerpina, guanetidyna)

Receptory

adrenergiczne

Alfa1 wybiórcze leki alfa-1 adrenolityczne

Alfa2 niewybiórcze leki alfa-adrenolityczne

Beta leki pobudzające recept naczyniowe beta

Ściana naczyń krwionośnych

leki bezpośrednio rozkurczające naczynia

(antagoniści kanału wapniowego, diazoksyd, minoksydyl, poch kw

nikotynowego)

Antagoniści

recept A II

Ang II

inhibitory konwertazy

Ang I

Renina leki beta-adrenolityczne

Leki moczopędne

Stosowane pojedynczo lub w skojarzeniach

Diuretyki tiazydowe

• hydrochlorotiazyd, cyklotiazyd lub leki o podobnej budowie (chlortalidon, klopamid)

• ich dodatkową funkcją, poza zmniejszeniem obj płynów krążacych, jest bezpośr wpływ zwiotczający na mm gł naczyń (mech działania wiąże się z wpływem na fosfodiesterazę, wzrostem stęż cAMP i następczymi zmianami w przenikalności jonów przez bł kom)

• działanie hipotensyjne ma charakter dwufazowy (dwuskładnikowy): w pierwszej fazie występuje komponent natriuretyczny (bo zwiększoną podażą NaCl można osłabic tę fazę), w drugiej fazie zwiotczenie mm gł naczyń (nie podatne na podaż NaCl)

• diazoksyd wpływa gł na mechanizny wapniowe, ale brak mu właściwości natriuretycznych

Diuretyki pętlowe (furosemid, kw etakrynowy) - gł u chorych z upośl czynn nerek

Leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, amilorid) - stos gdy ubytek potasy zagraża zdrowiu, przy zaburzeniach rytmu, w podeszłym wieku lub gdy chory stosuje glikozydy naparstnicy

Działania niepożądane:

• Zaburzenia gosp wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i in.)

• Pogorszenie tolerancji Glc

• Zmniejszenie wydalania z moczem kw moczowego (mozliwość zaostrzenia dny)

• Niekorzystny wpływ na profil lipidowy

• Na wiele leków moczopędnych wytwarza się tolerancja

Nowsze leki, np. indapamid, mają własne działanie rozkurczające naczynia i są pozbawione wielu działań niepożądanych

Ośrodkowe leki sympatykolityczne działające na receptory alfa 2

• Przeważa ośrodkowy mechanizm działania, polegający na wpływie na ośrodki pnia mózgu, regulujące napięcie naczyń tt i czynn serca

• Mech związ z ośrodkowymi recept adrenergicznymi powodują zmniejszenie aktywności nn współczulnych i zwiększenie aktywn włókien n błędnego (X), działanie ich wiąże się gł. z pasmem samotnym i jądrem pasma samotnego w rdzeniu, do którego docierają impulsy z systemu baroreceptorów (poprzez twór siatkowaty i szlak siatkowo-rdzeniowy impulsy docierają do rdzeniowych neuronów ukł współczulnego, a potem jądra n błędnego - do wł przywspółczulnych zaopatrujących serce)

• Większość leków z tej grupy, oprócz wpływu na pień mózgu, wpływa też na wyższe ośrodki związ z regulacja krążenia (podwzgórze), wywołuje także przestrojenie baroreceptorów

• Na ogól leki te działają tez uspokajająco

• Leki te wykazują tez działania obwodowe (normalnie nie ma to znaczenia, prócz takich leków jak pochodne hydrazynoftalazyny, dihydropochodne alkaloidów sporyszu, których działanie zależy w równej mierze od mechanizmów obw co i ośrodkowych)

• Leki uspokajające i anksjolityki stos są czesto wspomagająco w terapii nadcisnienia (gł w sytuacjach, gdy wpływ na nie mają czynn psychogenne) - ich działanie wiąże się prawdopodobnie z wpływem na ukł limbiczny i podwzgórze (osłabiają procesy pobudzenia i zmniejszają napięcie emocjonalne)

• Mieszany mechanizm działania wykazują klonidyna, rezerpina i metyldopa (w tym wywierają depresyjne działanie na OUN)

Klonidyna

Działanie

• Agonista recept alfa-2 (zarówno obwodowych recept jak i ośrodków receptorów oraz receptorów pre- i postsynaptycznych) i w niewielkim stopniu alfa-1

• W OUN pobudzenie recept alfa-2 działa uspokajająco, p/lękowo i hipotensyjnie

• Działanie hipotensyjne klonidyny wiąże się z pobudzeniem receptorów alfa-2 w paśmie samotnym i jądrze tego obszaru -> osłabienie aktywn nn współczulnych docierających do serca i pobudzenie n błędnego (następstwa: rozszerzenie naczyń tt, zwolnienie czynn serca, zmniejszenie poj minutowej serca, zwiększenie wydolności baroreceptorów w zakresie zwalniania czynn serca)

• Lek ten nie wywołuje wyraźnego podciśn ortostatycznego i nie hamuje rr hemodynamicznych podczas wysiłku, bo kompensacyjne mech regulacyjne ulegają osłabieniu, ale nie znikają

• W działaniu klonidyny pewna rolę mają też receptory imidazolowe

• Klonidyna, wskutek osłabienia aktywn ukł współczulnego, zmniejsza stęż katecholamin we krwi i wydalanie ich metabolitów, na ogól spada też aktywn reninowa osocza i wydalanie aldosteronu

• Klonidyna pobudza też postsynaptyczne receptory alfa2 w naczyniach, związane ze skurczem naczyń tt, jest też słabym agonistą alfa1 (też skurcz) -> początkowy wzrost ciśn po podaniu leku, nasilenie objawów ch Raynaud

• Klonidyna aktywuje też presynaptyczne alfa-2 w zakończeniach pozazwojowych neuronów adrenergicznych -> hamuje wydzielanie NA

• Podczas długiej terapii: kompensacyjne zmiany receptorowe, związane z osłabieniem czynn neuronów współczulnych -> występowanie rr hipertensyjnych po nagłym przerwaniu podawania leku (podobne do przełomu w pheochromocytoma)

Efekt leczenia i stosowanie

• Efekt uspokajający i p/lękowy (wpływ na alfa2 i ham aktywn wstępujących szlaków adrenergicznych miejsca sinawego

• Działa też p/bólowo i pobudza łaknienie

• Nie nasila depresji (inaczej niż metyldopa i rezerpina)

• Podajemy w nadciśn o średnim i ciężkim przebiegu, gł. w skojarzeniu z innymi lekami

• Leczenie zależności opioidowej i zespołu abstynencyjnego (osłabia natężenie objawów abstynencji)

• Stos też w jaskrze (obniża ciśn śródgałkowe), migrenie (ze wzgl na naczyniowe i p/bólowe działanie)

Działania niepożądane:

• Senność, zaburzenia snu, bóle głowy, zaburzenia libido (działanie ośrodkowe)

• Suchość w j ustnej, zaparcia, nudności (działanie wegetatywne)

• Nieznaczne ortostatyczne spadki ciśń (działanie na krążenie)

• Przy nagłym odstawieniu: wzrost ciśn krwi, niepokój, rr lękowe, bóle głowy, wzmożone pocenie (jeszcze gorszy obraz gdy stos równocześnie np. beta-adrenolityk - wyłączenie rozkurczowych działań tych leków)

• Może też wpływać na neurony oddechowe (n przeponowy i n podjęzykowy)->zaburzenia oddychania podczas snu

Guanfacyna

• Podobne działanie jak klonidyna, słabiej uspokajająco

• Działa dłużej niż klonidyna (t ½ to 17-21h, a dla klonidyny tylko 12-14h)

• j/w nie należy nagle przerywać kuracji

Guanabenz

• Agonista alfa-2, poza działaniem ośrodkowym wpływa hamująco na pozazwojowe neurony adrenergiczne (jak inne poch guanidyny, np. guanetidyna)

• T ½ = 5h

• Wywołuje senność, suchość j ustnej, zawroty i bole głowy

Guanoksabenz: j/w, maks stęż we krwi juz po 50 min

Metyldopa

• Działanie: W neuronach powstaje alfa-metylonoradrenalina, które jest agonistą receptorów alfa2 i w mniejszym stopniu alfa-1 oraz, tak jak NA, jest agonistą receptorów beta; jej dzialanie przypomina dzialanie klonidyny

• Stos we wszystkich postaciach nadciśn, zwykle w skojarzeniu z lekami moczopędnymi ze wzgl na możliwości zatrzymania sodu (nie jest to silnie działający lek)

• Działania niepożądane: podciśn ortostatyczne, zwolnienie rytmu serca, nasilenie objawów ch niedokrwiennej serca wskutek zmniejszenia przepływu wieńcowego; suchość w jamie ustnej, zaparcia, należy pamiętać też o możliwości uszk szpiku (leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia) i wątroby; u około 10-20% leczonych jest dodatni odczyn Coombsa i gorączkę

Methyldopum: chlorowodorek estry metylowego metyldopy, jest, w przeciwieństwie do metyldopy, dobrze rozpuszczalny w wodzie i nadaje się do podania dożylnego w sytuacjach wymagających szybkiego obniżenia ciśn tt; ester we krwi ulega szybko hydrolizie z uwolnieniem metyldopy; działa stabilnie, ale powoli (dlatego czasem stosujemy szybko działające leki: nitroprusydek sodu, diazoksyd, niektóre leki ganglioplegiczne)

Ośrodkowe leki hipotensyjne działające na receptory imidazolowe

Agoniści receptora I₁

• Idazoksan: blokuje działanie klonidyny, ma silne działanie antag na receptory I2 i I1, jest też antag alfa2

• Moksonidyna i Rilmenidyna: silne, ale nie absolutnie wybiorcze, w stosunku do I1, ich działanie blokuje idazoksan

Moksonidyna

• Hipotensyjna i moczopędna

• Działanie: zmniejszenie aktywn neuronów ukł współczulnego -> zmniejszenie stęż NA we krwi; hamuje wydzielanie reniny, co zapobiega zatrzymaniu sodu; nie wywiera wyraźnego wpływu na częstość skurczów serca; pozbawiona jest też działania uspokajającego, nie powoduje rozwoju tolerancji; obniża także ciśn śródgałkowe (jak klonidyna) oraz zmniejsza stęż TG we krwi

• Po nagłym odstawieniu po długotrwałej terapii: objawy zespołu abstynencyjnego (tachykardia, wzrost ciśn)

• Właściwości: dobrze wchł z ppok, działa długotrwale pomimo krótkiego T ½, nie podlega efektowie pierwszego przejścia w wątrobie i wiąże się słabo z bb krwi

• Interakcje: NIE wchodzi w interakcje z digoksyną i tiazydowymi lekami moczopędnymi, może zwiększać uspokajające działanie benzodiazepin

• Działania niepożądane: suchość w j.ustnej, zmęczenie, zawroty głowy, osłabienie kończyn

• P/wsk: zespół chorego węzła zatokowo-przedsionkowego, blok SA, silne zaburzenia rytmu, ch Raynauda, ch Parkinsona, uszk wątroby

Rilmenidyna

• Mech działania jak moksonidyna, ale dłuższy T ½, działa silniej na recept alfa2

• !!! tak jak moksonidyna, hamuje i odwraca proces przerostu lewej komory w nadciśnieniu, wywołany nadmierną aktywacją ukl współczulnego

• Działania niepożądane: zbliżone do moksonidyny (w przypadku tych dwu leków, objawy niepożądane występują rzadziej niż po klonidynie i metyldopie), mogą wystąpić: senność, zmęczenie, zaparcia, suchość j ustnej, kołatania serca, ortostatyczny spadek ciśn tt, osłabienie libido, uderzenia gorąca, obrzęki dystalnych cz kończyn, lęk i obniżenie nastroju

• Tak jak moksonidyna, jest dobrze tolerowana u osób z DM2 i u starszych

• P/wsk: ciężkie postaci depresji, zaawansowana niewydolność nerek (klirens krea <15ml/min), karmienie piersią, ciąża

• Nie można łączyć terapii rilmenidyną z inh MAO i TLPD, ani spożywać alkoholu

Leki wyzwalające odruch z chemoreceptorów

• Alkaloidy weratrynowe (np protoweratryna A) były dawniej stos w leczeniu nadciśn tt

• Mech działania: pobudzenie ukł chemoreceptorów i wywoływanie odruchu depresyjnego (zwolnienie czynności serca, rozszerzenie naczyń tt)

• Szybki rozwój tolerancji, liczne działania niepożądane -> NIE SĄ OBECNIE STOSOWANE

Leki blokujące zwoje ukł współczulnego (leki ganglioplegiczne)

• Są to zasady amoniowe lub aminy wpływające blokujaco na przekaźnictwo zwojowe

• Szybkie, gwałtowne działanie -> stos w stanach nagłych ( przelom nadciśn, zlośliwe postaci nadciśn) oraz podczas zabiegów chir wykonywanych z kontrolowanym obniżeniem ciśn i temp

• Słabo wchł z ppok

• Wiele działań niepożądanych: suchość w j ustnej, zaham wydzielania soku żołądkowego, rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji

• Szybko rozwija się tolerancja na działanie hipotensyjne

• Przykładowe leki obecnie stos: trimetafan, pentolinium, mekamylamina, pempidyna

Leki wpływające na pozazwojowe neurony adrenergiczne

• Mechanizm działania: upośledzenie magazynowania wewnneuronalnego NA i hamowanie uwalniania NA podczas fizjologicznego pobudzenia neuronu -> spadek ciśn po podaniu tych leków jest długotrwały, ale rozwija się powoli (początkowo może wystąpić nawet wzrost ciśn z powodu uwalniania się NA, wypieranej z magazynów)

• Spadek ciśn, wynikający z rozszerzenia naczyń tt, zmniejszenia wyrzutu i spadku częstości rytmu serca, utrzymuje się także dlatego, że leki te uniemożliwiają rozwinięcie się mech kompensacyjnych (związ z baroreceptorami, neuronalnymi ukł regulacyjnymi -> dochodzi do osłabienia uwalniania reniny)

• Znaczne rozszerzenie łożyska nacz (w tym żż) i upośledzenie RBF ( stąd spadek GFR) może prowadzić do powstania obrzęków, w tym charakterystycznych obrzęków zaporowych bł śluzowych małżowin nosowych -> dlatego stosujemy jednocześnie leki moczopędne (należy tylko pamiętać, że zarówno leki moczopędne jak i poch hydrazynoftalazyny moga nasilić hipotensyjne działanie tych leków)

Rezerpina

• To główny alkaloid rośliny Rauwolfia serpentina (inne to deserpidyna, rescynamina, metoserpidyna)

• Mech działania: upośledza magazynowanie neuroprzekaźników monoaminoergicznych (NA, dopaminy i 5-HT), co prowadzi do stopniowego upośledzenia funkcji tych neuronów

• Działanie hipotensyjne wiąże się gł z upośl funkcji pozazwojowych neuronów współczulnych -> rozszerzenie naczyń i zwolnienie czynn serca

• Dział niepożądane: może powstać podciśn ortostatyczne, obrzęki, pojawiają się też rr kompensacyjne: zwiększenie aktywn hydroksylazy tyrozyny (zwiększa się biosynt NA) i rr adaptacyjne receptorowe (zwiększenie wrażliwości postsynapt recept adrenergicznych, co zwiększa ich odp na endogenne aminy katecholowe - może to mieć groźne dla życia skutki, np. jeśli współistnieje pheochromocytoma)

• Rezerpina jest obecnie rzadko stos ze wzgl na licznie działania niepożądane, w tym ze str OUN (zaostrzenie depresji, obniżenie progu drgawkowego, objawy pozapiramidowe - parkinsonizm), a także biegunek, zwiększenia ryzyka ch wrzodowej i ryzyka skurczy oskrzeli (ten ostatni zwł gdy jednocześnie stosowane są beta-blokery)

• Interakcje: hipotensyjne działanie rezerpiny ulega osłabieniu, a nawet zniesieniu po podaniu TLPD lub innych związków ham błonowy transport rezerpiny; inh MAO moga odwrócić działanie rezerpiny (wzrost ciśn)

Guanetidyna i jej pochodne

• Mech działania: podobny do rezerpiny - hamuje magazynowanie NA w pęcherzykach synaptycznych, zachowuje się jak fałszywy przekaźnik oraz hamuje uwalnianie NA z pozazwojowych neuronów współczulnych (prawdopodobnie to ostatnie działanie jest kluczowe) -> stopniowe zaham czynn neuronów, rozszerzenie naczyń, zwolnienie czynn serca, spadek aktywności reninowej osocza (wskutek zwiększenia obj płynów krążących, ze wzgl na obniżony RBF i GFR)

• Działanie: I faza: wzrost ciśnienia, IIfaza: stopniowy spadek ciśnienia; przewlekła terapia: nadwrażliwość recept postsynaptycznych

• !!! Ten lek jest niemal pozbawiony działania ośrodkowego!!!

• Stosowanie: jest to silny lek, więc stos w ciężkich postaciach nadciśn

• Interakcje: beta-blokery nasilają jej działanie zwalniające czynn serca; poch hydrazynoftalazyny zmniejszają ryzyko niedokrwienia nerek i upośl przesączania; środki znieczulające+guanetidyna=duże ryzyko zapaści naczyniowej; TLPD, leki z grupy fenotiazyny, amfetaminy znoszą jej działanie; inh MAo mogą odrócić jej działanie (j/w)

Betanidyna: Lek działa krócej i szybciej niż guanetidyna, wchł z ppok

Debrizochina: mech dział i inne jak guanetidyna, ale działa krócej

Guanoksan: poza działaniem na pozazwojowe neurony współczulne, blokuje niewybiórczo receptory alfa-adrenergiczne, wywołuje ubytek NA zarowno w obw jak i w ośrodkowych neuronach noradrenergicznych; działa powoli, upośl czynn wątroby

Guanoklor: działa jak guanetidyna, hamując jednocześnie aktywność beta-hydroksylazy dopaminy, co zmniejsza biosynt NA, działa też ośrodkowo, działa powoli, z działan niepożądanych: upośl czynn wątroby

Leki alfa-adrenolityczne

• Stos w chorobach naczyniowych, gł migrenie oraz w nadciśn objawowym (zwłaszcza w przebiegu guza chromochłonnego nadnerczy), a także w nadciśn samoistnym (tutaj stos gł wybiórcze leki alfa1-adrenolityczne, np. prazosynę)

• Leki alfa-adrenolityczne są stos szeroko w leczeniu niewydolności serca, bo zmniejszają opór obwodowy i, co za tym idzie, obciążenie następcze

• Niewybiórcze leki blokują presynaptyczne recept alfa2, przez co nasilają wydzielanie NA i zwiększają częstość skurczów serca - ich działanie hipotensyjne wynika z silnego rozkurczu naczyń oporowych (tt), gl w łożysku skórnym i trzewnym; wywołują też podciśn ortostatyczne

• Leki wybiórcze są nowszą grupą leków, niektóre łączą działanie obw z działaniem ośrodkowym (pochodne alkaloidów sporyszu) lub bezpośr działaniem na mm gł naczyń (prazosyna)

• Istnieją też leki blokujące zarówno receptory alfa, jak i beta (labetalol)

Pochodne alkaloidów sporyszu

• Najdłużej stos leki blokujące receptory alfa

• Działanie: mieszaniny metanosulfonianów dihydroergokrystyny, dihydroergokryptyny i dihydroergokorniny są stos w leczeniu chorób naczyniowych i nadciśnienia -> blokują niewybiórczo receptory alfa, wpływając rozkurczająco a tt przedwłośniczkowe + działają ośrodkowo: ham ośr naczynioruchowy w podwzgórzu i rdzeniu przedłużonym

• W przeciwieństwie do macierzystych alkaloidów sporyszu nie mają/maja niewielki wpływ kurczący na mm gł

• Stosowanie: migrena, choroby naczyń mózgowych, rzadziej w nadciśn

• Nicergolina: nowsza syntetyczna pochodna, zalecana w zaburzeniach krążenia mózgowego i w celu poprawy funkcjonowania tego krążenia u osób starszych (skuteczność ograniczona i wątpliwa)

Fenoksybenzamina

• Niekonkurencyjny antagonista receptorów alfa (gł alfa1, ale nie jest wybiórcza)

• Działa powoli, spadek ciśn po jednorazowej dawce p.o. rozwija sie przez 2h i dłużej

• Niekiedy stos w ciężkich postaciach nadciśnienia i w niewydolności mm sercowego

• Stos jest ograniczone z powodu częstych i silnych obj niepożądanych: podciśn ortostatyczne, przyspieszenie czynn serca, przekrwienie i obrzęk bł śluz, suchość w j ustnej, senność, nudności, wymioty

Fentolamina

• Niewybiórczy antagonista receptorów alfa, działa też słabo rozkurczająco na mm gł naczyń tt oraz wpływa nieznacznie bezpośr pobudzająco na procesy ino- i chronotropowe w sercu

• Lek z wyboru w przełomie nadciśn w guzie chromochłonnym (ma też znaczenie diagnostyczne w tej chorobie), stos też w niewydolności mm sercowego

• Działa krótkotrwale, obecnie rzadko stos

Prazosyna

• Wybiórczy antagonista alfa 1, wpływa też bezpośr na mm gł (prawdopodobnie w wyniku ham fosfodiesterazy) -> silny rozkurcz naczyń (z powodu tego podwójnego mechanizmu)

• 10x silniejsza niż fentolamina

• NIE wywołuje przyspieszenia czynn serca, silnego podciśn ortostatycznego (z wyjątkiem tzw efektu pierwszej dawki) i nie nasila wyraźnie aktywn reninowej osocza oraz nie powoduje zatrzymania sodu

• Dobrze wchł z ppok, silnie wiąże się z albuminami krwi, T ½ 3h

• Pierwsza dawka: należy ostrożnie dobierać pierwszą dawkę, bo może ona wywrzeć b silny efekt na organizm, zaleca się przyjmowanie jej na noc

Dłuższe działanie wykazują: doksazosyna, terazosyna i trimazosyna (tamsulsyna jest stos tylko w łagodnym przeroście gruczołu krokowego)

Indoramina: niewybiórczy antag recept, wpływa stabilizująco na bł komórkowe, dobrze wchł z ppok

Agoniści receptora dopaminergicznego DA1

• Recept dopaminergiczne występują w OUN i w ObwUN oraz w narządach obw

• Endogenna dopamina: nieselektywna, aktywuje recept dopaminergiczne oraz recept alfa i beta

• Ośrodkowe recept dopaminergiczne to D1 i D2, a obwodowe DA1 i DA2

• DA1: rozkurcz naczyń, gł nerkowych i trzewnych oraz nasilenie natriurezy; aktywuje cyklazę adenylanową i jest odpowiedzialny za wzrost stęż cAMP w komórkach (jak D1), a w kanalikach nerkowych zmniejsza zwrotny transport sodu w kanaliku krętym bliższym i wstępującej części pętli nefronu

• DA2: występuje w zakończeniach neuronów adrenergicznych w nacz krwion i zwojach ukł współczulnego, ham uwalnianie NA i osłabia przekaźnictwo w zwojach współczulnych, w korze nadnerczy ham uwalnianie aldosteronu

Fenoldopam

• poch benzodiazepiny

• jedyny wybiórczy agonista DA1

• stos i.v. w umiarkowanym i ciężkim nadciśnieniu (nadciśn złośliwe, przełom nadciśn) oraz w sytuacjach (np zabiegi operacyjne na sercu), gdy konieczne jest gwałtowne obniżenie ciśn tt (0,1-0,5 ug/kg mc/min)

• leczenie powinno byc krótkotrwałe

• skuteczność porównywalna z nitroprusydkiem sodu

Leki beta-adrenolityczne

• Mech działania: zmniejszenie pojemności minutowej serca, mają wpływ p/arytmiczny i przeciwdziałają objawom ch niedokrwiennej serca; ham uwalniania NA i spadek beta-hydroksylazy we krwi (przez ham presynapt autoreceptorów beta-2, które normalnie nasilają uwalnianie NA) i spadek uwalniania reniny (poprzez blok receptorów w neuronach adrenergicznych, docierających do aparatu przykłębuszkowego); niektóre (np propranolol) mają też działanie ośrodkowe

• UWAGA: leki niewybiórcze powodują skurcz nacz krwion, gł w mm szkieletowych i łożysku trzewnym ( z powodu bloku postsynapt recept beta-2)-> może wystąpić wzrost oporu obwodowego (działanie to słabnie w miarę przyjmowania leku)

• UWAGA: blok wydzielania reniny jest przyczyna braku rozwoju tolerancji na działanie hipotensyjne (słabiej wyrażony jest ten mechanizm przy przyjmowaniu leków selektywnych w stosunku do recept alfa1, które mają własne niewielkie działanie sympatykomimetyczne)

• Stos w nadciśn, gdy ewidentna jest komponenta sercowa (cechy krążenia hiperkinetycznego)

• P/wsk: nie stosujemy leków niewybiórczych w przypadku, gdy zachodzi możliwość skurczu oskrzeli (astma), w ch Raynaud i w cukrzycy; leków o dodatkowym błonowym działaniu nie stos w niewydolności mm sercowego (możliwość pogłębienia niewydolności)

• Leki te stos gł w połączeniu z innymi lekami, np. poch hydrazynoftalazyny, lekami moczopędnymi i in.; ostrożnie stos z lekami wpływającymi silnie depresyjnie na procesy ino- i chronotropowe (antagoniści kanału wapniowego typu werapamilu, leki sympatykolityczne, np. rezerpina czy guanetidyna)

Labetalol

• Antagonista alfa1 i beta 1 oraz beta2

• Zmniejsza opór obwodowy, zmniejsza obj wyrzutową i poj minutową serca, zmniejsza wydzielanie reniny

• Wskazany, gdy z nadciśn współistnieje ch niedokrwienna serca oraz przy zwiększonej aktywn reninowej osocza

• Wywołuje wyraźne podciśn ortostatyczne, niekorzystnie wpływa na kurczliwość oskrzeli

• Podobnie działają karwedilol i dilewalol

Nebiwolol: selektywny antagonista beta1, rozszerza nacz krwion dzięki indukowaniu synt tlenku azotu

Leki o przeważającym działaniu bezpośrednim rozszerzającym naczynia krwionośne

Pochodne hydrazynoftalazyny

• Działanie: działają gł bezpośr na mm gł naczyń tt (zmniejszenie stęż wapnia wewnkom), powodują zmniejszenie oporu obw-> może się przy tym pojawić odruchowe zwiększenie częstości skurczów serca, zwiększenie wydzielania reniny i pobudzenie RAA, co powoduje zatrzymanie sodu i wody + leki te działają również na zakończenia neuronów adrenergicznych, hamując uwalnianie NA, wykazują też bliżej niewyjaśnioną interakcję z adenozyną; dodatkową rolę może odgrywać hamowanie ośrodków presyjnych w pniu mózgu i wpływ na baroreceptory

• Poch hydrazynoftalazyny: zwiększają przepływ krwi przez nerki, nacz wieńcowe i mózgowe oraz trzewne, w mniejszym stopniu przez nacz skórne (moga czasem wywołać objaw Raynauda -> wskutek odruchowego pobudzenia ukł współczulnego)

• Stosowanie: umiarkowane i ciężkie nadciśnienie, gł w skojarzeniu z alfa-adrenolitykami, moczopędnymi, sympatykolitykami (podawanie z beta-blokerami i sympatykoliwykami niweluje przyspieszenie czynności serca występujące po poch hydrazynoftalazyny, a leki moczopędne zapobiegają zatrzymaniu sodu)

• Działania niepożądane: przy długotrwałym podawaniu wpływają na ukł immunologiczny (pojawia się SLE i objawy RZS), objawy stenokardii, zaburzenia ze str ppok, bóle głowy, uczucie gorąca

Dihydralazyna (p.o.), todralazyna

Nitroprusydek sodu

• Silny lek hipotensyjny, dziala niemal natychmiast

• Stosowanie: doraźnie, we wstrząsie kardiogennym, w przypadku tętniaka rozwarstwiającego aorty, przełomie nadciśn (stos wyłącznie pozajj)

• Działanie: rozkurcz nacz oporowych (UWAGA: działa też dość silnie na nacz żż!!!), odruchowo przyspiesza czynn serca, zwiększa wydzielanie reniny

• Metabolizm: najpierw do kawsu hydroksycyjanowodorowego, a potem w wątrobie i innych narządach do siarkocyjanów wydalanych przez nerki, ich kumulacja może prowadzic do methemoglobinemii (objawy toksyczne zwalczamy podając hydroksykobalaminę i tiosiarczan sodu)

• Lek chronimy przed światłem, przygotowujemy maks 4h przed podaniem (niebieskie zabarwienie będzie swiadczyc o redukcji żelaza i nieprzydatności leku)

Diazoksyd

• Działanie: działa gł na tt oporowe, wywołuje odruchowe przyspieszenie czynności serca, aktywację ukł RAA, zatrzymanie sodu i wody; wpływa silnie hiperglikemicznie w wyniku ham wydzielania insuliny, osłabia wydalanie kw moczowego (niebezpieczeństwo zaostrzenia dny), nasila tez uwalnianie NA z neuronów współczulnych oraz zwiększa glikogenolizę w wątrobie (może to jeszcze zwiększać efekt hiperglikemiczny)

• Podany dożż działa w ciągu kilku min (efekt do 4h), dobrze wchł się z ppok

• Działania niepożądane: wynikają z nadmiernego spadku ciśn, niedokrwienia narządów (w tym serca) i zatrzymania sodu; przy podaniu doustnym mogą wystąpić obj nietolerancji ze str ppok, w zetknięciu ze skórą może pojawić się wyprysk kontaktowy

Minoksydil

• Działanie: wpływa bezpośr na mm gł naczyń w wyniku aktywacji potasowych kanałow zal od ATP, szczególnie osłabia presyjne działanie anim katecholowych, wywoluje odruchowe przyspieszenie czynn serca i wydzielanie reniny

• Stos doustnie w stanach wymagających szybkiego obniżenia ciśn tt i w ciężkich postaciach nadciśn

• Działania niepożądane: jako, że wywołuje znaczny spadek ciśn, może stwarzać niebezpieczeństwo niedokrwienia serca (nasilenie objawów ch wieńcowej), mózgu i nerek;

• dodatkowo wywołuje nadmierne owłosienie (nieco słabsze działanie w tym kierunku ma diazoksyd) -> jest to wykorzystywane w próbach przeciwdziałania łysieniu łojotokowemu

• Stosowany łącznie z lekami moczopędnymi i beta-blokerami

Leki blokujące kanały wapniowe

• Grupa związków hamujących czynność kanału wapniowego zależnego od potencjału błonowego, szczególnie wrażliwy na te leki jest kanał typu L (indukujący silny prąd wapniowy, silniejszy niż w przypadku kanałów typu T i N)

• Mechanizm działania: rozkurcz naczyń tt, gł drobnych tt oporowych, b.wrażliwe są naczynia tt trzewne, mm szkieletowych, mózgu i nacz wieńcowe; dodatkowo zmniejszenie obj wyrzutowej wskutek ujemnego wpływu na inotropizm (gł dotyczy werapamilu i leków o podobnym działaniu); wiele leków z tej grupy wywołuje odruchowe zwiększenie napięcia ukł współczulnego (odruch z baroreceptorow), przejściowy wzrost aktywn reninowej osocza i przyspieszenie rytmu serca

• Nie wywołują znacznego spadku ciśn w pozycji pionowej i wpływają korzystnie na ukrwienie narządów, w tym serca, OUN i nerek (wzrost przesączania kłębuszkowego i zwiększenie diurezy + słaby wpływ natriuretyczny ma werapamil)

• Zwiększona podaż sodu-> zwiększenie wnikania jonow wapnia do kom i zmniejszenia stęż tych jonów w płynie zewnkom -> aktywacja mechanizmów kurczliwych w mm gł naczyń i zwiększenie ciśn, przez co zmniejsza się aktywn reninowa osocza

• Działanie tych leków jest najwyraźniejsze u chorych z niską aktywn reninową i małym stęż wapnia zewnkom

• Działanie: korzystny wpływ na serce w ch niedokrwiennej serca, działanie p/arytmiczne, ham agregacji płytek krwi, zmniejszenie gromadzenia się cholesterolu i TG oraz wapnia w ścianach tt

• Działania niepożądane: np pochodne dihydropirydyny, np nifedypina, mogą nadmiernie aktywować ukł współczulny, dlatego nie można ich stos u chorych z zawałem lub ch niedokrwienną (brak takiego zagrożenia przy stos amlodipiny); może dojśc do zatrzymania sodu i wody oraz do wzrostu aktywn ukł RAA, leki o dużym powinowactwie do nacz krwion wywołują bóle głowy, zaczerwienienie skóry z uczuciem ciepła i pieczenia, mogą wystąpić obrzęki obw (gł po nifedipinie), rzadziej objawy alergiczne i objawy ze str ppok (zaparcia); obserwowano tez zmniejszenie tolerancji glukozy

• Niekorzystne interakcje: werapamil (i słabiej diltiazem) zwiększają stęż digoksyny; nifedipina zwiększa stęż fenytoiny, zmniejsza natomiast stęż soli litu

• Leki z tej grupy przeciwdziałają kurczącemu działaniu beta-blokerów na naczynia tt, wykazując zarazem w tym skojarzeniu (gł poch dihydropirydyny) mniejszą tendencję do wywoływania przyspieszenia rytmu

• Amlodipina, felodipina, isradipina: dlugi biologiczny T ½

Tab.Grupy blokerów kanału wapniowego

Grupa	Leki	Typ kanału	Charakter działania
Poch 1,4-dihydropirydyny	Nifedypina Nimodipina Nitrendipina Nikardipina Nisoldipina Felodipina Amlodipina	L	Silne działanie na nacz krwion
Poch benzotiazepiny	Diltiazem	L	Wyraźniejszy wpływ na serce w stosunku do działania na nacz krwion nie wywołuje aktywacji ukł współczulnego i przyspieszenia czynn serca w przeciwieństwie do nifedipiny
Poch papaweryny	Werapamin Gallopamil Tiapamil	L	Silny wpływ na serce Werapamil nie wywołuje aktywacji ukł współczulnego i przyspieszenia czynn serca w przeciwieństwie do nifedipiny Werapamil działa silnie inotropowo ujemnie (ostrożnie przy niewydolności serca)
Difenyloalkikoaminy	Cinnarizyna Flunarizyna Prenylamina Lidoflazyna Perheksylina Pimozyd	N	Wpływ na głównie na ukł naczyniowy Małe powinowactwo do kanałów wapniowych w sercu Działanie na wewnkom mech wapniowe

Inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści angiotensyny

Angiotensyna i ACE

• Konwertaza angiotensyny (enzym konwertujący, ACE) powoduje przekształcenie nieczynnej angiotensyny I w czynny biologicznie oktapeptyd angiotensyne II - peptyd ten wywołuje silny skurcz m gł nacz krwion (najsilniej skóry, jj, najsłabiej płuc); komórkowy mech działania wiąże się z wnikaniem jonów Ca do komórek i wpływem na fosforylacje łańcuchów lekkich miozyny; częściowo skurcz nacz może byc wywołany nasileniem uwalniania NA z neuronów współczulnych i adrenaliny z rdzenia nadnerczy (w neuronach współczulnych występują presynapt recept angII); ang II nasila tez uwalnianie aldosteronu (->zatrzymanie sodu i zwiększenie obj płynów zewnkom)

• AngII wywiera tez działanie ośrodkowe: zmniejsza napięcie n błędnego i zwiększa napięcie ukł współczulnego (odwrotne działanie w stos do klonidyny i metyldopy); peptyd ten nasila też aktywność PLC (przemiany IP3) i PLA2 (kaskada AA)

• Ubytek sodu, spadek ciśn tt, aktywacja ukł wspólczulnego -> nasilenie uwalniania reniny (sygnał z kom macula densa w cewce dalszej nefronu w poblizu aparatu junkstaglomerularnego)

Inh ACE

• Pierwsze związki hamujące ACE wyodrębniono z jadu węża brazylijskiego (bothrops jararaca z rodziny grzechotnikowatych)

• Obecnie stosuje się też syntetyczne peptydy - kaptopril i enalapril (zmniejszają stęż angII i osłabiają działanie NA -> spadek ciśn tt), leki te nie wywołują odruchowego częstoskurczu wskutek pobudzenia neuronów przywspółczulnych oraz wpływają korzystnie na przepływ w łożysku wieńcowym, nerkowym i mózgowym

• Leki te stosowane są we wszystkich postaciach nadciśnienia; jako, że zmniejszają opór obw (czyli od razu obciążenie następcze) stosowane są w przypadku niewydolności serca

• Wpływają korzystnie na metabolizm kłębuszków nerkowych, hamują postęp zmian nefropatycznych (glomerulosclerosis)

• Wpływają korzystnie na frakcje lipidowe krwi, w przeciwieństwie do diuretyków i beta-blokerów

Kaptopril

• Działa szybciej i ma krótszy T ½ niż enalapril, oba działają dobrze po podaniu p.o.

• Interakcje: leki moczopędne nasilają jego działanie hipotensyjne; lek ten może powodować zatrzymanie potasu (bo ham wydzielanie aldosteronu) i z tego powodu zmniejszać działanie glikozydów nasercowych; może też nasilać działanie leków immunosupresyjnych

• Działania niepożądane: objawy nadwrażliwości i zaburzenia alergiczne (wysypki, neutropenia, rzadko agranulocytoza), zaostrzenie chorób o podłożu immunologicznym (np SLE), ortostatyczne spadki ciśn, efekt pierwszej dawki (b silna hipotensja, jak przy prazosynie), fototoksyczność, uporczywy, suchy kaszel (związ prawdopodobnie z układem prostaglandyn)

Lisinopril: lizylowy analog enalaprilatu, wywołuje stosunkowo niewiele działań niepożadanych, działa długotrwale (T ½ >12h), NIE podlega metabolizmowi w wątrobie, inne cechy j/w

Enalapril: T ½ ok 11h, jego czynnym metabolitem jest enalaprilat, inne cechy j/w

Benazepril: działa za pośrednictwem metabolitu-benazeprilatu, T ½ 11h, inne cechy j/w

Inne leki działające długotrwale: trandolapril, cilazapril, perindopril

Kwinazapril: silny, krótko działający inh ACE, inne cechy j/w

Moeksipril: T ½ 10h, inne cechy j/w

P/wsk do stos inh ACE: stenoza tt nerkowych, brak jednej nerki

UWAGA: inh ACE nie tłumia całkowicie synt angII ze względu na inne enzymy biorace udział w tym procesie (chymaza, katepsyna G, kalikreina, tonina)

Antagoniści receptora angiotensynowego AT1

• Zbliżone właściwości do poprzedniej grupy

• Antagoniści recept angII obecnie stosowani w lecznictwie: losartan, walsartan, irbesartan i kandesartan

• Stos gł w leczeniu nadciśn tt, a także w niewydolności mm sercowego i w profilaktyce zawału serca

Losartan

• Konkurencyjny antagonista AT1 (pozostałe leki to niekonkurencyjni antagoniści -> czasem lepsze działanie, bo leki te są niepodatne na kompensacyjnie zwiększona produkcję angII, bo łącza się z recept w innym miejscu)

• W pewnej części ulega metabolizmowi do EXP3174, który jest niekompetytywnym antagonistą

• Wykazuje silny efekt pierwszego przejścia, jest metabolizowany przez CYP3A4

• Nasila wydalanie kw moczowego

• Stos p.o.

Irbesartan jest słabo metabolizowany przy udziale CYP2C9, działa dłużej niż losartan (t ½ 11-15h, a losartan tylko 2-6h)

Walsartan i kandesartan mają T ½ odpowiednio 6h i 9h

11

---