ZAPALENIE W MIAŻDŻYCY

NATURE | VOL 420 | 19/26 DECEMBER 2002

• Miażdżyca jest skutkiem długotrwałej,

narastającej w czasie odpowiedzi obronnej na
czynniki działające destrukcyjnie na ścianę
naczynia, mające charakter przewlekłej
fibroproliferacyjnej odpowiedzi zapalnej.

• Komórki biorące udział w procesie powstawania

miażdżycy to:

- komórki śródbłonka
- monocyty / makrofagi
- limfocyty
- miocyty
- mastocyty

Błona wewnętrzna – zbudowana z warstwy komórek śródbłonka,
spoczywające na bł. podstawnej; błona wewnętrzna u dorosłych
zawiera nieliczne komórki mięśnia gładkiego, zatopione w macierzy
pozakomórkowej; bł. wewnętrzna oddzielona jest blaszką sprężystą
wewnętrzną od błony środkowej.
Błona środkowa utworzona przez komórki mięśnia gładkiego,
otoczone macierzą złożoną z kolagenu, elastyny , proteoglikanów,
oddzielona od
przydanki blaszką sprężystą zewnętrzną.
Błona zewnętrzna (przydanka) składa się z fibroblastów, kolagenu,
naczyń krwionośnych, limfatycznych i nerwów zaopatrujących ścianę
tętnic.

przydanka

śródbłonek

wewnętrzn

a

błona środkowa

Komórki mięśnia

gładkiego

błona

Główne etapy miażdżycy

• Zmiana początkowa – zmiany poprzedzające tworzenie

płytki miażdżycowej – dysfunkcja komórek śródbłonka

• Pasma tłuszczowe – w początkowym etapie składa się z

komórek piankowatych, monocytów, limfocytów T, później
dodatkowo z komórek mięśni gładkich

• Blaszka włóknisto – tłuszczowa - zmiana pokryta od strony

światła naczynia tkanką łączną, poniżej znajdują się
komórki piankowate, komórki mięśni gładkich, makrofagi,
materiał lipidowy, kryształy cholesterolu – mogące
formować rdzeń nekrotyczny

• Zmiana niestabilna: zmiana powikłana pęknięciem,

szczeliną, zakrzepicą, krwiakiem lub krwawieniem

• Pierwsze etapy rozwoju miażdżycy to dysfunkcja komórek śródbłonka z

następową akumulacją monocytów, limfocytów w błonie wewnętrznej.

Przyczyny powodujące dysfunkcję komórek śródbłonka to zmodyfikowane LDL,

wolne rodniki jako następstwo palenia papierosów, wzrost stresu oksydacyjnego

w ścianie naczynia, nadciśnienie, cukrzyca, infekcje mikroorganizmami takimi

jak wirusy – HSV-1, Chlamydia Pneumonie.

• Zdrowy śródbłonek pełni wiele funkcji : zapobiega adhezji leukocytów, dostarcza

powierzchni antytrombolitycznej, utrzymuje ściany naczynia w odpowiednim

stanie wazoddilatacji, hamuje proliferację mięśni gładkich.

• Zaburzenia funkcji komórek śródbłonka, prowadzące do powstania miażdżycy to:

wyłapywanie i oksydacja LDL, wzrost produkcji reaktywnych związków

tlenowych, aktywacja kinazy C, upośledzenie transdukcji sygnału przez białka G,

aktywacja czynnika transkrypcyjnego NF-kB, aktywacja genów stymulujących

wzrost i syntezę czynników wzrostu, osłabienie transkrypcji i destabilizacja

mRNA dla inhibitorów wzrostu i czynników krzepliwych. Konsekwencjami tych

zmian są: osłabienie syntezy NO, wzrost

produkcji cytokin, wzrost syntezy inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1),

obniżenie syntezy tkankowego aktywatora plazminogenu (t-Pa) siarczanu

heparanu i trombomoduliny, adhezja płytek krwi i aktywacja komórek mięśnia

gładkiego, ekspresja cząsteczek adhezyjnych, co prowadzi do adhezji i migracji

mononuklearnych leukocytów do ściany naczynia.

• Śródbłonkowe cząsteczki adhezyjne to: Selektyna P i E, VCAM -1,

ICAM -1.

(ICAM -1 intercellular adhesion molecule-1; VCAM -1 vascular cell adhesion molecule-

1)

• Cząsteczki takie jak selektyna P, E i VCAM –1 są nieobecne na

spoczynkowych komórkach , natomiast ICAM -1 występuje w
niewielkich ilościach. Ekspresja selektyn i VCAM -1 na komórkach
śródbłonka pojawia się a ICAM -1 podwyższa się w następstwie ich
aktywacji. Należące do integryn, leukocytarne cząsteczki
adhezyjne, będące ligandami dla VCAM -1, ICAM -1, są stale
obecne na powierzchni leukocytów, ale charakteryzują się słabym
powinowactwem dla swoich receptorów. To powinowactwo
gwałtownie wzrasta w następstwie aktywacji leukocytów.

• Czynniki indukujące lokalną ekspresję VCAM -1 w miejscach

predysponowanych do miażdżycy:

zmodyfikowane oksydacyjnie LDL zawierające w swoim składzie

lizofosfatydylocholinę
cytokiny np. IL -1, TNFα

lokalne zmiany hemodynamiczne

upośledzenie syntezy NO ( w prawidłowych warunkach redukuje
adhezję leukocytów do śródbłonka, antagonizuje stymulowaną
cytokinami zapalnymi ekspresję VCAM -1)

• Adhezja leukocytów do śródbłonka jest wzmacniana przez lokalnie

wydzielane czynniki chemotaktyczne. Czynnikami
chemotaktycznymi dla monocytów jest uwalniany przez
zaktywowane makrofagi czynnik chemotaktyczny dla monocytów
MCP-1, czy czynnik stymulujący kolonie makrofagów M –CSF, oraz
obecna oxy –LDL.

Hamowanie produkcji NO prowadzi do zwiększenia ekspresji MCP-

1

Jednojądrzaste fagocyty w

powstaniu miażdżycy

M-CSF, GM –CSF

PDGF, HB-

EGF,TGFb

VEGF, TGFa

INFγ, IL-1

Rola limfocytów w powstawaniu

miażdżycy

IL-1, IL-12, TNFα

Rekrutacja i

funkcje

mastocytów

and anti-
coagulant

Komórki mięśni gładkich

- migracja i proliferacja k. mięśni gładkich w obręb bł. wewnętrznej i

ich produkcja prowadzi do przejścia procesu miażdżycowego do
fazy etapu tzw. blaszki włóknisto-tłuszczowej.

- stymulatorami mogą być uwalniane przez komórki śródbłonka i

makrofagi czynniki wzrostu takie jak: czynnik wzrostu pochodzenia
płytkowego (PDGF), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów
(bFGF), IL-1.

- stymulatorami mogą być uwalniane przez komórki mięśni gładkich

czynniki takie jak: PDGF, bFGF, M-CSF, HB-EGF (komórki mięśni
gładkich stymulują sąsiednie komórki w sposób parakrynny, a
same siebie w sposób autokrynny)

- podatność komórek na aktywację zależy od fenotypu komórek (-

kurczliwy, syntetyzujący)

- komórki o fenotypie kurczliwym odpowiadają głównie na

endotelinę, katecholaminy, angiotensynę II, PGI

2

, PGE

2

, NO,

Leukotrieny – indukujące wazokonstrykcję i wazodilatację

- komórki o fenotypie syntetyzującym odpowiadają głównie na

czynniki wzrostu i cytokiny co objawia się zwiększoną syntezą
składowych tkanki łącznej takich jak kolagen, elastyna,
proteoglikany