Zakład Patofizjologii i Immunopatologii Wysiłku

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

2

Definicja

Definicja



Miażdżyca

– to przewlekła choroba o

charakterze zapalno-zwyrodnieniowym,
która atakuje duże i średnie naczynia ( czyli

naczynia siatkówki i kłębuszków to nie

miażdżyca a mikroangiopatie).



Proces zaczyna się od śródbłonka w
kierunku przydanki. W obrazie
histopatologicznym pogrubieniu ulega
błona wewnętrzna i

środkowa naczynia.

3

Budowa naczynia

Budowa naczynia

przydan

ka

warstwa

środkowa

(mięśniówka)

komórki

śródbłonka

błona sprężysta

tętnic wew.

zew.

4

Komórki śródbłonka jako narząd wydzielania

Komórki śródbłonka jako narząd wydzielania

wewnętrznego

wewnętrznego



Komórki śródbłonka (EC)– poprzez wydzielane
mediatory wpływają na wolemię, ciśnienie krwi,
angiogenezę, funkcje płytek krwi i leukocytów.



Czynniki naczynioaktywne wydzielane przez EC:

– Relaksacyjne: śródbłonkowy czynnik relaksacyjny- NO,

śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący –

EDHF,

prostaglandyna E2 (PGE2),

prostacykliny,

adenozyna

- Naczyniokurczowe: tromboksan A2 (TXA2), leukotrieny,

czynnik aktywujący płytki (PAF), endoteliny,
śródbłonkowy czynnik naczyniokurczący (EDCF),
konwertaza angiotensyny, anionorodnik ponadtlenkowy

5

Czynniki wydzielane przez EC

Czynniki wydzielane przez EC



Działające na leukocyty: interleukiny (IL-
1, 6, 8), NO, PAF

- GM-CSF, czynnik wzrostu komórek
śródbłonka (EGF), czynnik chemotaktyczny
dla monocytów (MCP-1), TGFbeta, czynnik
wzrostu fibroblastów (FGF), płytkowy czynnik
wzrostu (PDGF), insulinopodobny czynnik
wzrostu, C3

Czynniki działające na płytki krwi

:

prostacykliny, vWF, tkankowy aktywator
plazminogenu (t-PA), inhibitor aktywatora
plazminogenu (PAI-1), czynnik tkankowy
(TF), trombomodulina, tromboksan A2

6

Czynniki wydzielane przez EC

Czynniki wydzielane przez EC



Działające na mięśniówkę, komórki
śródbłonka i komórki tkanki łącznej
naczyń:

EDRF, EDHF, PGI2, leukotrieny,

endoteliny, adenozyna, TGFbeta, PDGF, FGF,
insulinopodobny czynnik wzrostu, angiotensyna II



Tworzą przeciwzakrzepową warstwę
zabezpieczając przed aktywacją
płytek krwi i osoczowych czynników
krzepnięcia

7

Komórki mięśni gładkich naczyń

Komórki mięśni gładkich naczyń



główny element warstwy środkowej naczyń

odpowiedzialny za skurcz ni rozkurcz naczyń



syntetyzują kolagen, elastynę

proteoglikany, cytokiny i czynniki

wzrostowe



uczestniczą w fizjologicznych procesach

naprawy uszkodzonych naczyń jak i w

procesach patologicznych



ich zdolność do migracji i proliferacji jest

stymulowana przez:

•

PDGF (płytki, EC, makrofagi), FGF, IL-1,

– hamowana przez: NO, IFN- γ, TGF-β

8

Lokalizacja zmian miażdżycowych

Lokalizacja zmian miażdżycowych



Miejsca narażone na działanie czynników
uszkadzających; intensywnie działających
sił hemodynamicznych krwi, cholesterol,
toksyny, wirusy, homocysteina, nikotyna

– łuk aorty
– rozgałęzienie tętnic
– naczynia wieńcowe
Obserwacje te stały się podłożem do sformułowania

„uszkodzeniowej” teorii miażdżycy - pierwotną
przyczyną miażdżycy jest uszkodzenie czynności
lub morfologii ściany naczyniowej

9

o Jednakże czynniki fizyczne, chemiczne czy

biologiczne uszkadzające tkanki w tym i
śródbłonek wywołują odpowiedź ustroju
noszącą wszystkie

cechy zapalenia

.

o Przebiega ona:

o z aktywacją leukocytów,
o płytek krwi,
o komórek

śródbłonka z uwolnieniem czynników

chemotaktycznych, prozakrzepowych i
wzrostowych promując miażdżycę.

10

Czynniki zapalniotwórcze uszkadzające

Czynniki zapalniotwórcze uszkadzające

śródbłonek naczyniowy

śródbłonek naczyniowy

o

Czynniki endogenne

o

Mechaniczne: zmienione warunki
hemodynamiczne, nadciśnienie,
zaburzenia laminarnego przepływu krwi

o

Fizyczne: niedotlenienie,
niedokrwienie-reperfuzja

o

Biologiczne: katecholaminy, T3,
angiotensyna II, bradykinina,
serotonina, kompleksy
immunologiczne, produkty aktywacji
dopełniacza i wydzielane przez
pobudzone leukocyty, oxy-LDL

11

Czynniki zapalniotwórcze uszkadzające

Czynniki zapalniotwórcze uszkadzające

śródbłonek naczyniowy c.d.

śródbłonek naczyniowy c.d.

o

Czynniki egzogenne

o Biologiczne: wirusy, bakterie i ich

toksyny

o Fizyczne: promieniowanie

przenikliwe, ciepło-zimno, roztwory
hipertoniczne, uszkodzenie naczyń
(angioplastyka)

o Chemiczne: kwasy, zasady, związki

cytotoksyczne, aktywujące
dopełniacz drogą alternatywną

12

Czynniki uszkadzające mogą działać z różną siłą;
- mogą zaburzać czynność EC nie wywołując zmian

morfologicznych

- Mogą uszkadzać EC i prowadzić do złuszczenia EC

(bez uszkodzenia błony wewnętrznej)

- Mogą uszkadzać i niszczyć EC, błonę wewnętrzną i

środkową naczyń

Stopień uszkodzenie wywołuje adekwatnie silną

odpowiedź zapalną (przyspieszona miażdżyca po

angioplastyce naczyń wieńcowych)

ale długotrwałe oddziaływanie słabego czynnika

uszkadzającego (nadciśnienie) także indukuje

rozwój naczyń.

13

Zaburzenie funkcji komórek śródbłonka na skutek

ostrej lub przewlekłej reakcji zapalnej i/lub

odczynu immunologicznego uważa się za

podstawowy czynnik etiologiczny miażdżycy.

Przemawia za tym:

- obserwowany wzrost liczby leukocytów,

- zwiększony poziom CRP,

- obecność bakterii z rodzaju Chlamydia pneumoniae

w blaszkach miażdżycowych,

14

-

wystąpienie zawału serca u osób bez klinicznych objawów

miażdżycy i bez czynników ryzyka zagrożenia choroba

niedokrwienną w 3-4 tygodni po infekcji wirusami Coxackie B,

cytomegalii, Chlamydia pneumoniae oraz u osób z próchnicą

zębów (bakterie beztlenowe jamy ustnej).

-

Infekcja Helicobacter pylori wywołuje przewlekły proces

zapalny ze wzrostem stężenia fibrynogenu i CRP, wyzwala

reakcje autoimmunizacyjne przeciwko białku HSP 60, powoduje

spadek frakcji HDL i wzrost homocysteiny

- znacznie większe ryzyko zawału po ostrej infekcji u osób z

rozwiniętymi zmianami miażdżycowymi.

15

Receptory Toll podobne (Toll-like receptors)

Drosophila melanogaster- nie

wykształciła odporności nabytej i

wszystkie infekcje zwalcza dzięki

odporności naturalnej.

PAMP

– (pathogen associated

molecular pattern) rozpoznawany

jest przez Toll receptory

U ludzi „receptory Toll podobne”.

TLR2

- monocyty, neutrofile komórki

dendrytyczne. Wiążą bakterie G(+),

peptydoglikan, zymosan

TLR4

- monocyty, neutrofile,

komórki śródbłonka. Wiążą bakterie

G(-), LPS, HSP 60, fibrynogen,

nasycone kwasy tłuszczowe.

OxyLDL zwiększają ekspresję TLR4 na monocytach i

makrofagach blaszki miażdżycowej.

16

Infekcja bakteryjna lub

wirusowa

Mechanizm bezpośredni

Mechanizm pośredni

Infekcja w
ścianie
naczynia

–
miejscowy
proces
zapalny

-
proliferacj
a SMC

Infekcja
uogólnion
a

-
dysfunkcja
lub
uszkodzen
ie EC
przez
krążące
endotoksy
ny

Autoimmuniza
cja

-HSP 60 na EC

-reakcje
krzyżowe z
antygenami
(HSP)
bakteryjnymi

Uogólniony
proces zapalny

- wzrost CRP,
leukocytozy,
cytokiny

Nasilenie czynników

ryzyka

- obniżenie poziomu

HDL, wzrost LDL,

TG, fibrynodgenu

Miażdżyca

17

Podłożem morfologicznym tego

schorzenia to

blaszka miażdżycowa

,

która składa się z:



elementów komórkowych

- makrofagi (komórki piankowate)
- komórki mięśni gładkich (SMC)
- limfocyty – głównie T
- granulocyty obojętnochłonne
- komórki tuczne – w rejonie zawiasowym

blaszki miażdżycowej

18



Elementów niekomórkowych

- włókna tkanki łącznej, produkowane przez

SMC – tworzą tzw. czepiec włóknisty

- cholesterol (wolny i estry)
- proteoglikany
- włókna sprężyste

Im bardziej zaawansowany jest proces

miażdżycy tym większa jest ilość włókien

kolagenowych w blaszce a co za tym idzie

większa sztywność

naczynia.

19



a) smugi tłuszczowe

– to nie są jeszcze zmiany miażdżycowe,

występują u każdego (nawet u płodu), nie
powodują pogrubienia ściany naczynia ani
zaburzeń przepływu krwi – z czasem mogą
przekształcić w tzw. płytkę tłuszczową

Etapy rozwoju miażdżycy

20

Mechanizm powstania płytki tłuszczowej

Mechanizm powstania płytki tłuszczowej

Proces zapalny w

świetle naczyń lub

otaczających

tkankach, oxyLDL
indukują migrację

monocytów

(adhezyny, MCP-1,

PDGF),

transformacja do

makrofagów,

aktywacja (IL-1,

MCP-1), oksydacja

LDL i ich

fagocytoza-

komórki

piankowate

21

Mediatory procesu zapalnego wytwarzane przez

makrofagi

22

b) blaszka włóknista – gdy zaczynają

b) blaszka włóknista – gdy zaczynają

proliferować SMC

proliferować SMC

-Migracja i

proliferacja

SMC (PDGF,

IL-1, MCP-1)

-włókna

bogate w

kolagen

tworzące

czepiec

włóknisty,

proteoglikany,

elastyna,

makrofagi

limfocyty

-rdzeń

tłuszczowy

(cholesterol,

martwe

komórki)

23

Blaszka miażdżycowa powikłana

Blaszka miażdżycowa powikłana

-przerwanie

ciągłości błony

wewnętrznej i

komórek

śródbłonka,

-zwpnienie,

-

neowaskulizacja

(na obrzeżach

blaszki)

-wylewy do

blaszki,

nadżerki,

pęknięcie

blaszki,

owrzodzenie,

skrzepliny,

osłabienie

ściany naczynia

24

Charakterystyka blaszki stabilnej i

Charakterystyka blaszki stabilnej i

niestabilnej

niestabilnej

Cienka
pokrywa

komórki
zapalne

Mało
SMCs

Złuszczony
śródbłonek

Aktywowane
makrofagi

Twarda
włóknista
pokrywa

Brak komórek
zapalnych

Komórki

piankowate

Obecny
śródbłonek

Dużo
SMCs

Niestabiln

a

Stabilna

25

Rozwój

niestabilnoś

ci blaszki

miażdżycow

ej

26

Niestabilna blaszka

Niestabilna blaszka

Duży, płynny rdzeń

Cienka,
nieodporna
pokrywa
blaszki

27

Powikłania niestabilnej blaszki miażdżycowej

Powikłania niestabilnej blaszki miażdżycowej



Pęknięcia, owrzodzenia, nadżerki

– prowadzą do

ekspozycji wysoce prozakrzepowych substancji

(zakrzepy) lub uwolnienia cholesterolu i

fragmentów komórek do krwi – zatory



Krwotoki do blaszki

– są efektem pęknięcia

ścian naczyń powstających w płytce lub włókien

czepca – mogą prowadzić do zatkania tętnic

wieńcowych



Zakrzep –

aktywacja adhezji i agregacji płytek

krwi w miejscu owrzodzenia lub pęknięcia

płytki miażdżycowej – zatkanie światła

naczynia, oderwanie skrzepliny, zator



Tętniak

– rozwarstwienie naczynia na skutek

zaniku niedokrwiennego mięśniówki naczynia

lub utraty elastyczności

28

Preparat histologiczny blaszki

miażdżycowej

miejsce

pęknięcia

czepca

włóknistego

rdzeń lipidowy z

kryształami

cholesterolu

Skrzeplina

na

pękniętej

blaszce

czepiec

włóknisty

ścieńczała błona

wewnętrzna

29

Typy morfologiczne zmian

Typy morfologiczne zmian

miażdżycowych

miażdżycowych

:

:

Plamy lipidowe Blaszki włókniste

Blaszki

powikłane

(ogniska kaszowate)

30

Budowa blaszki miażdżycowej

Czepiec

włóknisty

Czepiec włóknisty:

-komórki mięśni

gładkich, kolagen

Komórki

piankowate:

makrofagi i

najprawdopodobniej

EMC po

sfagocytowaniu

VLDL i oxyLDL

Cholesterol,

martwe komórki

i ich fragmenty

Komórki piankowate

31

Typowa lokalizacja zmian narządowych

Typowa lokalizacja zmian narządowych



Duże naczynia :
aorta, szyjna,
biodrowa.



Średnie
naczynia :
wieńcowe,
mózgowe,
kończyn dolnych.



Małe tętnice, żyły
wolne od zmian
miażdżycowych.

32

Objawy kliniczne miażdżycy dotyczą

-serca: choroba niedokrwienna serca, zawał
- mózgu: udar mózgu, niedokrwienna encefalopatia
- nerek: niewydolność nerek, nadciśnienie
- kończyn dolnych: zgorzel

Naczynia o mniejszej wielkości ulegają okluzji
przez blaszkę miażdżycową – niedokrwienne
uszkodzenie tkanek

Naczynia o większej średnicy – blaszka osłabia
ścianę naczynia powodując jego pęknięcie lub
powstanie tętniaka

Kliniczne następstwa miażdżycy