Wykład - leki p/miażdżycowe

Leki hipolipemizujące - podział

- inhibitory reduktazy 3- hydroksy - metyloglutarylo- CoA (IHMG-CoA) statyny

- kwas nikotynowy

- zwiększające katabolizm VLDL i LDL - pochodne kwasu fibrynowego ( fibraty)

- żywice wiążące kwasy żółciowe ( żywice jonowymienne)

- selektywny inhibitor wchłaniania cholesterolu z diety i krążenia jelitowo - wątrobowego ( Ezetimib)

Inhibitory reduktazy 3- hydroksy - metyloglutarylo- CoA (IHMG-CoA) statyny

- lowastatyna ( Mevacor, Lovastin, Liprox)

- prawastatyna ( Lipostat, Prawachol)

- simwastatyna ( Zocor, Simgal, Simvachol)

- fluwastatyna (Lescol)

- rosuwastatyna

Działanie farmakologiczne

- hipolipemizujące

- p/zapalne

- zwiększające aktywność NO

- zmniejszające ryzyko zakrzepicy

Działanie hipolipemizujące

- ↓↓cholesterol całkowity

- ↓↓ LDL

- ↓ TG

- ↑ HDL

Działanie p/zapalne

- zmniejszenie białek ostrej fazy ( simwastatyna, prawastatyna, atorwastatyna)

↓ CRP

↓ amyloid A

- modulowanie aktywności cytokin ( TNF - α, IL- 1B, 6, 8)

- ↓ MMP-2, MMP-9

- ↓ ST. E-selektyny, P-selektyny

Działanie zwiększające aktywność NO i antyoksydacyjne

- ↑ ekspresji eNOS

- ↓ produkcji kwasu mewalonowego obniżającego eNOS

- ↑ ST. Osoczowej wit E

- inaktywacja wolnych rodników tlenowych

Działanie zmniejszające ryzyko zakrzepicy

- ↓ aktywności płytek ( agregacji)

- ↓ generacji trombiny, protrombiny, cz. V, VIII

- ↓ ST. Inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu

- ↑ ST. Endogennego tkankowego aktywatora plazminogenu

- ↓ fibrynogenu (?)

- ↓ lepkości krwi

Działania niepożądane

- wysypka

- wzrost aminotransferaz ( 3x przerwać leczenie )

- zmniejszenie masy ciała, utrata apetytu, zapalenie wątroby

- bóle w nadbrzuszu, biegunki, nudności

- mialgia, osłabienie mięśni, rabdomioliza ( bóle mięśniowe, wzrost temp, ciemne zabarwienie moczu) w NN

- zespoły toczniopodobne

- neuralgia obwodowa, bóle głowy, zab. Koncentracji, snu

Fibraty - mechanizm działania

Agoniści receptora jądrowego aktywowanego przez proliferaty peroksysomów ( PPAR -α)

- zmniejszenie sekrecji VLDL

- wzrost aktywności lipazy lipoproteinowej

- wzrost HDL

Fibraty

- bezafibrat ( bezamidin, bezlik petard)

- ciprofibrat (lipanor)

- fenofibrat ( apo - feno 100, 200, grofibrat, lipanthyl)

- gemfibrozyd ( afibrozil, gemfibral, gevilon, lipigem, lipozil)

działania niepożądane

• wysypka

• bóle w nadbrzuszu, obj. Żołądkowe

• zapalenie mięśni z NN ( klofibrat> gemfibrozil > fenofibrat)

• wzrost aktywności aminotransferaz

• zaburzenia erekcji

• zwiększanie dz. Antywitamin K

Kw. Nikotynowy i pochodne

- kw. Nikotynowy -niacyna ( niacyn)

- acypimoks ( olbetam)

Działania niepożądane

- zaczerwienienie skóry, uczucie gorąca, suchość, świąd, rybia łuska, rogowacenie ciemne

- zapalenie spojówek, torbielowaty obrzęk plamki, odklejenie siatkówki ( duże dawki)

- obrzęk śluzówki nosa

- tachyarytmie nadkomorowe

- zgaga, biegunka

- wzrost aminotransferaz, zapalenie wątroby, zap. Mięśni

- hiperglikemia, hiperurykemia

Żywice jonowymienne

- cholestyramina ( questran, vasosan P, vasosan S)

- kolestipol ( colestid)

działania niepożądane

- nudności, wzdęcia, zaparcia, zapalenie schyłków, hemoroidy, szczelina odbytu

- wzrost aktywności aminotransferaz ( głównie ze statynami)

- wzrost TG

- kwasica hiperchloremiczna u dzieci i chorych NN

- interakcje lekowe - antywit K, statyny, diuretyki tiazydowe, tyroksyna, digoksyna

Leki hipolepemizujące - lipidogram

	LDL	HDL	TG
Statyny	↓ 18- 55 %	↑ 5-15%	↓ 7-30%
Kwas nikotynowy	↓ 5- 25%	↑15-35%	↓ 20-50%
Żywice jonowymienne	↓ 15-30%	↑ 5-15%	Brak lub ↑
Fibraty	↓ 5-20%	↑ 10-20%	↓ 20-90%

Niewydolność serca - stosowane leki

- inhibitory konwertazy angiotensyny ( IACE)

- antagoniści receptora angiotensyny II

- diuretyki

- beta - adrenolityki

- leki naczyniorozszerzające (wazodilatory)

- naparstnica

- leki wspomagające - l. p/ arytmiczne, l. p/zakrzepowe, NLPZ

angiotensynogen

↓ renina

angiotensyna I

↓ ACE

angiotensyna II

↓ receptor AT1

↓receptor AT2

1.nerka ← 2.nadnercze → 3. serce 4. naczynia 5.mózg

włóknienie wydzielanie inotropowe skurcz apetyt na sól

retencja sodu aldosteronu chronotropowe przerost pragnienie

przerost aktywacja SNS

włóknienie wydzielenie wazopresyny

Angiotensyna II

Hemodynamika

- wzrost ciś tetniczego

- skurcz TT. Oporowych i żył

- redystrybucja przepływu nerkowego

- skurcz TT odprowadzających

układ nerwowy i kora nadnerczy

- pobudzenie ukł. Adrenergicznego centralnego i obwodowego

- uwalnianie ADH

- pobudzenie pragnienia

- uwalnianie aldosteronu

wzrost komórek, synteza protein, mitoza, migracja

- przerost m. sercowego i mm. gładkich naczyń

- synteza białek w miocytach i fibroblastach

- wzmożona synteza kolagenu i białek macierzy

- hiperplazja

- migracja mm. Gładkich (remodeling)

Inhibitory konwertazy angiotensyny w niewydolności serca

- hamowanie działania AII

- obniżenie aktywności adrenergicznej

- utrzymanie homeostazy K i Mg

- zmniejszenie zużycia tlenu

- zmniejszenie proliferacji miocytów i mm. Gładkich naczyń

- hamowanie remodelingu

- zmniejszenie częstości arytmii

	Dawka początkowa (mg)	Dawka docelowa (mg)	Dawka maksymalna (mg)
kaptopril	6,25- 12,5 3xdz	50 2xdz	100 4xdz
enalapril	2,5 2xdz	10 2xdz	20 2xdz
lisinopril	5 1xdz	20 1xdz	40 1xdz
ramipril	1 2xdz	5 2xdz
trandolapril	1 1xdz	4 1xdz

Przeciwwskazania

Bezwzględne

- ciąża i laktacja

- obustronne zwężenie TT. Nerkowych

- zwężenie t. nerkowej jedynej nerki

- obrzęk naczynioruchowy

względne ( nadzór specjalistyczny)

- nietolerancja, dz. Niepożądane

- potas >5,5 mEq/l

- RR skurczowe< 90 mmHg

- kreatynina w osoczu > 3mg%

- klirens kreatyniny < 30 ml/min

Antagoniści receptora angiotensyny II ( sartany)

Lek	Dawka dobowa (mg)
kandesartan	4-32
walsartan	89- 320
eprosartan	400 - 800
losartan	50 - 100
irbesartan	150 - 300
telmisartan	40 - 80

Działania niepożądane

- dolegliwości żołądkowo - jelitowe

- bóle i zawroty głowy

- zaburzenia snu, depresja

- uczucie zmęczenia

- rzadko kaszel, niedokrwistość

Antagoniści AT-1( tartany) a IACE

- wskazane w: hipotonii, hiperkalemii, dysfunkcji nerek

- lepsza tolerancja niż IACE

- IACE nie hamują całkowicie układu RAA( alternatywna droga działania AII na AT1 i AT2 większe działanie antyproliferacyjne)

- nie zwiększają działania bradykininy i prosyaglandyn jak IACE

Diuretyki w niewydolności serca

- diuretyki pętlowe (furosemid, torasemid)

- tiazydy (chlorotiazyd, hydrochlortiazdyd, chlortalidon)

- diuretki oszczędzające potas ( soironolakton, amilorid)

Działanie farmakologiczne

- główna rola w regulacji funkcji nerek

- antagoniści aldosteronu zmniejszają aktywność RR (w n.k. wzrost aldosteronu 20x)

- wzrost wydalania Na i zmniejszenie obj późnorozkurczowej LK

- zmniejszenie napięcia ściany LK

- zmniejszenie ciś. Śródściennego LK

- zmniejszenie zużycia tlenu

- zwiększenie przepływu wieńcowego

Aldosteron w patologii niewydolności serca

- retencja Na i wody - obrzęki

- utrata K i Mg- arytmie, ryzyko nagłej śmierci sercowej

- zmniejsznie uptake NA- wczesne arytmie, działanie proliferacyjne

- zmniejszenie wrażliwości baroreceptorów - dz. Parasympatykolityczne, ryzyko nagłej śmierci sercowej

- proliferacja miocytów i fibroblastów - remodeling i dysfunkcja komór

- zmiana ekspresji kanałów Na- wzrost siły skurczu miocytów

Antagoniści aldosteronu

- spironolakton - d.pocz 12,5 - 25mg/d d. docelowa 50mg/d

- eplerenon - pocz. 25mg/d d. docelowa 50mg/d

Diuretyki dawkowanie u dzieci

- chlorotiazyd - p.o. 20-30mg/kg/d

- hydrochlortiazyd - p.o. 2-5mg/kg/d

- furosemid - p.o. 2-5mg/kg/d iv/im 1mg/kg/d

- kwas etakrynowy - p.o. 2-3mg/kg/d iv/im 1mg/kg/d

- spironolakton - p.o. - 1,5-3,5mg/kg/d

Lekooporność na diuretyki w niewydolności serca

- niedobór Na w diecie

- ↓ perfuzji nerek i filtracji kłębowej (↓ RR, arytmie, ↓ wyrzutu komorowego po IACE)

-NLPZ

- pierwotne patologie nerek ( zwężenie t. nerkowej, śródmiąższowe zapalenie nerek, uropatie)

- ↓ lub zaburzenie wchłaniania diuretyków w przewodzie pokarmowym

Beta- adrenolityki - dawkowanie w niewydolności serca

Lek	Dawka początkowa (mg)	Dawka maksymalna (mg)
bisiprolol	1,25 1xdz	10 1xdz
karwedilol	3.125 2xdz	25-50 2xdz
metoprolol	6,25 2xdz	75 2xdz
Metoprolol CR/XL	12,5 - 25 1xdz	200 1xdz
nebiwolol	1,25 1xdz	10 1xdz

Glikozydy naparstnicy - działanie farmakologiczne

- działanie nasercowe - ino, batmotropowe (+) , dromo i chronotropowe (-)

- zmniejszenie aktywności układu adrenergicznego

- działanie wazodilacyjne

- zmniejszenie stężenia aldosteronu

działania niepożądane

- ukł. Krążenia - toksyczne arytmie przedsionkowe i komorowe, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowego i komorowego

- ukł. Pokarmowy - nudności, wymioty, bóle brzucha

- układ oddechowy - przyspieszony oddech na hipoksję

- OUN- zaburzenia równowagi, oczopląs, zaburzenia świadomości

Dawkowanie u dzieci

Digoksyna

Całkowita dawka nasycająca

- wcześniaki - 0,02 mg/kg

- donoszone noworodki 0,03mg/kg

- niemowlęta - 0.04mg/kg

- dzieci starsze - 0,02-0,03 mg/kg

I - ½ d.nasycającej

II - po 8-12h - ¼ dawki nas.

III po 8-12h ¼ dawki nas

Dawka podtrzymująca ¼ dawki nasycającej co 12h

Stężenie digoksyny w surowicy 1-3ng/ml

Leki naczyniorozszerzające w niewydolności serca

- azotany (dwuazotan izosorbidu, monoazotany)

- antagoniści wapnia

- hydralazyna, minoksidyl

Wazodilatory - mechanizm działania w niewydolności serca

lek	mechanizm	preload	afterload
Hydralazyna minoksidyl	nieznany	+	+++
IACE (kaptopril)	↓ AII, ↓metabolizmu BK	++	++
Inhibitory PDE	↓ metabolizmu cAMP	++	++
Nitraty Donory NO(NSP)	NO	+++ +++	+ +++

Farmakoterapia dysfunkcji skurczowej LK i przewlekłej niewydolności serca

Dysfunkcja skurczowa LK	IACE	sartany	Diuretyki	Iba
Bezobjawowa dysfunkcja LK	wsk	Pwsk do IACE	niewsk	Po ZS
Objawowa Ns II wg NYHA	wsk	Z lub bez IACE	Wskazane przy retencji płynów	Wsk
Zaostrzenie NS III wg NYHA	wsk	Z lub bez IACE	Skojarzenie diuretyków	Wsk ( opieka Spec)
Schyłkowa NS IV wg NYHA	wsk	Z lub bez IACE	Skojarzenie diuretyków	Wsk ( opieka spec)

Dożylne leki izotropowe w niewydolności serca

- katecholaminy ( dopomina, noradrenalina, adrenalina)

- dobutamina

- inhibitory fosfodiesterazy ( PDE) ( Milrinon)

- inne ( wapń, lewosimendan - w badaniach klinicznych poprawia funkcję skurczową LK bez stymulacji adrenergiczne)

Wskazania

- zrekompensowana zastoinowa NS z dysfunkcją skurczową i niską pojemności minutową

- uszkodzenie m. sercowego ( zawał, zapalenie)

Profil hemodynamiczny	Dobutamina 5-10 μg/kg/min	Dopamina nd <5μg/kg/min Dd >6μg/kg/min
Kurczliwość mięśnia	↑↑↑	nd↑ dd↑↑
Pojemność minutowa	↑↑↑	nd↑ dd↑
Częstość rytmu serca	→↑	nd→↑ dd↑↑
Ciś napełniania lewej komory	↓↓	nd ↓ dd→↑
RR krwi	→↑	nd→ dd↑↑
Opór n. żylnych	↓↓	nd→ dd↑↑
Opór naczyń płucnych	↓↓	nd→ dd ↑→

Dopamina - działania niepożądane

- tachykardia

- zaburzenia rytmu

- nadmierny skurcz naczyń

- nudności wymioty

- miejscowa martwica ( przesiąkanie do tk. Okołożylnej)

Dobutamina - działania niepożądane

- tachykardia

- zaburzenia rytmu

- znaczne wahania RR krwi

- niedokrwienie m. sercowego

- bóle głowy

- rzadko nudności, wymioty

- prowokowanie tachykardii i nadmiernej kurczliwości serca - test obciążenia dobutaminą

---