WYKŁAD 3
AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCO UWARUNKOWANE ZESPOŁY DZIEDZICZNEJ SKŁONNOŚCI DO NOWOTWORÓW
1. Kryteria Amsterdamskie -- do dziedzicznego raka każdego typu
I Nie mniej niż 3 członków ze zdiagnozowanym nowotworem, jedna z nich musi być w bliskich pokrewieństwie (1-szego stopnia)
II Minimum dwie generacje są ujęte
III Przynajmniej jeden nowotwór został zdiagnozowany u pacjenta poniżej 50 roku życia
Retinoblastoma
Li-Fraumeni
Familia adenomatosus polyposis
William's tumour
Rak piersi i jajnika
Stwardnienie rozsiane
1. RETINOSBLASTOMA - Siatkówczak
Z komórek siatkówki
Częstość występowania - 11 przypadków na 1mln dzieci poniżej 5 roku życia
Postać sporadyczna lub rodzinna
Genetycznie - na chromosomie 13 i białko RB
- jeżeli inaktywacja jednego genu RB nic się nie dzieje → na poziomie komórki charakter recesywny
- spontaniczna - rzadko, jednostronnie, unifikalnie (nie ma takich innych)
- dziedziczna - nie ma prawidłowych komórek z RB - pacjenci mają zwykle dwustronną, a jeżeli po jednej stronie (czyli w jednym oku) to i tak się rozwinie w drugim, zazwyczaj występuje wieloogniskowy nowotwór (multifocalny) - kilka miejsc w siatkówce; osoby te mają zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia innego nowotworu gł. kości
Białko GB - policjant naszego organizmu
- aktywna postać (ufosforylowana przez cykliny) tego białka hamuje wejście komórki do cyklu podziałowego
- brak aktywności RB - swobodna proliferacja komórki
Dzieci z obustronnym mają dużo wcześniejszą diagnozę niż dzieci z jednostronnym nowotworem siatkówki
- czasami zdarza się być zdiagnozowanym w 20 i w późniejszym wieku - przezywa 86- 92%
2. WILM'S TUOMUR - Fefroblastoma
Genetycznie:
- jeden z najwcześniejszych genów u dzieci
- inaktywacja genu supresorowego WT w chromosomie 11p13
- 20% genów WT zaangażowanych w zespół
- dziedziczny w 5-10%
= w spontanicznych prawie nie ma prawdopodobieństwa powtórzenia się u dzieci
= w dziedzicznych - 50%
- skomplikowana etiologia
Dzieci z zespołem WAGR tez mają Wiliamsa
3. LI-FRAUMENI SYNDROME
Zwiększona predyspozycja do wystąpienia licznych, pierwotnych nowotworów związanych z wiekiem: : !! nowotwory tkanek miękkich, białaczek, jelita grubego, trzustki, kory nadnerczej, piersi, osteosarkoma, neuroza, mózgu
Mutacja genu p53
Kryteria:
- sarkoma przed 45 rokiem życia
- krewny z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia
- mają krewnego z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia i z jakąkolwiek sarkomą w jakimkolwiek wieku
Probant = index case
Inne kryteria:
Probant ma jakikolwiek nowotwór wieku dziecięcego albo sarkomę, nowotwór mózgu lub kory nadnerczy zdiagnozowany przed 45 rokiem życia
Jakiegokolwiek krewnego 1-szego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem typowym dla tego zespołu
Jakiegokolwiek krewnego 1-szego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem zdiagnozowanym przed 60 rokiem życia
Tylko 50% pacjentów zdiagnozowanych ma 17p13.1 po rozpoznaniu klinicznym
- 95% rozpoznawane po sekwenjonowaniu
- potomstwo - 50% ryzyka odziedziczenia
Gen p53
- dużo ról w komórce
- ekspresja genu dzikiego typu - wysoki poziom wpływa na zatrzymanie cyklu komórkowego lub apoptozy - działa jak „hamulec bezpieczeństwa”
- czynniki zaburzające powodują wzrost białka produkowanego przez p53
- niezbędny na przeżywanie w stresie gerantotoksycznym
- komórki bez tego genu wykazują niestabilność genetyczną
- łączy się z genami - aktywatorami transkrypcyjnymi
- onkogeny wirusowe mogą zmieniać ekspresję genu p53
MDM2 - hamuje gen p53 i jest jego produktem
- obszary konserwatywne ewolucyjnie
- gen trudny do diagnostyki - bo bardzo duży, bez hot spotów
CHEK 2 - czasem są mutacje tego genu zamiast p53
WYKŁAD 4
1. NEUROFIBROMATOSIS type I - autosomalne dominujący
Gen supresorowe jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 17 - 17q11.2
50% chorych ma NF1 jako wynik spontanicznej mutacji, 1 przypadek na 3000osób
Analiza kliniczna - rozpoznanie!:
- cafe Au lait - plamki kawa z mlekiem
- brodawki w okolicy pach i pachwin
- neurofibranty - dyskretne
- guzki Lischa - na powiece
- zmiany w nieomal we wszystkich narządach - w każdym okresie życia, ale rzadko przed okresem dojrzewania są neurofibranty, a wcześniej występują guzki Lischsa i plamki „kawy z mlekiem”
- liczba i nasilenie są indywidualnym problemem; mogą się nasilić podczas ciąży
- prawidłowa inteligencja, ale u 50% dzieci zauważa się problemy w nauce - zaburzenia w skupieniu uwagi
- niezwykle duża zmienność objawów klinicznych, także w obrębie tej samej rodziny
Kliniczna diagnoza:
6 lub więcej plam kawy z mlekiem - przed dojrzewaniem największy wymiar powyżej 5mm, po okresie dojrzewania 15mm
2 lub więcej zmian o charakterze neurofibromy albo nerwowłóknikowate sploty
Brodawki w okolicy pach i pachwin
2 lub więcej guzki Lischa
Występowanie objawów u krewnych chorego
Penetracja mutacji jest właściwie 100%, a ekspresja choroby zmienna
Nie wystarczy się zapytać o rodziców i rodzeństwo, trzeba zbadać rodzinę z poradą okulistyczną
Rzadko może wystąpić mozaika genu w komórkach terminalnych
2. NEUROFIBROMATOSIS type II
Rzadsze
Mutacja genu NF2 na chromosomie 22 - autosomalnie dominująca
Klinicznie:
- obustronne zmiany nerwu słuchowego - utrata słuchu, dzwonienie w uszach
- guzy mózgu i rdzenia - bóle głowy
- zaburzenia widzenia, katarakta
- problemy z równowagą
- osłabienie mięśni twarzy
- plamki kawy z mlekiem na skórze
Czynnikiem zagrażającym jest występowanie NF1
3. MEN 1
Mutacja genu na chromosomie 11
Nowotwory w układzie endokrynnym
4. MEN 2
Mutacja genu na chromosomie 10 (RET gen)
Rak tarczycy i nadnerczy
Antycypacja- przyspieszone pojawianie się objawów chorobach (wiekowo)
5. RAK JELITA GRUBEGO POLIPOWATY - FAP
Autosomalnie dominujący - typowy wygląd, rozpoznawany we wczesnym dorosłym życiu na podstawie licznych polipów jelita grubego. Polipy również mogą być w innych odcinkach przewodu pokarmowego a nawet polipy tarczycy i mózgu
Częstość 1/6850 - 31 250 przypadków
Rozpoznanie:
- wrodzona hipertrofia pigmentowa siatkówki!
- cysty żuchwy
-cysty łojowe - zmiany skórne
- zmiany w kościach
Gen APC - 5q21- kluczowy i krytyczny
Gen APC
- gen supresorowy ulega mutacji - otwiera drogę do formowania polipów ← policjant genowy
- bierze udział w regulacji proliferacji białek, czynnik transkrypcyjny
- reguluje zjawiska adhezyjności
Średnia wiekowa 39lat
Polipowatość często nie daje objawów
FAP, Gardener Syndrome
Kliniczne rozpoznanie:
- więcej niż 100 polipów lub mniej, ale istniejący krewni z rozpoznaniem tego zespołu
- inne cechy
- raki poza jelitem grubym
Sigmoidoskopia - bardzo ważne częste monitorowanie
Colonoskopia co 3-6 miesięcy
Esopfagoskopia
Duodenoskopia
Utrata genu APC hamuje apoptozę i stymuluje wzrost poprzez beta-kateniny
- wolna beta-katenina- jeżeli nie powstają kompleksy, jest ona gromadzona w komórkach i pobudza aktywność transkrypcyjną onkogenów
- komórka traci przyczepność i zaczyna krążyć - droga do przerzutów
3