Algorytm postępowania położniczo - genetycznego w przypadkach niepłodności, poronień nawykowych i ciąż wysokiego ryzyka.
Wstęp.
Niepowodzenia rozrodu wynikają z zaburzeń, które uniemożliwiają zajście w ciążę, zwiększają ryzyko poronienia, obumarcia płodu lub/i urodzenia dziecka z wadami. Niepowodzenia te mogą być spowodowane wieloma, często złożonymi i nie zawsze możliwymi do określenia przyczynami. Do istotnych czynników etiologicznych niepowodzeń rozrodu należą nieprawidłowości genetyczne, często niedoceniane przez praktykujących lekarzy.
Celem pracy było przedstawienie algorytmów postępowania diagnostycznego w przypadkach niepłodności, poronień nawykowych i ciąż wysokiego ryzyka, ze szczególnym uwzględnieniem poradnictwa genetycznego. Opracowane przez nas schematy są efektem długoletniej współpracy pomiędzy genetykami klinicznymi i położnikami, w zakresie diagnostyki niepłodności małżeńskiej i opieki nad ciążami wysokiego ryzyka.
Schematy postępowania diagnostycznego w przypadkach niepowodzeń rozrodu:
Niepłodność małżeńska:
Ia. Szczegółowa diagnostyka przyczyn utrudniających pacjentce zajęcie w ciążę (pierwotne i wtórne przyczyny niepłodności).
Ib. Jednoczesna ocena potencjału rozrodczego mężczyzny (m.in. analiza spermiogramu)
Ic. Jeśli nie stwierdzono jednoznacznie przyczyny niepłodności badanej pary lub wyniki przeprowadzonych badań sugerują etiologię genetyczną zaburzeń małżonkowie/partnerzy powinni zostać skierowani do lekarza genetyka.
Na podstawie szczegółowo zebranego wywiadu genetycznego, analizy rodowodu i oceny wyników m.in. badań ginekologicznych, hormonalnych oraz badania nasienia lekarz genetyk podejmuje decyzję o zakresie i rodzaju badań genetycznych.
Id. Stwierdzenie u mężczyzny oligo- lub azoospermii na podłożu niedrożności obturacyjnej nasieniowodów, jest wskazaniem do zastosowania diagnostyki molekularnej w kierunku obecności mutacji w genie CFTR (Cystis Fibrosis Transmembrane Regulator), w przypadku, gdy w/w zaburzenia występują na niewyjaśnionym tle należy wykonać badania cytogenetyczne, a następnie rozważyć wykonanie mapy delecyjnej chromosomu Y.
Ie. Jeśli u kobiety na podstawie przeprowadzonych badań i wywiadu ustalono podejrzenie zaburzenia jednogenowego warunkującego niepłodność, należy przeprowadzić właściwą diagnostykę molekularną.
If. Brak podstaw do postawienia konkretnego rozpoznania genetycznego (np. choroby jednogenowej) jest wskazaniem do wykonania badań cytogenetycznych u obojga małżonków/partnerów. W przypadku stwierdzenia aberracji liczbowych lub strukturalnych u jednego lub obojga partnerów lekarz genetyk powinien opracować na piśmie szczegółową poradę genetyczną. Porada ta powinna zawierać plan badań prenatalnych uwzględniający zarówno metody nieinwazyjne, jak i inwazyjne.
Jeżeli kobieta, której dotyczył problem niepłodności małżeńskiej zajdzie w ciążę, ciąża ta powinna być traktowana jako ciąża wysokiego ryzyka. Wskazane jest monitorowanie przebiegu ciąży badaniami nieinwazyjnymi: szczegółowe badanie USG w 11-14 tygodnia ciąży, łącznie z pomiarem przezierności karkowej, oceną ultrasonograficznych markerów wad - np. występowaniem lub brakiem kości nosowych, pomiarem długości tych kości, oceną długości uszu płodu, dopplerowskim spektrum przepływu krwi w przewodzie żylnym płodu, dokładne „genetyczne” badanie USG po 17 tygodniu ciąży, badanie echokardiograficzne płodu w 20-22 tygodniu ciąży oraz testy przesiewowe: PAPP-A w 10-13 tygodniu ciąży, potrójny w 15-22 tygodniu ciąży.
Poronienia:
Wskazaniem do badań mających na celu określenie przyczyn poronień jest wystąpienie u kobiety, co najmniej dwóch takich powikłań. Dla pełnej diagnostyki należy przeprowadzić badania ginekologiczne/anatomiczne (w tym dokładne badanie ginekologiczne, USG, histeroskopia, histerografia), hormonalne, w kierunku zakażeń (np. choroby odzwierzęce), zaburzeń metabolicznych, endokrynologicznych, immunologicznych. Po wykluczeniu w/w czynników małżonkowie/partnerzy powinni zostać skierowani do poradni genetycznej.
Lekarz genetyk, na podstawie wywiadu i wyników przeprowadzonych badań, podejmuje decyzję o kierunku i zakresie diagnostyki genetycznej. Najczęściej diagnostyka ta obejmuje badania cytogenetyczne. W przypadku stwierdzenia prawidłowych wyników (kariotypów) u badanych, kobieta pozostaje pod opieką lekarza ginekologa. Każda kolejna ciąża u kobiety, u której w wywiadzie stwierdzono poronienia, powinna być traktowana jako ciąża wysokiego ryzyka i prowadzona zgodnie ze schematem nieinwazyjnych badań prenatalnych przedstawionym powyżej.
Jeśli wyniki badań cytogenetycznych okażą się nieprawidłowe, to lekarz genetyk ocenia teoretyczne ryzyko poronienia kolejnej ciąży, ryzyko urodzenia dziecka z wadami oraz prawdopodobieństwo urodzenia zdrowego dziecka. W każdym przypadku opracowywana jest (na piśmie) porada genetyczna, która uwzględnia także schemat optymalnej diagnostyki prenatalnej nieinwazyjnej i inwazyjnej (indywidualnie).
W sytuacji, kiedy ryzyko urodzenia dziecka z chorobą genetyczną jest bardzo wysokie, do rozważenia pozostaje wykonanie zapłodnienia pozaustrojowego, poszerzonego o genetyczną diagnostykę przedimplantacyjną (niestety na razie w Polsce nie wykonywaną).
W rzadkich przypadkach (np. nosicielstwo translokacji zrównoważonej pomiędzy chromosomami homologicznymi) dana para może nie mieć zdrowego potomstwa.
III. Ciąża „wysokiego ryzyka genetycznego”
Do ciąż wysokiego ryzyka genetycznego zaliczamy ciąże np. u kobiet po 35 roku życia lub u kobiet, która uprzednio urodziły dziecko z wadami uwarunkowanymi genetycznie, jeśli jedno z rodziców (lub oboje) są nosicielami istotnej klinicznie zmiany genetycznej.
W tych przypadkach powinien być przestrzegany następujący protokół postępowania diagnostycznego, obejmującego metody nieinwazyjne i inwazyjne:
IIIa. W 10-13 tygodniu ciąży - oznaczenie PAPP-A (pregnancy - associated plasma protein- A) we krwi matki,
IIIb. W 11-12 tygodniu badanie ultrasonograficzne z oceną m.in. przezierności karkowej (NT), obecności kości nosowych i ich długości, długości uszu, przepływu krwi w przewodzie żylnym płodu
IIIc. W 13-17 tygodniu amniocenteza z badaniem cytogenetycznym,
IIId. W 20 i 32 tygodniu ciąży badania USG ze szczegółową oceną budowy anatomicznej płodu i rozwoju dziecka
IIIe. W 20-22 tygodniu ciąży badanie echokardiograficzne w celu wykluczenia wad serca u płodu
W niektórych przypadkach powyższy schemat diagnostyki prenatalnej powinien zostać opracowany indywidualnie dla poszczególnych pacjentek.
Postępowanie mające na celu wyjaśnienie przyczyn niepowodzeń rozrodu powinno być przeprowadzone przed planowanym poczęciem. Pozwala to na wnikliwą diagnostykę genetyczną a następnie właściwą opiekę położniczą nad ciążą już od momentu poczęcia.
W przypadku ciężarnych optymalnym czasem kierowania ich do lekarza genetyka jest 10 tydzień ciąży. Błędem jest zaniechanie wcześniejszej diagnostyki i kierowanie pacjentek dopiero w 17 tygodniu ciąży celem wykonania testu potrójnego. Ocena ryzyka zaburzeń chromosomalnych na podstawie jedynie tego testu ma małą wartość diagnostyczną, a czas oczekiwania na wynik prowadzi do znacznego opóźnienia właściwego postępowania diagnostycznego. Uniemożliwia to zastosowanie wczesnej, efektywnej diagnostyki nieinwazyjnej (np. ocena przezierności karkowej i innych markerów) oraz opóźnia przeprowadzenie - w uzasadnionych przypadkach - diagnostyki inwazyjnej. Pacjentki oczekujące np. do 19-20 tygodnia ciąży na wyniki testu potrójnego tracą możliwość wykonania amniocentezy. W tym okresie ciąży jedyną możliwością uzyskania materiału do genetycznych badań prenatalnych jest wykonanie kordocentezy, która obarczona jest znacznie wyższym ryzykiem utraty ciąży niż amniocenteza (odpowiednio 3,5% i 0,5%).
Szczególnym problemem jest diagnostyka prenatalna u ciężarnych, u których nie ma wskazań lekarskich do wykonania badań inwazyjnych, ale które niepokoją się o stan zdrowia swego potomstwa. Te kobiety powinny również zostać skierowane do lekarza genetyka, celem uzyskania porady. Po przeprowadzeniu szczegółowego wywiadu genetycznego i analizie rodowodu, genetyk opracowuje schemat postępowania diagnostycznego z wykorzystaniem metod nieinwazyjnych (jak opisano powyżej). Wykonanie badań inwazyjnych wskazane jest w przypadkach uzasadnionych nieprawidłowymi wynikami badań nieinwazyjnych.
Mamy nadzieję, że wyżej zaprezentowane propozycje schematów postępowania położniczo-genetycznego będą pomocne położnikom i lekarzom rodzinnym w codziennej praktyce i przyczynią się do polepszenia opieki nad kobietą ciężarną.
Streszczenie.
Udział czynników genetycznych w etiologii niepowodzeń rozrodu jest często niedoceniany. W związku z tym obowiązujące standardy, dotyczące zarówno diagnostyki niepowodzeń rozrodu, jak i opieki nad ciążami podwyższonego ryzyka nie uwzględniają najczęściej poradnictwa genetycznego. W artykule przedstawiamy własne algorytmy postępowania diagnostycznego i opieki nad ciążami u osób, których dotyczył problem niepowodzeń rozrodu. Proponujemy, aby te algorytmy zostały zastosowane w rutynowym postępowaniu.
Słowa kluczowe: diagnostyka prenatalna, badania genetyczne, niepowodzenia rozrodu, ciąże wysokiego ryzyka.
5