HORMONY PODWZGÓRZA I PRZYSADKI MÓZGOWEJ

PODWZGÓRZE

GHRH

somatorelina (D)

GHIH

somatostatyna (T)

analogi somatostatyny

- oktreotyd

- lanreotyd

- wapreotyd

TRH

protyrelina (D)

CRF

kortykorelina (D)

GnRH

I. działanie agonistyczne

1. gonadorelina

II. działanie antagonistyczne

1. agoniści r. GnRH długodz.

leuprolid

goserelina

histrelina

nafarelina

deslorelina

tryptorelina

2. antagoniści r. GnRH

ganireliks

cetroreliks

abareliks

degareliks

3. inhibitor syntezy GnRH

A. danazol

PRZEDNI PŁAT PRZYSADKI

GH

Agonistyczne dział.

1. somatropina

2. mekasermina

II. Antagonistyczne dział.

oktreotyd

pegwisomant

GONADOTROPINY

Agonistyczne dział.

Mieszane LH+FSH

Menotropiny

2. LH

lutropina

hCG

3. FSH

follitropina

PROLAKTYNA

Antagonistyczne dział.

Agoniści rD2

bromokryptyna

karbegolina

chinagolid

pergolid

PŁAT TYLNY PRZYSADKI

OKSYTOCYNA

1. dział. agonistyczne

1. oksytocyna

II. dział. antagonistyczne

1. atosiban

WAZOPRESYNA (ADH)

1. dział. agonistyczne

1. Desmopresyna

2. lipresyna

3. terlipresyna

4. felipresyna

II. dział. antagonistyczne

1. koniwaptan

2. tolwaptan

3. satawaptan

4. liksiwaptan

5. demeklocyklina

Stosowane w testach diagnostycznych:

1.GHRH (somatorelina)- Sermorelina

2.CRF- Kortykorelina

3.TRH- protyrelina

4.TSH

5.ACTH

6.Tetrakosaktyna (syntez. Polipeptyd= pierwsze 24 a. ludzkiej ACTH, mniej immunogenny od ACTH)

HORMONY PODWZGÓRZA:

I. GnRH:

1.syntetyczny GnRH: GONADORELIN, i.v.; s.c. w sposób pulsacyjny, naśladujący naturalny rytm wydzielania GnRH- w celu pobudzenia syntezy i wydzielania FSH oraz LH (wzrost FSH jest zawsze mniejszy niż LH) wskazania: zaburzenia miesiączkowania pochodzenia podwzgórzowego, hipogonadyzm hipogonadotropowy, opóżnione dojrzewanie, podtrzymanie czynności ciałka żółtego po owulacji i implantacji, diagnostyka zaburzeń osi podwzgórze-przysadka-gonady (diagnostyka przedwczesnego dojrzewania), różnicowanie nadmiaru androgenów pochodzenia jajnikowego (np. zesp. policystycznych jajników); dział. niepożąd.: nudności, bóle brzucha, bóle głowy, obfita miesiączka, r. nadwrażlowości (wstrząs anafilaktyczny)

2.syntetyczne długodziałajace analogi GnRH: leuprolid (leuprorelin), goserelin, tryptorelin, histrelin, nafarelin : - długotrwały, ciągły wpływ agonistyczny

- „regulacja w dół” receptorów w komórkach przysadki produkujących FSH iLH u kobiet i u mężczyzn, po 1-3 tyg. stosowania- zahamowanie wydzielania gonadotropin do wartości występujacych w okresie klimakterium, stosować nie dłużej niż 6 mies.

- po długim stos.- problemy z przywróceniem prawidłowych cykli miesięcznych, zmniejszona gęstość tkanki kostnej; po 12 mies. leczenia zmniejszenie gęstości tkanki kostnej nie w pełni odwracalne!; wskazania: kobiety: endometrioza, nowotwory sutka, mięśniaki macicy, mężczyźni: mastopatia, rak gruczołu krokowego; działania niepożądane: na początku hormonoterapii (1-2 tyg.)- nasilenie objawów u ch. np. na raka gruczołu krokowego: bólów kostnych, krwiomoczu, trudnosci w oddawaniu moczu, osłabienia; dalsze leczenie- objawy związane ze zmniejszeniem stęż. estradiolu we krwi („klimakterium”): uderzenia gorąca do głowy, uczucie kołatania serca, krótkotrwały wzrost RR, podwyższenie temp. ciała, zawroty głowy, duszność, depresja, bezsenność, wzmożone pocenie zwł. nocą, wypadanie włosów, spadek libido, suchość pochwy, bóle głowy, labilność emocjonalna, zmniejszenie sutków;

podrażnienie błony śluzowej nosa,↑ aminotransferaz, obj. nadwrażliwości (skurcz oskrzeli, świąd i zaczerwienienie skóry), torbiele jajników, zmniejszenie gęstości mineralnej kości po 6 mies. leczenia

3.analogi GnRH (większa siła i przedłużone działanie w por. z GnRH- przejściowy wzrost wydzielania gonadotropin, następnie- desensytyzacja receptorów dla GnRH-zmniejszone wydzielanie gonadotropin-zahamowanie czynności gonad-zmniejszenie stężeń h.h. płciowych do wartości kastracyjnych, tzw. kastracja farmakologiczna):

LEUPROLID, i.m.; s.c.

BUSERELIN, s.c.; i.n.

NAFARELIN, i.n.

DESLORELIN, s.c.; i.n.

HISTRELIN, s.c.

TRIPTORELIN, i.m.

GOSERELIN, s.c. implant

4. Danazol- poch. etysteronu

→ hamuje uwalnianie GnRH→↓FSH, LH → zahamowanie owulacji, spermatogenezy, ↓synt. estrogenu jajnikowego, atrofia endometrium

• słabe działanie progestagenowe, androgenowe, glukokortykoidowe

• wskazania: endometrioza, ginekomastia, przedwczesne dojrzewanie plciowe

• działania niepożądane: trądzik, łojotok, hirsutyzm, bóle głowy, skórne r. alergiczne, nudności, biegunka, wzrost masy ciała, nadmierne pocenie się

II. Somatostyna

Hamuje uwalnianie:

1. GH

2. TSH

3. PRL

4. ACTH z przysadki

1. insuliny

2. glukagonu z trzustki

3. GI hormonów: sekretyny, gastryny, VIP

4. kwasu solnego

5. ↓objawy zależne od ↑ wydzielania serotoniny (biegunka, uderzenia gorąca)

6. ↓perystaltykę p.p.

7. ↓przepływ krwi w naczyniach śledziony

t½= 2-3 min→ wlew ciągly i.v.

Wskazania:

• ostre krwawienia z górnego odcinka p.p. (krwawienia z żylaków przełyku)

• leczenie objawowe guzów hormonalnie czynnych p.p. (VIP-oma)

Analogi somatostatyny

1. Krótkodziałający analog somatostatyny

• Oktreotyd (Sandostatin) i.v., s.c.

100- 500μg 3x dz.

2. Długodziałające analogi somatostatyny

• Oktreotyd (Sandostatin LAR)

20- 40 mg i.m. co 4 tyg.

• Lanreotyd (Somatuline PR)

30 mg i.m. co 2 tyg.

Somatuline autogel 60- 120 mg s.c. co 4 tyg.

• Wapreotyd i.m

HORMONY PRZEDNIEGO PŁATA PRZYSADKI

I. GH- wskazania:

1. dzieci: -niedobór GH (niski wzrost)

- niski wzrost (inne czynniki): zesp. Turnera, zesp. Prader-Willi, przewlekła

niewydolność nerek, idiomatyczny niski wzrost

2. dorośli: niedobór GH, kacheksja (AIDS, zespół krótkiego jelita, kuracje odmładzające, sport (celem zwiększenia masy mięśniowej), rbGH (celem zwiększenia wydajności produkcji mleka krowiego)

Preparaty: Somatropin (rhGH- identyczny z naturalnym GH) (genoronorm, Genotropin, Omnitrope)

substytucja: 40 µg/kgm.c./24 godz. , wieczorem

Somatrem (pochodna GH, dodatkowa metionina), dawk. j/w

Brak IG1 i IGF-bp-3 (IGF- binding protein-3)→ brak odpowiedzi na terapię GH→ stosować Mecasermin (kompleks IGF-1 i Riff-bp-3), s.c. - obj. niepoż.: 1. hipoglikemia! (przekąska tuz przed podaniem leku!!!!), 2. wzrost ciśnienia śródczaszkowego, 3. ↑AlAt, AspAt;

Wskaz. Również u pacjentów z mutacją genu rGH (karłowatość Larona)

Objawy uboczne prep. GH:

Dzieci (lepsza tolerancja GH niż u dorosłych)

1. nadciśnienie śródczaszkowe- pseudotumor cerebri (tarcza zastoinowa, zab. widzenia, bóle głowy, nudności, wymioty)- najcz. w ciągu pierwszych 8 tyg. terapii

2. zap. ucha środkowego u dzieci z zesp. Turnera

3. niedoczynność tarczycy

4. zap. trzustki

5. ginekomastia

6. znamiona skórne

Dorośli (częściej u otyłych i/lub starszych)

1. obrzęki obwodowe na początku terapii

2. bóle stawów i mięśni

3. zespół cieśni nadgarstka

4. zaburzenia rytmu serca

5. nietolerancja glukozy/ cukrzyca typu 2

6. hiperinsulinemia

7. organomegalia

8. ↑ masa m.m.

9. ↑ gęstość miner. kości

10. miejscowe odczyny skórne (każde wstrzyknięcie podawać w inne miejsce!)

11. retinopatia

12. bezdech senny

13. ↑śmiertelności pacjentów w stanie ciężkim

14. interakcje lekowe (GH→↑aktywność izoenz. P450)

Przeciwskazania do stosowania GH: czynny proces nowotworowy- nie stosować GH w ciągu pierwszego roku po leczeniu nowotworów, m.in. białaczki lub pierwszych dwu lat po leczeniu nabłoniaka rdzeniowego i wyściółczaka

Znoszenie efektów GH:

1.Hamowanie sekrecji GH: analogi SST

(oktreotyd- syntetyczna pochodna somatostatyny, dłuższy t½, ham. również sekrecję TSH, 5-HT, gastryny, VIP, insuliny, glukagonu, sekretyny, motylicy- łagodzi objawy rakowiaka, insulinoma- może nasilać głębokość i czas trwania hipoglikemii; lanreotyd- długodziałajacy analog SST- przedłużone zahamowanie wydzielania GH, dział. antyproliferacyjnie na kom. gruczolaka przysadki wydzielające GH- stos celem zmniejszenia wielkości i spoistości gruczolaka przed zab. oper. pacjentów z akromegalią)

2.Interferencja z efektami GH:

- antagoniści receptorów dopaminergicznych (D2) w dużych d. (bromokryptyna- półsyntetyczna pochodna ergotaminy)

- antagonista receptora dla GH (pegvisomant)- wskaz. u pacj. z akromegalią u których reakcja na zabieg chir. lub radioterapię jest niewystarczajaca; brak ujemnego sprzężenia zwrotnego za pośrednictwem GH i IGF-1→ ryzyko rozwoju gruczolaka wydzielającego GH (kontrola MRI)

II. Prolaktyna

Hiperprolaktynemia: u kobiet: mlekotok, brak miesiączki, niepłodność, u mężczyzn: spadek libido, impotencja, niepłodność. Leczenie: 1. chirurgiczne, napromienianie,

2. farmakologiczne (w okresie przedoperacyjnym): agoniści receptorów dopaminergicznych (gł. D2) (zmniejszają sekrecję prolaktyny i rozmiary gruczolaka)- bromokryptyna.

Bromokryptyna (Parlodel): półsyntetyczna pochodna ergotaminy- alkaloidu sporyszu, agonista rec. D2 (w mniejszym st. D1) w UON, ukł. sercowo- naczyniowym, osi podwzgórze- przysadka, przewodzie pokarmowym, hamuje spontaniczną i indukowaną TRH sekrecję prolaktyny, znosi hamujący wpływ prolaktyny na owulację (umożliwia zajście wciążę pacjentkom z gruczolakiem przysadki wydz. prolaktynę, zmniejsza objawy niedoboru dopaminy w ch. Parkinsona, działanie przeciwdepresyjne; obj. ub.- częste, szczególnie na początku leczenia: nudności, wymioty, ból głowy, hipotonia ortostatyczna, rzadziej: przekrwienie błony śluzowej nosa, skurcz naczyń palców, obj. ze str. OUN (psychozy, halucynacje, koszmary senne, bezsenność); wskazania: hamowanie fizjologicznej laktacji po porodzie, zespoły ginekologiczne i endokrynologiczne zwiazane z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny, korekcja prolaktynemii polekowej (leki psychotropowe), choroba Parkinsona.

HORMONY TYLNEGO PŁATA PRZYSADKI:

I. Oksytocyna- nonapeptyd syntetyzowany w kom. jądra przykomorowego podwzgórza- transport aksonalny do tylnego płata przysadki- pobudza skurcze macicy ciężarnej i mięśnie kanalików grucz. Sutkowych, słabe dz. antydiuretyczne, nieznaczny wzrost RR

OXYTOCIN (syntet.):

• połóg (zaburzenia obkurczania się macicy) i.m. , i.v. 5-10 j.m. (wstrzykiwać powoli)

• wzmożenie czynności porodowej: wlew i.v. 1j.m./100 ml 0,9NaCl lub 5% glukozy 2-8 kropli/mon., max. 40 kropli/min.

wlew przerwać, gdy po podaniu 5 j.m. (500ml) nie uzyskano pożadanego efektu

dz. niepożądane: w przyp. nadwrażliwości lub przedawkowania- hipotonia macicy, skurcz tężcowy, pęknięcie macicy, zaburzenia krążenia łożyskowego, hiperwolemia, tachykardia, bóle dławicowe.

Atosiban: syntetyczny peptyd konkurujący z oksytocyną o miejsca receptorowe w komórkach myometrium, doczesnej i błon płodowych; tokolityk, i.v., wskazania: zagrażajacy poród przedwczesny (alternatywa dla beta- mimetyków)

2. wazopresyna (ADH) syntetyzowana przez neurony podwzgórza, pobudza nerkowe rec. V2- w błonie podstawno-bocznej komórek kanalika dystalnego i cewki zbiorczej nefronu- zwiększenie wbudowywania białkowych kanałów wodnych (akwaporyn) w błonę komórek kanalika od strony jego światła→ wzrost przepuszczalności dla wody, pozanerkowe rec. V2- regulacja uwalniania czynnika VIII i cz. von Hillebranda, pobudza rec. V1- skurcz m.m. gł. naczyń, neuromodulator w OUN- wydzielany do przysadkowego „krążenia wrotnego” nasila uwalnianie kortykotropiny

II. ANALOGI ADH- różne powinowactwo do rec. V1 i V2

A. syntet. ADH- krótki czas działania, słaba selektywność wobec rec. V2, 80% dz. moczopędnego ADH naturalnego, 60% dz. wazopresyjnego ADH, wczesne leczenie krwawienia z żylaków przełyku, profilaktyka przed ekstrakcją zęba w hemofilii (zwiększenie stężenia czynnika VIII)

B. Desmopresyna- przedłużony czas działania, - selektywny analog rec. V2, aerosol donosowy, 12 razy silniej moczopędnie od ADH naturalnego, 0,4% dz. wazopresyjnego ADH, leczenie moczówki prostej pochodzenia przysadkowego, profilaktyka przed ekstrakcją zęba w hemofilii, starsze dzieci i dorośli- przetrwałe moczenie mimowolne

C.Lipresyna: podobna siła dz. jak ADH, krótki czas działania, aerosol donosowy, leczenie moczówki prostej pochodzenia przysadkowego, wczesne leczenie krwawienia z żylaków przełyku

D. Terlipresyna: przedłużony czas dz., selektywny analog wobec rec. V1, i.v., długotrwały, słaby efekt wazopresyny, bardzo słaby efekt antydiuretyczny, wczesne leczenie krwawienia z żylaków przełyku, krwawienia z macicy (mięśniaki macicy)

E.Felipresyna- krótki czs dz., selektywna w stos. do rec. V1, środek obkurczający nacz. krwionośne przedłużający czas dz. leków znieczulających miejscowo ( w stomatologii u osób nie tolerujących katecholamin)

F.Ornipresyna: selektywna wobec rec. V1, stosowana miejscowo do hamowania krwawienia podczas zabiegów operacyjnych

Analogi wazopresyny- działania niepożądane: nudności, kolki jelitowe, reakcje nadwrażliwości

wazopresyna i.v. :skurcz naczyń wieńcowych- bóle dławicowe, kurcze jelit i macicy

---