TEST PAPP-A
Test PAPP-A jest wykonywany pomiędzy 10 a 14 tygodniem ciąży jako badanie przesiewowe głównie w kierunku zespołu Downa, zespołu Edwardsa i zespołu Patau u płodu. Składa się z oceny biochemicznych parametrów krwi matki i parametrów ultrasonograficznych płodu. Test PAPP-A jest odpowiedni dla pacjentek w każdym wieku, ponieważ około 70% dzieci z Zespołem Downa rodzą kobiety przed 35 rokiem życia. W Wielkiej Brytanii i wielu innych krajach europejskich test PAPP-A stanowi standard opieki dla każdej ciężarnej. Na podstawie jego wyniku wyodrębniona zostaje grupa kobiet ciężarnych, u których ryzyko zespołu Downa u płodu jest podwyższone, i tym kobietom proponowany jest test diagnostyczny - np. amniopunkcja, w wyniku której można rozpoznać chorobę płodu, lub ją wykluczyć. Kilkanaście lat temu, kiedy nie było takich badań, jak test PAPP-A amniopunkcję proponowano wszystkim kobietom, u których ryzyko wystąpienia zespołu Downa u płodu było podwyższone ze względu na ich wiek - zazwyczaj powyżej 35 roku życia. W chwili obecnej po wykonaniu testu PAPP-A u większości kobiet "starszych" okazuje się, że ryzyko choroby płodu jest na tyle niskie, że nie uzasadnia wykonania amniopunkcji. U kobiet poniżej 35 roku życia test umożliwia wykrycie płodów chorych, co dawniej było niemożliwe, ponieważ z założenia ryzyko choroby płodu był u nich zbyt niskie, aby proponować im niosący ryzyko zabieg amniopunkcji. Reasumując, obecnie decyzji o wykonaniu amniopunkcji, lub jej zaniechaniu nie musimy opierać jedynie na wieku kobiety ciężarnej - dzięki testowi PAPP-A można wykryć większość (około 90%) płodów chorych u kobiet bez uchwytnych objawów ryzyka choroby płodu i uniknąć amniopunkcji u wielu kobiet, dla których dawniej była ona jedynym źródłem informacji o stanie zdrowia płodu. Aktualnie test PAPP-A jest badaniem o najwyższej czułości wykrywania zespołu Downa. (czułość testu oznacza procent wykrytych płodów chorych - ogólna czułość testu PAPP-A wynosi ok. 90% - to znaczy, że wykrywanych jest 9 na 10 płodów chorych. Dla porównania ogólna czułość testu potrójnego wynosi ok. 60%).
Na naszej stronie znajdzie Pani odpowiedź na najczęstsze pytania, które nurtują pacjentki, poddające się badaniom przesiewowym w ciąży - mamy nadzieję, że informacje w niej zawarte wyjaśnią wszystkie Pani wątpliwości. Jeżeli będzie Pani miała dalsze pytania, proszę skontaktować się ze mną pod jednym z podanych adresów gdyż świadome poddanie się badaniu przez Panią i pełne poinformowanie Pani jest bardzo ważne.
Wysyłanie próbek surowicy na test PAPP-A
Nasze laboratorium umożliwia zainteresowanym pacjentkom wykonanie testu PAPP-A sposobem korespondencyjnym. Oferujemy również test zintegrowany i potrójny. Zainteresowanym Paniom prześlemy szczegółowe informacje, próbówki, ankiety, informacje. Konieczne jest przesłanie wraz z próbką krwi wypełnionej ankiety danych pacjentki. Prosimy o kontakt pod tel. 0-603 166 978
Metoda oznaczeń biochemicznych PAPP-A i beta-hCG
Dysponujemy najwyższej klasy systemem diagnostycznym do oznaczeń metodą fluorymetrii chelatów europu i samaru firmy Wallac grupy Perkin-Elmer (światowego lidera testów prenatalnych i badań przesiewowych u noworodków) jednym z nielicznych odpowiednich do diagnostyki genetycznej. Wybór metody oznaczeń biochemicznych jest bardzo istotny, gdyż wiele metod ze względu na fluorescencję białek surowicy ma niedostateczną dokładność co może powodować nieprawidłową ocenę ryzyka choroby płodu. Stosowana przez nas metoda oznaczeń jest jedną z dwóch metod najbardziej rozpowszechnionych na świecie, co oznacza że w oparciu o stosowane przez nas odczynniki i sprzęt laboratoryjny wykonano setki tysięcy badań prenatalnych. Dysponujemy specjalistycznym brytyjskim oprogramowaniem wspomagającym interpretację wyników.
Przed poddaniem się badaniom przesiewowym zachęcamy Panie do zasięgnięcia informacji na temat metody oznaczeń biochemicznych stosowanej w danym laboratorium. Powszechnie stosowana do oznaczeń hormonalnych (ale nie prenatalnych) jest metoda Elisa, która ze względu na fluorescencję tła do celów badań prenatalnych jest zbyt mało dokładna. Metoda analityczna stosowana w przesiewowych badaniach prenatalnych powinna być przebadana na kilkuset zweryfikowanych badaniem kariotypu przypadkach patologii płodu. Jest to trudne i kosztowne, i dlatego tylko nieliczne firmy, specjalizujące się w badaniach prenatalnych spełniają ten warunek.
Audyt prowadzonych przez nas badań przesiewowych
Nasz program pomiarów przezierności karkowej dla celów badań przesiewowych w pierwszym trymestrze ciąży podlega regularnej, okresowej kontroli Fundacji Medycyny Płodowej z Londynu. Zewnętrzna kontrola jakości jest bardzo ważna i zapewnia odpowiedni poziom badań, porównywalny z innymi ośrodkami na świecie.
Adres Fundacji:
The Fetal Medicine Foundation,
137 Harley Street,
London W1G 6BG, United Kingdom
Warunki, które powinny spełniać laboratoria wykonujące test PAPP-A, test potrójny i inne badania przesiewowe
Wraz z kolegami z zaprzyjaźnionych przychodni genetycznych jesteśmy zaniepokojeni faktem, że w kilku ośrodkach w Polsce przeprowadza się oznaczenia PAPP-A, hCG (gonadotropiny kosmówkowej), alfa-fetoproteiny oraz niezwiązanego estriolu nazywając je testem potrójnym lub PAPP-A i stosując nieprawidłową interpretację uzyskanych wyników. Najczęściej popełniane błędy to:
Stosowanie zestawów biochemicznych niedostatecznie przebadanych na dużych grupach ciąż patologicznych i fizjologicznych. Szeroko stosowane, przebadane na dużych grupach i dostatecznie dokładne są systemy diagnostyczne firm: Brahms, Perkin-Elmer (d. Wallac) i Johnson&Johnson.
Stosowanie metod biochemicznych odpowiednich dla innych celów, ale nie dla diagnostyki genetycznej, np. hCG do diagnostyki ciąży pozamacicznej, AFP do diagnostyki nowotworów lub estriolu dla diagnostyki dobrostanu płodu w trzecim trymestrze ciąży, szczególnie niezbyt dokładną metodą ELISA, produkowaną przez wiele firm, nie specjalizujących się w diagnostyce genetycznej.
Wydawanie wyników bez wypracowania własnych (dla danego laboratorium, dla konkretnych zestawów odczynnikowych i dla danej populacji) wartości median oznaczanych markerów dla kolejnych tygodni ciąży
Nieuwzględnianie w ocenie ryzyka informacji dotyczących wieku ciężarnej, masy ciała ciężarnej, wywiadu w kierunku cukrzycy insulinozależnej, wyniku badania USG
Brak komputerowej oceny ryzyka wystąpienia u płodu poszukiwanych nieprawidłowości
Brak określenia wartości progowych w interpretacji wyników uznanych za prawidłowe lub nieprawidłowe.
Test PAPP-A - zasady wykonywania
Pomiędzy 10 a 14 tygodniem ciąży pobierana jest próbka Pani krwi. Zazwyczaj tego samego dnia wykonywane jest badanie USG ciąży, które jest niezbędne dla dokładnej oceny wieku ciążowego. We krwi wykonywany jest pomiar stężenia dwóch substancji, które są markerami zespołu Downa, zespołu Edwardsa i zespołu Patau płodu, badanie powinno być uzupełnione o ultrasonograficzny pomiar warstwy płynu w obrębie tkanki podskórnej szyi płodu - przezierności karkowej. Biochemicznymi markerami oznaczanymi we krwi są: białko ciążowe A (PAPP-A) i wolna podjednostka beta gonadotropiny kosmówkowej (wolne beta hCG). Markerem ultrasonograficznym jest przezierność karkowa. W ciążach powikłanych zespołem Downa poziomy PAPP-A są obniżone, a wolne beta hCG i przezierność karkowa są podwyższone. W ciążach z z. Edwardsa i z. Patau stężenia PAPP-A i beta-hCG są obniżone a przezierność karkowa zwiększona. Wartości tych parametrów wraz z wiekiem kobiety ciężarnej są wykorzystywane do obliczenia ryzyka wystąpienia zespołu Downa, z. Edwardsa i zesp. Patau w danej ciąży.
Co oznacza pojęcie "ryzyko"?
Ryzyko to określenie prawdopodobieństwa wystąpienia jakiegoś zdarzenia. Dla przykładu, jeżeli ryzyko wystąpienia zespołu Downa w danej ciąży wynosi 1:100, oznacza to, że u 100 kobiet ciężarnych z takim wynikiem testu 99 płodów będzie zdrowych, a jeden będzie miał zespół Downa.
Kiedy dostanę wynik testu?
Wynik testu będzie dostępny w ciągu 10 dni roboczych. Wynik zostanie określony jako ujemny, lub dodatni. Wynik zostanie wysłany pocztą, może również zostać wysłany e-mailem, faksem, SMS-em oraz przekazany ustnie telefonicznie.
Co oznacza wynik nieprawidłowy (dodatni)?
Wynik dodatni oznacza, że jest Pani w grupie o podwyższonym ryzyku wystąpienia zespołu Downa u płodu i wskazane będzie wykonanie dalszych badań - na ogół amniopunkcji, lub biopsji trofoblastu. Wynik jest zazwyczaj uznawany za dodatni, gdy ryzyko choroby płodu przekracza 1:300 (ryzyko wyższe - np. 1:190, ryzyko niższe - np.: 1:500). Około jedna na 20 kobiet, które poddały się testowi PAPP-A znajdzie się w grupie podwyższonego ryzyka. Większość kobiet z grupy podwyższonego ryzyka rodzi zdrowe dzieci. Średnio około jedna na 50 kobiet, które uzyskały wynik dodatni testu ma rzeczywiście płód z zespołem Downa.
Postępowanie w przypadku wyniku nieprawidłowego
Statystycznie u około 5% kobiet, które poddały się testowi PAPP-A, ryzyko choroby płodu będzie przekraczało wartość graniczną, zazwyczaj określaną jako 1:300. W takim przypadku należy rozważyć wykonanie amniopunkcji. Oczywiście im wartość ryzyka jest większa, tym wyższe prawdopodobieństwo choroby dziecka.
Ponieważ po 14 tygodniu ciąży pojawiają się inne, niż oceniane w teście PAPP-A objawy nieprawidłowości chromosomowych u płodu, możliwe do stwierdzenia w badaniu USG genetycznym, lub teście potrójnym możliwe jest ponowne obliczenie ryzyka choroby płodu w oparciu o dotychczasowy wynik testu PAPP-A i wykonane później badanie USG genetyczne lub test potrójny. Postępowanie takie może być uzasadnione jedynie w przypadkach nieznacznego przekroczenia wartości ryzyka progowego 1:300 i każdorazowo wymaga konsultacji genetycznej. Zaletą takiego podejścia jest zmniejszenie częstości amniopunkcji, istnieje jednak niewielkie ryzyko przeoczenia przypadku choroby płodu.
Źródło: Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:11-16, Vintzileos AM, Guzman ER, Smulian JC, Day-Salvatore DL, Knuppel RA., Indication-specific accuracy of second-trimester genetic ultrasonography for the detection of trisomy 21. Am J Obstet Gynecol 1999 Nov;181(5 Pt 1):1045-48
Co oznacza wynik prawidłowy (ujemny)?
Wynik ujemny oznacza, że ryzyko wystąpienia zespołu Downa u płodu obliczone na podstawie powyższych parametrów jest niskie. W takim przypadku badania inwazyjne nie są zazwyczaj zalecane. Chociaż ujemny wynik testu oznacza niskie ryzyko choroby płodu, to nie wyklucza jej w 100%. Wynik taki oznacza jednak, że ryzyko choroby płodu jest niższe, niż ryzyko utraty ciąży wskutek amniopunkcji, lub innych badań inwazyjnych.
Czy test PAPP-A wykrywa wszystkie ciąże z zespołem Downa?
Nie wszystkie. Przy prawidłowej ocenie wieku ciążowego i wprowadzeniu prawidłowych median wszystkich parametrów wykrytych zostaje około 90% (dziewięć na dziesięć) płodów chorych.
Czy test PAPP-A wykrywa inne aberracje chromosomowe?
Test PAPP-A wykrywa większość przypadków zespołów Edwardsa i Patau, większość przypadków zespołu Tunera. Wykrywa również część innych nieprawidłowości chromosomowych u płodu, ale w odróżnieniu od amniopunkcji nie wykrywa 100% przypadków aberracji chromosomowych.
Ograniczenia testu PAPP-A
Test nie wykrywa 100% przypadków zespołu Downa i innych patologii płodu. Nieprawidłowy wynik testu nie oznacza choroby płodu, ale oznacza podwyższenie ryzyka, które należy zweryfikować innymi metodami - biopsją trofoblastu, lub amniopunkcją. Nieprawidłowy wynik testu może oznaczać inną patologię, dlatego w przypadku prawidłowego wyniku amniopunkcji wskazana jest szczególna opieka nad ciężarną i ewentualna diagnostyka -np. ultrasonograficzna w drugim trymestrze.
Kobiety po 35 roku życia mają większe prawdopodobieństwo otrzymania wyniku nieprawidłowego, niż kobiety młodsze. Dzieje się tak, ponieważ obliczenia ryzyka choroby płodu dokonuje się nie tylko w oparciu o dane biochemiczne i USG, ale również w oparciu o ryzyko choroby płodu wynikające z wieku kobiety ciężarnej. Wpływ wieku kobiety ciężarnej na prawdopodobieństwo uzyskania wyniku fałszywego jest jednak mniejszy dla testu PAPP-A, niż dla testu potrójnego, ponieważ badane w teście PAPP-A parametry ulegają większym odchyleniom od normy w przypadku choroby płodu, niż parametry badane w teście potrójnym - są bardziej specyficzne i ocena ryzyka w teście PAPP-A w większym stopniu niż dla testu potrójnego zależy od odchyleń parametrów biochemicznych, niż od wieku kobiety.
Ponadto w grupie kobiet po 35 roku życia czułość testu jest wyższa, niż przeciętna czułość w populacji, która wynosi ok. 85-90%.
Inne wykrywane choroby
Test połączony (oznaczenie PAPP-A, wolnej beta hCG i przezierności karkowej) jest badaniem przesiewowym głównie w kierunku zespołu Downa i niektórych innych aneuploidii u płodu. Fundacja Medycyny Płodowej z Londynu koordynująca największy projekt naukowy w dziedzinie badań przesiewowych w pierwszym trymestrze ciąży opublikowała dane na temat kilkudziesięciu innych zespołów genetycznych i wad rozwojowych, w przypadku których opisano odchylenia przezierności karkowej. Należą tu m.in. zespoły
Zespół (EEC) ,
Zesp. Jarcho-Levin
Oczywiście nie znaczy to, że powyższe choroby można rozpoznać na podstawie wyniku testu połączonego, ale należy myśleć o możliwości wystąpienia tych chorób zwłaszcza, jeżeli w konsekwencji nieprawidłowego wyniku testu wykonana zostanie np. amniopunkcja i stwierdzony zostanie prawidłowy kariotyp płodu. Rolą lekarza genetyka w takim przypadku może być zalecenie wykonania innych badań, np. badania USG genetycznego, badań molekularnych itp. Warto podkreślić, że powyższe choroby nie ujawniają się w rutynowych inwazyjnych badaniach „genetycznych” (amniopunkcji, biopsji trofoblastu, kordocentezie).
Nieprawidłowe wyniki testu występują również w znacznym odsetku ciąż, które w późniejszym okresie będą powikłane nadciśnieniem, stanem przedrzucawkowym, zaburzeniami odżywienia płodu, cukrzycą ciężarnych, krwawieniami - dlatego nieprawidłowy wynik testu z prawidłowym kariotypem płodu powinien skłonić lekarza do objęcia ciężarnej troskliwą opieką w dalszym przebiegu ciąży.
Uwagi końcowe
Test PAPP-A stanowi alternatywę dla diagnostyki inwazyjnej (amniopunkcji i biopsji trofoblastu) u kobiet po 35 roku życia. Dla kobiet młodych stanowi możliwość diagnostyki zespołu Downa i innych aberracji chromosomowych płodu. Od testu potrójnego ma o około 30% wyższą czułość, i wykonywany jest o 4-9 tygodni wcześniej, co sprawia, że w krajach zachodnich test potrójny wykonywany jest obecnie głównie u tych kobiet ciężarnych, które zgłosiły się zbyt późno na wykonanie testu PAPP-A.
Ograniczenia amniopunkcji
Należy pamiętać, że amniopunkcja jest badaniem głównie w kierunku aberracji chromosomowych płodu - nie ujawniają się w niej choroby uwarunkowane genetycznie (chyba, że wykonamy molekularne badania DNA z dodatkowych wskazań np. rodzinnych w kierunku określonej choroby - co jest rzadkością i na ogół jedynie możliwe w rodzinach już dotkniętych chorobą genetycznie uwarunkowaną - np. mukowiscydozą, hemofilią itp.) W amniopunkcji nie ujawnia się większość wad rozwojowych. Niekiedy wynik amniopunkcji jest niejednoznaczny- np. może być stwierdzona nieprawidłowość kariotypu płodu, co do której niemożliwe jest określenie, czy pociągnie za sobą skutki fenotypowe np. upośledzenie umysłowe. Należy podkreślić, że amniopunkcja nie jest badaniem dającym pełny obraz zdrowia płodu (nawet pod względem genetycznym).
Amniopunkcja wiąże się z ryzykiem powikłań: utraty ciąży (ok. 1%), odpływania wód płodowych, infekcji wewnątrzmacicznej.
Tabela 1: Ryzyko zespołu Downa u płodu w 12 tygodniu ciąży w zależności od wieku kobiety ciężarnej
Wiek kobiety ciężarnej (lata) |
Ryzyko zespołu Downa u płodu |
25 |
1:946 |
30 |
1:626 |
35 |
1:249 |
37 |
1:163 |
39 |
1:89 |
41 |
1:51 |
43 |
1:29 |
Na podst. Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH: Maternal age and gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167-170
Tabela 2: Porównanie czułości, odsetka wyników nieprawidłowych testu PAPP-A* i testu potrójnego kierunku zespołu Downa (dane sprzed kilku lat, nowsze dane wykazują wyższą czułość testu PAPP-A*
Wiek kobiety (lata) |
Test PAPP-A* |
Test potrójny** |
||
|
Czułość |
Prawdopodobieństwo wyniku nieprawidłowego |
Czułość |
Prawdopodobieństwo wyniku nieprawidłowego |
Populacja ogólna |
85-90% |
5% |
60% |
5% |
20 |
79% |
2,9% |
45% |
3,2% |
28 |
86% |
4% |
52% |
4,7% |
36 |
88% |
14% |
78% |
19% |
44 |
99% |
33% |
98% |
70% |
*z oceną przezierności karkowej, bez oceny kości nosowej
**bez oceny ultrasonograficznej
na podstawie:
1. Wald NJ, George L, Smith D, Densem JW., Petterson K. On behalf of the International Prenatal Screening Group. Serum Screening for Down's syndrome between 8 and 14 weeks of pregnancy. Br J. Obstet. Gynecol. 1996;103:407-412
2. Wald NJ, Hackshaw AK, Combining ultrasound and biochemistry In first trimester screening for Down's syndrome. Renat. Dian. 1997
3. Wald NJ, Leck I Antenatal and Neonatal screening, Second ed. Screening tests Oxford University Press 2000, 93-108
NOWY MARKER USG CHORÓB PŁODU - Ocena kości nosowej płodu dodatkowe informacje również:
Od dawna wiadomo, że u dzieci z zespołem Downa występują nieprawidłowości budowy kości nosowej. Ocena nosa płodu stanowi część badania USG genetycznego w drugim trymestrze. Ostatnio wykazano, że opóźnienie kostnienia kości nosowej płodu widoczne jest w znacznym odsetku przypadków płodów z aberracjami chromosomowymi już pomiędzy 11 a 14 tygodniem ciąży. Obecnie wiadomo że ocena kości nosowej zwiększa czułość i swoistość testu połączonego (PAPP-A). W chwili obecnej znane są już kryteria oceny kości nosowej w obrazie USG i dane potwierdzające przydatność tego parametru w ocenie ryzyka zespołu Downa u płodu. Opóźnienie kostnienia kości nosowej w tym okresie ciąży jest również charakterystyczne dla zespołu łamliwego chromosomu X - jednej z najczęstszych przyczyn upośledzenia umysłowego.
Niestety ocena kości nosowej jest trudna i wymaga większego doświadczenia niż np. ocena przezierności karkowej, m.in. dlatego, że echo skóry nosa może być pomylone z echem kości nosowej.
Źródło: Lancet 2001 Nov 17;358(9294):1665-7 Lancet. 2001 Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K.
Dodatkowa ocena kości nosowej płodu daje wzrost czułości testu PAPP-A większy, niż wykonanie w późniejszym okresie ciąży testu potrójnego. W związku z powyższym twórca testu potrójnego, Prof. Howard Cuckle stwierdził, że przy ocenie kości nosowej płodu nie ma uzasadnienia odwlekania diagnostyki do okresu kiedy możliwy jest test potrójny. Źródło: Cuckle H. Time for total shift to first trimester screening for Down's syndrome. Lancet 2001; 358: 1658-59., Lancet 2001 Nov 17;358(9294):1658-9. H. Cuckle. (Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Comment, ) J Pediatr. 2002 May;140(5):632-3. H. Cuckle. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study.
Czy jest celowe odwlekanie przesiewowej diagnostyki zespołu Downa do drugiego trymestru ciąży?
Odwlekanie diagnostyki w kierunku aberracji chromosomowych płodu do drugiego trymestru ciąży wiąże się z rezygnacją z bardzo ważnych markerów choroby płodu: przezierności karkowej, białka PAPP-A i kości nosowej i znacznie zmniejsza czułość jakiejkolwiek diagnostyki. Ponadto opóźnienie informacji na temat zdrowia dziecka jest postrzegane niekorzystnie przez kobiety ciężarne.
Wprawdzie przydatność oceny kości nosowej w diagnostyce z. Downa w pierwszym trymestrze wymaga jeszcze dalszych badań, ale dotychczasowe doniesienia sugerują wysoką przydatność tego parametru. Sposób postępowania przyjęty w naszej poradni jest bardzo ostrożny: jeżeli stwierdzamy obecność kości nosowej u płodu, nie modyfikujemy ryzyka (chociaż prawdopodobnie obecność kości nosowej pomiędzy 11 a 14 tyg. ciąży powoduje 2-3 krotny spadek ryzyka z. Downa u płodu). Jeżeli natomiast kość nosowa nie jest widoczna, informujemy pacjentkę o prawdopodobnym znacznym wzroście ryzyka. Według Nicolaidesa i współpracowników oraz Walda przy zachowanej swoistości testu PAPP-A z oceną przezierności karkowej dodatkowa ocena kości nosowej może zwiększyć czułość testu z ok. 90% do ok. 95% (Źródło: Cuckle H. Time for total shift to first trimester screening for Down's syndrome. Lancet 2001; 358: 1658-59., Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Lancet 2001 Nov 17;358(9294):1665-7)
W świetle powyższych faktów można sądzić że ocena kości nosowej zwiększa czułość testu PAPP-A do wartości przewyższających test zintegrowany, badanie jest wykonywane o kilka tygodni wcześniej, nie ma potrzeby podwójnego pobierania krwi i znacznie maleje koszt badania.