PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ KRZEPNIĘCIA

Plan seminarium:

1. Podstawy fizjologii krzepnięcia

1. Hemostaza

2. Rola naczyń

3. Rola płytek krwi

4. Rola osoczowego układu krzepnięcia

5. Inhibitory układu krzepnięcia

6. Fibrynoliza

2. Skazy krwotoczne

2.1. Definicje

2.2. Podstawy diagnostyki skaz krwotocznych

2.3. Podział skaz krwotocznych

2.3.1. Skazy naczyniowe

2.3.2. Skazy płytkowe

2.3.2.1. Małopłytkowości

2.3.2.2. Trombocytopatie

2.3.3. Skazy osoczowe

2.3.3.1. Wrodzone

2.3.3.2. Nabyte

3. Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

1. FIZJOLOGIA KRZEPNIĘCIA

SKAZA KRWOTOCZNA

Definicja: stan kliniczny, którego pierwotnym lub wtórnym objawem jest zaburzenie układu hemostazy objawiający się krwawieniem.

1.1. Hemostaza

Definicja: zespół procesów, które zapewniają sprawne hamowanie krwawień po przerwaniu ciągłości łożyska naczyniowego i utrzymujących krew w stanie płynnym.

osoczowy układ krzepnięcia naczynia krwionośne

HEMOSTAZA

układ fibrynolityczny płytki krwi

1. Rola naczyń

Budowa ściany naczynia

1. warstwa zewnętrzna /adventitia/ - przydanka - fibroblasty

2. warstwa środkowa /media/ - mięśniówka gładka, kolagen

• regulacja średnicy światła naczynia

• adhezja płytek

• aktywacja czynnika XII

warstwa wewnętrzna /intima/

a/ podśródbłonkowa - subendotelium

b/ śródbłonek - endotelium

Mechanizmy uruchamiane w czasie uszkodzenia naczynia

Uszkodzenie ściany naczynia

odsłonięcie kolagenu

zwężenie naczyń

adhezja i agregacja płytek aktywacja krzepnięcia

pierwotny czop hemostatyczny

wtórny czop hemostatyczny

1.3. Rola płytek

1. Tworzenie czopu płytkowego przywracającego ciągłość ściany naczynia

• adhezja - przyleganie do warstwy podśródbłonkowej za pośrednictwem czynnika von Willebranda /vWF/

• aktywacja - zmiana kształtu i reakcja uwalniania zawartości ziarnistości płytki

• agregacja - łączenie płytek w skupiska

• aktywacja układu krzepnięcia na odsłanianych fosfolipidach powierzchni płytek

2. Udział w reakcjach układu krzepnięcia

• udostępnienie fosfolipidów na powierzchni których aktywowany jest układ krzepnięcia

• produkcja i uwalnianie: PF4 /czynnik płytkowy 4/, ADP, fibrynogenu, tromboxanu A2, czynnika V, XI, wapnia, β-tromboglobulina, kininogen wielkocząsteczkowy /HMWK/, inhibitora aktywatora tkankowego plazminogenu 1 /PAI-1/, białko S,

Inne funkcje

• - produkcja płytkopochodnego czynnika wzrostu /PDGF/, produkcja czynnika wzrostu komórek śródbłonka /PDECGF - Platelet Derived Endotelial Cell Growth Factor/

1.4. Rola osoczowego układu krzepnięcia

Przekształcenie fibrynogenu w fibrynę

Etapy krzepnięcia osoczowego

1. Powstawanie aktywnego czynnika X /droga zewnątrz i wewnątrzpochodna/

2. Powstawanie trombiny

3. Powstawanie fibryny

1.5. Inhibitory krzepnięcia

• antytrombina III

• heparyna /potęguje działanie AT III/

• α2 - makroglobulina /hamuje wszystkie proteazy/

• α1 - antytrypsyna

• kofaktor II aktywowany przez heparynę /inaktywuje tylko trombinę/

• inhibitor C1 dopełniacza /inaktywacja cz. XII, XI/

• inhibitor zewnątrzpochodnego układu krzepnięcia - TFPI /Tissue Factor Pathway Inhibitor/

• białko C - trombomodulina

BIAŁKO C





białko S

Trawienie cz. Va, VIIIa inaktywacja PAI

Patologiczne antykoagulanty

• antykoagulant tocznia

• przeciwciała przeciw czynnikom krzepnięcia /najczęściej w hemofiliach/

1.6.Fibrynoliza

Definicja: proces prowadzący do rozpuszczenia skrzepu lub zakrzepu



PK K t-PA,


u-PA





cz. XIIa.




Plazminogen Plazmina

Streptokinaza

Fibrynogen, Fibryna




FDP

t-PA - tkankowy aktywator plazminogenu

u-PA - urokinaza

PK - prekalikreina

K - kalikreina

Inhibitory fibrynolizy:

1. PAI 1, PAI 2 - blokują działanie aktywatorów plazminogenu

2. α2 - antyplazmina - blokuje działanie plazminy

2. SKAZY KRWOTOCZNE

2.1. Definicja

SKAZA KRWOTOCZNA

Definicja: stan kliniczny, którego pierwotnym lub wtórnym objawem jest zaburzenie układu hemostazy objawiający się krwawieniem

2.2 Podstawy diagnostyki skaz krwotocznych

1. wywiad

2. badanie przedmiotowe - test opaskowy

3. badania laboratoryjne

• poziom płytek krwi /N 140 -400 G/l /

• czas krwawienia /metodą Ivy N < 8 min./ - wydłużony w skazach naczyniowo - płytkowych

• czas kaolinowo - kefalinowy /N 35 - 45 s/ - ocena wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia

• czas protrombinowy /N 14 - 16 s/ - ocena zewnątrzpochodnego układu krzepnięcia

• czas trombinowy /N 14 - 16 s/ - wydłużony w niedoborach bądź anomaliach fibrynogenu

2.3. Podział skaz krwotocznych






NACZYNIOWE OSOCZOWE



PŁYTKOWE




WRODZONE

NABYTE

2.3.1. Skazy naczyniowe

Definicja: wrodzone lub nabyte zaburzenia struktury i funkcji naczyń

Patogeneza:

• wzrost kruchości naczyń

• wzrost przepuszczalności naczyń

• immunologiczne uszkodzenie naczyń

Podstawy diagnostyki

• wydłużony czas krwawienia

• prawidłowe osoczowe czasy krzepnięcia

• poziom i funkcja płytek w normie

• dodatni objaw opaskowy Rumpla i Leedego

• biopsja skóry

• badania immunologiczne

Skazy naczyniowe - podział

WRODZONE

1. miejscowy brak włókien elastycznych

- choroba Rendu, Oslera i Webera

2. zaburzenia syntezy kolagenu

- zespół Ehlersa Danlosa

- kruchość kości /osteogenesis imperfecta/

• zespół Marfana

• pseudoxantoma elasticum

NABYTE

1. niedobór witaminy C

2. plamica starcza (pupura senilis)

3. choroba Schonleina Henocha

4. zespół Churga-Strauss (ziarnica alergiczna)

5. ziarniniak Wegenera

6. mięsak Kaposiego

7. purpura simplex

8. plamice polekowe

9. plamice w przebiegu zakażeń




2.3.2. Skazy płytkowe

P0DZIAŁ SKAZ PŁYTKOWYCH

Trombocytopenia

- zbyt mała ilość płytek

Trombocytemia

- zbyt duża ilość płytek

Trombocytopatia

- Nieprawidłowa funkcja płytek

2.3.2.1. Małopłytkowość

MAŁOPŁYTKOWOŚĆ

Zaburzenia wytwarzania płytek w Skrócenie czasu życia lub

w szpiku kostnym wzrost zużycia płytek

aplazja szpiku DIC

zaburzenie dojrzewania małopłytkowość immunologiczna

megakariocytów naczyniaki olbrzymie

wyparcie właściwego utkania -sekwestracja płytek

zwłóknienie szpiku

brak trombopoetyny





Przyczyny małopłytkowości




Małopłytkowość innego pochodzenia

• hypersplenizm

• sztuczne zastawki serca

• krążenie pozaustrojowe

• zespół hemolityczno-mocznicowy

DIAGNOSTYKA MAŁOPŁYTKOWOŚCI

• poziom płytek obniżony

• czas krwawienia przedłużony

• osoczowe czasy krzepnięcia w normie

• dodatni test Rumpla i Leede'go

• badania immunologiczne

• allo i auto przeciwciała

• badanie szpiku kostnego

• zmniejszona liczba megakariocytów → zaburzenia produkcji

• zwiększona liczba megakariocytów → zwiększone zużycie obwodowe lub zaburzenia dojrzewania

2.3.2.2. Trombocytopatie

Zaburzenia prokoagulacyjnej

aktywności płytek




Anomalie błony płytkowej Zaburzenia agregacji Zaburzenia agregacji





TROMBOCYTOPATIE






Niedobór ziarnistości Zaburzenia sekrecji ziarnistości

płytek NABYTE

leki

choroby wątroby

mocznica

2.3.3. Skazy osoczowe

2.3.3.1. Skazy osoczowe wrodzone

Wywołane brakiem lub niedostatkiem jednego lub kilku czynników krzepnięcia

Niedobór czynnika VIII - hemofilia A

Niedobór czynnika IX - hemofilia B

Niedobór czynnika XI - hemofilia C

Niedobór czynnika von Willebranda - choroba von Willebranda

Niedobór czynnika VII - hipokonwertynemia

Niedobór czynnika I - hipofibrynogenemia

Najczęstszą wrodzoną skazą osoczową jest choroba von Willebranda

2.3.3.2. Skazy osoczowe nabyte

Przyczyny

1. spadek produkcji czynników krzepnięcia

- niedobór czynników zespołu protrombiny /II, VII, IX, X, białko C, S/

1. uszkodzenie wątroby

2. niedobór witaminy K

3. leczenie antagonistami witaminy K

1. wzrost zużycia czynników krzepnięcia - DIC

Różnicowanie skaz krwotocznych

Rodzaj zaburzenia	Czas protrombinowy	Czas kaolinowo-kefalinowy	Czas krwawienia
Skaza naczyniowa Małopłytkowość Hemofilie Ch. v. Willebranda Hipokonwertynemia Ch. Wątroby	N N N N ↑ ↑	N N ↑ N lub ↓ N N lub ↑	↑ ↑ N ↑ N N

N - norma

↑ - wzrost

↓ - spadek

3. ZESPÓŁ WYKRZEPIANIA WEWNĄTRZNACZYNIOWEGO

DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION / DIC /

PAI 1 IL1, TNF, PAF





aktywacja krzepnięcia aktywacja płytek, monocytów


osoczowego







TF

rozlane uszkodzenie śródbłonka uszkodzenie tkanek







DIC




↓ przepływu krwi uszkodzenie elementów produkty komórek

w mikrokrążeniu morfotycznych patologicznych






kwasica,

TF, proteazy,

uszkodzenie śródbłonka czynniki agregujące

↑ ADP, ↑ TXA2, ↑ PAI płytki

Laboratoryjne wykładniki DIC

- wynik nadmiernego zużycia czynników biorących udział w krzepnięciu i działania układu fibrynolitycznego:

1. Wydłużenie czasów krzepnięcia

2. ↓ PLT

3. ↓ AT III

4. ↓ fibrynogenu

5. ↑ FDP, D - dimerów

Główne kliniczne przyczyny DIC:

1. Powikłania położnicze

2. Wstrząs

3. Infekcje

4. Choroby nowotworowe

5. Hemoliza

6. Uszkodzenia tkanek

7. Anomalie naczyń

---