Leki działające na połączenia nerwowo-mięśniowe
Przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe ma miejsce w wyspecjalizowanym obszarze, w którym zakończenie nerwu ruchowego styka się z komórką mięśnia poprzecznie- prążkowanego, następuje to w motorycznej płytce końcowej.
Zawiera ona presynaptyczną - część nerwową i postsynaptyczną - część mięśniową.
Leki mogą blokawać przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe albo:
za pomocą efektów presynaptycznych (hamowanie uwalniania acetylocholiny lub jej syntezy)
poprzez efekty postsynaptyczne, które są punktem uchwytu działania wszystkich leków posiadających znaczenie
terapeutyczne (z wyjątkiem toksyny jadu kiełbasianego).
Blok nerwowo-mięśniowy jest procedurą uzupełniającą zabieg chirurgiczny ze wspomaganym oddychaniem (nie jest postępowaniem terapeutycznym).
Kolejność porażania mięśni prążkowanych:
- mięśnie oczu (podwójne widzenie)
- mięśnie twarzy (twarz maskowata, opadanie powiek)
mięśnie głowy, szyi, kończyn, grzbietu
w końcu mięśnie oddechowe, międzyżebrowe i brzuszne
ostatnia ulega porażeniu przepona.
Po ustąpieniu działania powrót funkcji jest odwrotny.
Podział leków porażających zakończenia ruchowe (leki zwiotczające działające obwodowo)
Leki konkurencyjne (niedepolaryzujące), zwane też lekami zwiotczającymi I rzędu (kuraryny), należą tu alkaloidy kurary i syntetyczne kuraryny - pankuronium, atrakurium i inne
Leki depolaryzujące, zwane też lekami zwiotczającymi II rzędu psudokuraryny - sukcynylocholina (Scolina, suksametonium)
Środki porażające płytkę motoryczną w mięśniach uniemożliwiają wystąpienie skurczu i zmniejszają napięcie
mięśni prążkowanych - działają na te mięśnie porażąjąco.
Niedepolaryzujące leki zwiotczające
Substancje te posiadają powinowactwo doreceptorów Ach-wych płytki motorycznej, ale nie wykazują aktywności wewnętrznej, dlatego wypierają kompetytywnie Ach, uniemożliwiając depolaryzację błony płytki motorycznej i skurczu mięśnia. Działanie ich występuje wolno i trwa długo. Są to leki wywołujące polaryzację wskutek zajęcia
receptora acetylocholinowego i wyparcia z niego Ach.
Niepolaryzujące leki zwiotczające powodują zablokowanie przekazywania informacji w synapsie (z komórki nerwowej na mięśniową), nie dochodzi do depolaryzacji błony komórkowej brak skurczu mięśnia. Ma więc miejsce zwiotczenie mięśnia.
Zastosowanie:
chirurgia - zabiegi operacyjne na jamie brzusznej i klatce piersiowej
w czasie intubacji dotchawiczej
w czasie stosowanie długotrwałego oddechu kontrolowanego w niewydolności oddechowej
w zatruciu toksynami wywołującymi skurcz mięśni (strychnina, toksyna tężcowa)
w elektrowstrząsach (np. w psychiatrii)
w kardiowersji
w zabiegach endoskopowych (b. rzadko)
Działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających może ulec wydłużeniu w przypadku:
niewydolności nerek
stosowania wziewnych środków znieczulenia ogólnego
stosowania leków miejscowo znieczulających
stosowania wielu antybiotyków
Działanie leków niedepolaryzujących można odwrócić ( np. przedawkowanie) podając leki, które hamują enzym acetylocholinoesterazę tzw. inhibitory acetylocholinoesterazy (odtrutka), czego efektem jest brak rozkładu Ach, czyli wzrost stężenia Ach, która wypiera lek z połączeń z receptora powraca możliwość kurczenia mięśnia.
Wywołują rozległe objawy niepożądane zależne od uwalniania histaminy:
- skurcz oskrzeli
- pokrzywka
- zapaść
- tachykardia
- atonia jelit.
Niedepolaryzujące leki zwiotczające
d-Tubokuraryna
Antagonista receptorów nikotynowych N w złączu nerwowo-mięśniowym, o które konkuruje z Ach, słabo blokuje receptor N w zwojach wegetatywnych (głównie układu współczulnego) i w rdzeniu nadnerczy (obniża ciśnienie tętnicze)
Chlorek tubokuraryny podany i.v. Jednorazowe wstrzyknięcie - po 3-5 minutach wywołuje porażenie utrzymujące się 25-90 min. Zwiększenie stężenia Ach w regionie receptorów acetylocholinowych związanych z tubokuraryną
prowadzi do odwrócenia bloku.
d-Tubokuraryna
cząsteczki leku nie przenikają przez barierę krew-mózg, przez łożysko
nie ulega przemianom metabolicznym
rozmieszcza się głównie w płynie pozakomórkowym
wydalana przez nerki
Zastosowanie:
w chirurgii, lek uzupełniający znieczulenie wziewnymi środkami znieczulającymi (chory przytomny)
w zatruciach strychniną, tężcem,
Działanie niepożądane:
uwalnia histaminę
niewydolność oddechowa
obniża ciśnienie tętnicze
skurcz oskrzeli
nadmierne wydzielanie śliny i gruczołów oskrzelowych
skórne reakcje alergiczne
Interakcje
Inhibitory acetyloholinoesterazy ( neostygmina, pyridostigmina, edrofonium) antagoniści do tubo kuraryn
Środki do znieczulania wziwnego (halotan, enfluran) działają synergistycznie
Leki blokujące kanał Ca (nifedypina)
antybiotyki ( aminoglikozydowe, kolistyna, polimyksyna B, linkozamidy),
leki miejscowo znieczulające potęgują zwiotczenie mięśni zarówno przez leki zwiotczające typu niedepolaryzującego jak i polaryzującego.
Atrakurium (Travracrium)
działa przez 15-30 min
ulega rozpadowi do kwasu i laudanozyny, nie ma działania blokującego przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe
ma długi okres eliminacji (150 min)
łatwo przenika przez barierę krew-mózg
w dużym stężeniu może wywołać drgawki
w niewielkim stopniu uwalnia histaminę
nie działa na zwoje wegetatywne
nie blokuje receptorów muskarynowych
Wekuronium (Norcuron),
Norcuron
Należy do często stosowanych leków. Nie wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Metabolizowany w wątrobie, działanie po 20-30 min, dlatego jest przydatny w krótkotrwałych zabiegach.
Rokuronium
Pośredni czas działania, ok. 30 min, szybki początek działania porównywalny do suksametonium (1-1,5
min). Nie wpływa na układ sercowo naczyniowy.
Pankuronium (Pavulon)
Po podaniu i.v. pełne zwiotczenie umożliwiające intubację, występuje po około 2 minutach, utrzymuje się około 40 minut. Jest lekiem o budowie amino steroidowej. Nie blokuje zwojów AUN oraz uwalniania histaminy. Wywiera działanie zależne od dawki podobne do atropiny na serce i może powodować tachykardię
Depolaryzujące leki zwiotczające
Działanie:
szybkie zablokowanie przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego lecz jest krótkotrwałe ( do kilku minut)
drżenie włókienkowe ( przypomina napad drgawek drobnofalistych, to prowadzi do bóli mięśni pooperacyjnych)
mięśnie gałki ocznej ulegają skurczowi z podwyższeniem ciśnienie śródgałkowego
ciśnienie śródżołądkowe ulega podwyższeniu (wymioty)
nasilenie uwalniania K z tkanek do surowicy (hiperkaliemia częściej, gdy wielokrotne podanie suksametonium u chorych z niewydolnością nerek, przy rozległych urazach tkanek, oparzeniach i urazach rdzenia kręgowego)
wywołują depolaryzację płytki motorycznej
Nie ma odtrutki na ich działanie!
Inhibitory acetylocholinoesterazy nie są skuteczne, ale mogą pogłębić objawy zatrucia.
Suksametonium
działa słabiej niż niedepolaryzujące,
po podaniu i.v. ->natychmiastowe zwiotczenie mięśni i trwa 2-6 min. Poprzedzone drżeniami włókienkowymi
suksametonium nie jest hydrolizowane przez AChE lecz przez nieswoiste cholinoestry krwi
wrażliwość na suksametonium (enzymopatia związana z nieprawidłową osoczową pseudocholinoesterazą)
przed podaniem suksametonium wykonać test na „liczbę dibukainową”- i.v. 0,05-0,15g (0,1-1,0 mg/kg) w postaci 2 % roztworu - w warunkach klinicznych.
Przedłużone działanie zwiotczające spowodowane:
zmniejszeniem aktywności esterazy osoczowej (genetyczne)
zatrucia insektycydami
w hipotermii
w chorobach nowotworowych
w niewydolności wątroby, nerek
u osób starszych
u kobiet w ciąży
Po wielokrotnie powtarzanych dawkach suksametonium, istnieje możliwość przejścia bloku depolaryzycyjnego w niedepolaryzacyjny ( tzw. Blok drugiej fazy). Blok depolaryzacyjny pogłębia się przy stosowaniu inhibitorów cholinoesterazy, blok drugiej fazy można nimi częściowo odwrócić.
Zastosowanie:
krótkie zabiegi chirurgiczne
endoskopia i ułatwienie intubacji dotchawiczej
w elektrowstrząsach (pomocniczo)
w tężcu
w drgawkach ( przedawkowanie leków miejscowo znieczulających)
Działanie uboczne i niepożądane:
może wywołać hipertermię złośliwą, która daje następujące objawy: sztywność mięśni, wzrost temperatury ciała, przyspieszenie czynności serca i oddechów, zwiększenie zużycia tlenu, nadmierną produkcję dwutlenku węgla, kwasicę metaboliczną,- lekiem stosowanym z wyboru w tym przypadku jest Dantrolen
na układ krążenia: bradykardia zatokowa (szczególnie u dzieci), a także tachykardia i wzrost ciśnienia tętniczego ( w wyniku działania na zwoje autonomiczne), zaburzenia rytmu serca
u dzieci sztywność żwaczy.
Przeciwwskazania:
nużliwość mięśni (miasthenia gravis)
nadwrażliwość na lek
zmniejszenie aktywności cholinoesterazy osoczowej (np. w chorobach wątroby, w zatruciach fosforowymi związkami organicznymi) oraz w przypadku wrodzonego niedoboru
jaska z wąskim kątem przesączania
urazy gałki ocznej
ostrożnie przy podwyższonej i obniżonej temperaturze ciała
ostrożnie w hiperkaliemii
przy stosowaniu dużych dawek - niewydolność nerek
rozległe uszkodzenia tkanek
Uwagi dodatkowe dotyczące suksametonium:
nie przenika przez barierę łożyskową
nie powoduje uwalniania histaminy
po 1 krotnym zastosowaniu- tachykardia
po wielokrotnym zastosowaniu - bradykardia
zaburzenie rytmu serca niebezpieczne u chorych z niewydolnością krążenia leczonych glikozydami naparstnicy
Leki zwiotczające -działające presynaptycznie
Wywierają one działanie na część presynaptyczną złącza nerwowo-mięśniowego, powodując zaburzenie syntezy, magazynowania i uwalniania Ach.
Toksyna botulinowa
Wywołuje porażenie mięśni szkieletowych, hamując uwalnianie Ach z pęcherzyków synaptycznych dzięki fragmentacji białka.
Zastosowanie:
w spastyczności u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym
w połowiczym kurczu twarzy, powiek,
w kręczu szyi u dorosłych ( niedobór Ca a zwiększa się stężenie Mg we krwi)
Działanie niepożądane:
opadnięcie powieki
obrzmienie powiek
podwójne widzenie.
Baklofen
Mechanizm działania:
działa agonistycznie na receptor GABA-b
pobudza GABA w OUN wywołuje hiperpolaryzację, zwiększona przewodność kanałów K , zmniejszony napływu Ca i hamowanie presynaptyczne.
Zastosowanie:
SM
po urazach i w chorobach rdzenia kręgowego
nie jest skuteczny w stanach spastycznych pochodzenia nerwowego.
Działanie niepożądane:
senność
niedociśnienie tętnicze, kołatanie serca
nudności, bóle brzucha, wymioty, biegunki.
Przeciwwskazania:
u chorych na padaczkę ( potęguje wyładowania drgawkowe).
Tetrazepam (Myolastan)
Mechanizm działania- pochodna benzodiazepiny, ośrodkowo zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych
Zastosowanie:
w chorobach ze spastycznością różnego pochodzenia
rwa kulszowa, rwa barkowa
bóle krzyża, bóle mięśniowe
choroby reumatyczne
urazy mięśni
pooperacyjne i pourazowe przykurcze mięśniowe
leczenie wspomagające w rehabilitacji
Działanie niepożądane:
uczucie znużenia, osłabienie,, senność
zaburzenia mowy
hipotonia ortostatyczna
nudności, wymioty
zaburzenia widzenia.
Tyzanidyna ( Sirdalud)
Mechanizm działania - ośrodkowo zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych.
Zastosowanie:
spastyczność mięśniowa pochodzenia mózgowego i rdzeniowego
wzmożone napięcie mięśniowe o różnej przyczynie.
Działanie niepożądane:
uczucie znużenia, osłabienie, senność
bóle brzucha, nudności, wymioty
hipotonia ortostatyczna.
Dantrolen
Mechanizm działania - działa bezpośrednio na komórki mięśniowe, hamuje uwalnianie jonów Ca z siateczki sarkoplazmatycznej.
Zastosowanie:
lek z wyboru w leczeniu i zapobieganiu złośliwej hipertermii w anestezjologii
leczenie przewlekłej spastyczności w wyniku uszkodzeniu mózgu i rdzenia.
Działanie niepożądane:
osłabienie siły mięśni
senność
zawroty, bóle głowy
nudności, biegunki
zapalenie wątroby.
Przeciwwskazania:
u pacjentów z chorobami wątroby
upośledzenie czynności płuc
ciężkie uszkodzenie serca.
Podsumowanie
Leki stosowane do zwiotczenia mięśni podczas zabiegów chirurgicznych:
niedepolaryzujące płytkę nerwowo-mięśniową: tubokuraryna (wprowadz. do lecznictwa w 1942r.), pankuronium , wekuronium, atrakurium, rokuronium. Są one konkurencyjnymi antagonistami wobec receptorów nikotynowych i różnią się pod względem czasu działania
depolaryzujące płytkę: suksametonium
Ważniejsze cechy leków zwiotczających:
blok niedepolaryzacyjny odwracają inhibitory cholinesterazy; nie mają one takiego działania wobec bloku depolaryzacyjnego
podczas bloku depolaryzacyjnego mogą wystąpić drżenia mięśniowe, a po nim - ból pooperacyjny
osoczowa cholinesteraza hydrolizuje suksametonium i dlatego działa ona bardzo krótko; suksametonium może jednak działać bardzo długo u osób z wrodzoną zmniejszoną aktywnością cholinesterazy.
Główne efekty uboczne:
Tubokuraryna wywołuje blok zwojów wegetatywnych, zwiększa uwalnianie histaminy, hipotensję, skurcz
oskrzeli; nowsze leki wywierają mniejsze objawy uboczne; suksametoniummoże wywołać bardykardię, zaburzenia rytmu serca (spowodowane uwalnianiem jonów K+ szczególnie u pacjentów po wypadkach i oparzonych) zwiększone ciśnienie śródgałkowe, hipertermię złośliwą (rzadko).
1