Antrybiotyki aminoglikozydowe, tetracykliny, chloramfenikol, antybiotyki makrolidowe.
Antybiotyki aminoglikozydowe.
Są to antybiotyki, które mają w częsteczce zasadowy amnocukier, a więc chemicznie są to zasadowe glikosacharydy. Anturalene antybiotyki aminoglikozydowe są uzyskiwane albo z grzybów rodzaju Streptomyces (streptomycyna, kanamycyna) albo z rodzaju Microsporon (gentamicyna, sisomicyna). Grupa ta obejmuje również antybiotyki półsyntetyczne uzyskiwane z antybiotyków naturalnych, , np. amikacynę i dibekacynę, które uzyskuje się z kanamycyny, oraz netilmicynę- pochodną sisomicyny.
Do grupy aminoglikozydów należą m.in.:
pochodne naturalne
streptomycyna
neomycyna
gentamycyna
sisomycyna
kanamycyna
tobramycyna
pochodne półsyntetyczne
netilmicyna
amikacyna
dibekacyna
Typ działania.
Atybiotyki te działają bakteriobójczo. Mechaniz ich działania ma 2 składowe. Atybiotyki te hamują syntezę białek bakteryjnych wskutek nieodwracalnego wiązania z podjednostką 30S rybosomu oraz uszkadzają błonę cytoplazmatyczną. Wiązanie z podjednostką 30S powoduje tworzenie białek o niewłaściwej sekwencji aminokwasowej (tzw. białka nonsensowe).
Zakres działania.
Posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego, występują jednak pewne różnice, co znajduje wyraz w zastosowaniu klinicznym. Znaczenie praktyczne ma duża aktywność przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym z rodziny Enterobacteriaceae (Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus) i innym (Pseudomonas, Brucella, Pasteurella) również przeciw prądkom kwasoopornym (Mycobacterium tuberculosis). Nie działają one natomiast przeciwko beztlenowcom (Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium). Większość z nich działa przeciwgronkowcowo, natomiast same nie mają działania przeciwpaciorkowcowego, wzmagają jednak aktywność przeciwpaciorkowcową antybiotyków β-laktamowych.
Farmakokinetyka.
Antybiotyki aminoglikozydowe praktycznie nie wchłaniają się z przwodu pokarmowego, dlatego niektóre z (neomycyna, paromomycyna) są wykorzystywane do ”wyjaławiania” przewodu pokarmowego (śpiączka wątrobowa, przygotowanie do zabiegów chirurgicznych). Są one natomiast dobrze wchłaniane po podaniu domięśniowym (maksymalne stężenie w surowicy osiągają po 2-3 h). Antybiotyki aminoglikozydowe w niedostatecznym stopniu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego, natomiast dość dobrze do jam ciała , krążenia płodowego i mleka matki. Z organizmu są wydalane niemal w całości w postaci niezmienionej, przez przesączanie kłębuszkowe. U chorych z upośledzoną czynnością nerek należy więc w dawkowaniu posługiwać się oznaczeniem stężenia w surowicy lub korzystać z odpowiednich nomogramów.
Działania niepożądane.
Po podaniu pozajelitowym lub doustnym antybiotyków aminoglikozydowych objawy uczenia występują bardzo rzadko (poniżej 1%). Natomiast więcej jest odczynów uczuleniowych po stosowaniu różnych maści i aerozoli, Zawierających neomycynę. Wszystkie te antybiotyki wywierają słabsze lub silniejsze działanie oto-nefrotoksyczne. Ze względu na dużą toksyczność neomycyna i framecytyna nie są w ogóle stosowane ogólnie. Uszkodzenia słuchu częściej występują u chorych w podeszłym wieku. Szczególnie silnie uszkadza słuch uwodorniona pochodna streptomycyny- dihydrostreptomycyna oraz dibekacyna, najsłabiej natomiast netilmicyna. Najsilniejsze działanie nefrotoksyczne mają kanamycyna i dibekacyna, a najsłabsze- streptomycyna. Pozostałe antybiotyki (gentamicyna, tobramycyna, amikacyna, isepamicyna i netilmicyna) zajmują miejsce pośrednie. Ryzyko uszkodzenia nerek zwiększa się proporcjonalnie do czasu stosowania tych antybiotyków, szczególnie łatwo dochodzi do uszkodzenia nerek w wyniku skojarzonego użycia antybiotyków aminoglikozydowych i cefalosporyn. Hamują one rónież przewodnictwo nerwowo mięśniowe.
Streptomycyna. Stosowanie streptomycyny w leczeniu gruźlicy uległo ograniczeniu zarówno z powodu szybkiego rozwoju oporności, jak i ze względu na mniejszą toksyczność rifamycyn. W skojarzeniu z tetracyklinami streptomycyna jest nadal stosowana w leczeniu brucelozy, tularemii i dżumy. Przy podawaniu antybiotyku preferuje się wstrzyknięcie domięśniowe, u dorosłych w dawkach dobowych 1 g.
Preparaty:
Streptomycinum
Kanamycyna. Ze względu na znaczną toksyczność jest stosowana sporadycznie, w tym również w leczeniu gruźlicy w przypadku istnienia oporności na streptomycynę. Dawka dobowa u dorosłych wynosi 1 g.
Gentamicyna, tobramycyna, sisomycyna i netilmicyna. Mają bardzo zbliżony zakres działania przeciwbakteryjnego. Są one szczególnie aktywne przeciwko pałeczkom ropy błękitnej, gronkowcowi złocistemu, pałeczce okrężnicy, pałeczce zapalenia płuc, Enterobacter, Proteus i Serratia. Są stosowane głównie w ciężkich zakażeniach ogólnych oraz zakażenia dróg moczowych wymienionymi gatunkami bakterii, często w skojarzeniu z penicylinami.
Preparaty:
Gentamicyna
Gentamicyn - amp. (10mg/1ml, 20mg/2ml, 80mg/2ml, 40mg/1ml, 40mg/2ml); maść , krem (0,1%, 15g); maść do oczu (0,1%, 15mg); krem do oczu (0,5%, 3g i 5g); krople do oczu (0,3% , 10 ml)
Garamycin - amp. Domięśniowe (10 mg/1ml, 20 mg/2ml, 80mg/2ml); amp. Dożylne (40mg/1ml, 80mg/2ml); maść do oczu (0,3%. 3g i 5g)
Garamycin implant- gąbka żelatynowa
Gentafor - aerozol (0,4%, 20g)
Tobramicyna
Brulamycin - amp. (40mg/1ml, 80mg/2ml); krople do oczu (0,3%, 5ml)
Nebcin - fiolki (20mg/2ml, 80mg/2ml)
Obracin - amp. (80mg/2ml)
Tobrex - krople do oczu (0,3%, 5ml), maść do oczu (0,3%, 3,5g)
Sisomicyna
Extramycin 5% - amp. (50mg/1ml, 75mg/1,5ml, 100mg/2ml)
Baymicine 5%- amp. 1ml, 1,5ml, 2ml; 1%- AMP. 2ml - dla dzieci
Netilmicyna
Guarolocin - amp. (150mg/1,5ml, 200mg/2ml)
Netromycin - fiolki (50mg/2ml, 200mg/2ml)
Amikacyna. Antybiotyk ten jest skuteczny przeciw szczepom pałeczki ropy błękitnej i szczepom drobnoustrojów Gram- ujemnych opornym na gentamicynę i tobramycynę. Jest ona cennym lekiem w gruźlicy opornej na chemioterapię.
Preparaty:
Amikacin- amp. (250mg/2ml, 500mg/2ml)
Amikin - amp. (250mg/2ml, 500mg/2ml)
Biodacyna - (250mg/2ml, 500mg/2ml)
Isepamicyna. Jest pochodną gentamicyny jej zakres działania pokrywa się z zakresem działania amikacyny.
Spektinomycyna. Antybiotyk ten jest stosowany do leczenia przypadków rzeżączki opornych na penicyliny. Jednorazowe podanie domięśniowe prowadzi do wyzdrowienia ponad 90% chorych.
Tetracykliny
Grupa antybiotyków o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego. Jako związki amfoteryczne mogą tworzyć sole zarówno z kwasami jak i zasadami. Większość tetracyklin trudno rozpuszcza się w wodzie. Tetracykliny są antybiotykami bakteriostatycznymi.
Mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy białek przez wiązanie z podjednostką 30S rybosomu.
Antybiotyki tej grupy mają szeroki zakres działania na drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne, na krętki, prątki kwasooporne, chlamydie i riketsje. Tetracykliny stosuje się między innymi w leczeniu trądziku młodzieńczego, nieswoistego zapalenia cewki moczowej, borelizy, dżumy, brucelozy, niswoistych zakażeń dróg oddechowych, zapaleń w obrębie miednicy mniejszej i promienicy.
Tetracykliny praktycznie nie działają w zakażeniach pałeczką ropy błękitnej. Nie wywierają również działania na gzryby, pierwotniaki i wirusy. Szczepy oporne na tetracykliny występują we wszystkich gatunkach bakterii, w różnym jednak stopniu. Najczęściej szczepy oporne stwierdza się wśród gronkowców, enterokoków i enteribakterii. W trakcie leczenia rozwój oporności ma charakter powolny. Obok działania przeciwbakteryjnego tatracykliny wykazują również działanie przeciwzarodźcom zimnicy. Doksycyklina jest stosowana profilaktycznie przed podróżą i w czasie podróży na obszarach objętych zimnicą tropikalną.
Preferowaną droga podania jest droga doustna. Wchłanianie z przewodu pokarmowego następuje dość szybko i może być ono hamowane przez treść pokarmową, zwłaszcza mleko, oraz leki zawierające jony metali (tworzenie kompleksów; wapń). Tetracykliny łatwo przenikają przez łożysko, ich przechodzenie do płynu mózgowo-rdzeniowego jest większe w stanach zapalnych opon i mózgu. Procesy biotransformacji zachodzą głównie w wątrobie. Wydalanie zachodzi zarówno z kałem, jak i moczem.
Tetracykliny dzieli się na:
naturalne
tetracyklina
oksytetracyklina
półsyntetyczne
doksycyklina
minocyklina
Tetracykliny dzielą się na związki o krótkim, wydłużonym i umiarkowanym okresie biologicznego półtrwania.
Działania niepożądane.
W dawkach leczniczych tetracykliny mają niewielką toksyczność i są dobrze znoszone. Najczęstsze działania niepożądane występują ze strone przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki), w następstwie bezpośredniego drażniącego działania na błony śluzowe, związane z obrzękiem języka, świądem sromu z upławami i świądem odbytu.
Pewne znaczenie ma odkładanie się tetracyklin w zębach, kościach i paznokciach (kompleksy z jonem wapniowym). Z uszkodzeniem zębów (trwałe przebarwienie, niedorozwój szkliwa, skłonność do pruchnicy) należy się liczyć przy stosowaniu tetracyklin w II i III trymestrze ciąży lub u dzieci do 7 r.ż.
Uszkodzenie wątroby (hepatotoksyczność), niekiedy z towarzyszącym zapaleniem trzustki. Objawem jest żółtaczka i wzrost stężenia enzymów wątobowych. Przyczyną jest stuszczenie wątroby, po zakończeniu leczenia objawy często cofają się. Objawy występują częściej przy stoso2waniu starych tetracyklin, a także u osób, u których uszkodzona jest funkcja nerek oraz u kobiet ciężarnych.
Objawy znacznego upośledzenia czynności nerek (nefrotoksyczność), a nawet ciężkiego uszkodzenia tego narządu, występują przy zastosowaniu przeterminowanych lub wadliwie przechowywanych tetracyklin. Oprócz nudności i wymiotów pojawia się wówczas wielomocz, albuminuria, glukozuria (cukromocz) i aminoacyduria. Zmiany cofają się po odstawieniu leku.
Nzdwrażliwość na światło słoneczne zdaża się najczęściej przy stosowaniu demetylochlorotetracykliny. Podczas podawanie tatracyklin wskazane jest unikanie światła słonecznego
U noworodków może dochodzić do podwyższenia ciśnienia śródczaszkowego, szybko cofającego się po odstawieniu leku.
Interakcje
Leki z tej grupy reagują z jonami wapnia tworząc nierozpuszczalne i nieaktywne kompleksy. Z uwagi na to nie należy ich przyjmować razem z preparatami zawierającymi wapń (np. środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy) oraz pożywieniem bogatym w ten składnik, np. z mlekiem, przetworami mlecznymi, orzechami, rybami. Powinno się zachować co najmniej dwugodzinny odstęp pomiędzy zażyciem leku, a spożyciem któregoś z tych produktów.
Tetracykliny są silnymi wypieraczami innych leków połączonych z innymi białkami powodując zaburzenia krzepnięcia, mają wpływ na stężenie glukozy we krwi, na leki przeciwpadaczkowe, osłabiają efekt doustnych leków antykoncepcyjnych.
Opóźniają ewentualne odrzucenie przeszczepów.
Preparaty:
Chlorotetracyklina
Chlorocklinum - substancja 5g; maść (5%, 10g)
Dibiomycynum - maść do oczu (1%, 3g)
Doksycyklina
Doxycycline - syrop (10mg/1ml, 20ml)
Doxycyclinum - kaps. 100mg
Vibramycin - kaps. 100mg; fiolki 1mg
Metacyklina
Metacyclinum - maść (3%, 10g)
Rondomycin - kaps. 150 i 300mg; syrop
Oksytetracyklina
Oxyterracyna - maść (3%, 10g)
Preparaty złożone do użytku zewnętrznego ( oksytetracyklina + glikokortykosteroid): Atecortin, Oxycort, Oxycort A.
Chloramfenikol
Jest antybiotykiem o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego wyizolowanym ze Streptomyces venezualae. Chloramfenikol działa bakteriostatycznie, działanie bakteriobójcze występuje wyłącznie po bardzo dużych stężeniach in vitro i nie praktycznie żadnego znaczenia.
Zakres działania. Jest niemal identyczny z tetracyklinami, jedyna różnica polega na silnym i mającym istotne znaczenia praktyczne działaniu na pałeczki buru brzusznego i durów rzekomych. Podobnie jak tetracykliny jest on nieskuteczny przeciwko grzybom, pierwotniakom i wirusom. Chloramfenikol hamuje biosyntezę białek.
Oporność. Podczas stosowania chloramfenikolu rozwój oporności jest bardzo powolny. U podłoża oporności leży unieczynnienie enzymatyczne chloramfenikolu przez acetylację grup wodorotlenowych przy współudziale acetylotransferazy bakteryjnej. Niektóre bakterie jelitowe , np. Escherichia coli, mogą również redukować grupę nitrową do aminowej.
Farmakokinetyka. Chloramfenikol bardzo szybko i niemal całkowicie (ponad 90%) wchłania się z przewodu pokarmowego, jest natomiast znacznie gorzej wchłaniany po podaniu domięięśniowym, dlatego lepiej jest podawać go doustnie. Największe stęzenie po podaniu doustnym występuje po 2-4 h. biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 3h. Około 50-60% leku znajduje się w surowicy w postaci związanej z białkami.
Chloramfenikol bardzo dobrze przenika przez bariery biologiczne i błony komórkowe, z łatwością przechodzi przez łożysko. Wydalanie następuje z moczem (ok. 90%), przy czym główną część stanowią nieczynne matabolity.
Działania niepożądane. Antybiotyk odznacza się dużą toksycznością, co ogranicza jego zastosowanie w lecznictwie. Największym powikłaniem po stosowaniu chloramfenikolu jest uszkodzenie szpiku przebiegające w dwóch postaciach.
Pierwsza z nich to nieodwracalna i źle rokująca (zgon) aplazja szpiku w postaci niedokrwistości aplastycznej i (lub) granulocytopenii, prowadzącej do agranulocytozy. Ta postać uszkodzenia szpiku nie jest ściśle zależna od dawki, może się pojawić po zakończeniu leczenia, nawet po kilku miesięcznym okresie utajenia. Druga postać to zależne od dawki upśledzenie erytropoezy ze zmniejszeniem hematokrytu, zwiększeniem stężenia jonów żelaza w surowicy, zmniejszeniem liczby retikulocytów. Zaleca się stałą kontrolę obrazu krwi(i hematokrytu) w czasie leczenia chloramfenikolem. U noworodków przy niewłaściwym dawkowaniu chloramfenikolu może dochodzię do tzw. zespołu szarego, przebiegającego z wymiotami, wzdęciem brzucha, sinicą, a nawet zapaścią krążeniową.
Objawy uczuleniowe występują rzadko. Chloramfenikol hamuje biotransformację licznych leków np. dikumarolu, fenytioinyni i pochodnych sulfonylomocznika. Zastosowanie chloramfenikolu jest obecnie mocno ograniczone.
Wskazania. Dur brzuszny i dury rzekome. Jako antybiotyk z drugiego wyboru jest on stosowany w ciężkich zakażeniach:
Wrażliwymi nań drobnoustrojami, jeśli zastosowanie innych, mniej toksycznych, chemioterapeutyków jest niemożliwe (oporność, uczulenia itp.);
Zapaleniach opon mózgowych wywołanych przez nieznane drobnoustroje.
We wszystkich innych przypadkach stosowanie chloramfenikolu nie jest wskazane.
Dawkowanie. U dorosłych podaje się doustnie w dawkach dobowych 1,5-3 g, podzielonych co 6-8 h. Czas stosowania antybiotyku nie powinien być dłuższy niż 14 dni, łączna dawka na jedną kurację nie może przekraczać 30 g (przyjęta w ciągu całego życia -100 g).
Przeciwwskazania, ograniczenia w stosowaniu. Ciąża, w uszkodzeniach wątroby, w zaburzeniach homatopoezy, w przypadku równoczesnego stosowania leków uszkadzających szpik (np. leków cytostatycznych). U noworodków i małych dzieci może być stosowany tylko wyjątkowo, w stanach bezpośrednio zagrażających życiu. Zaleca się dużą ostrożność u chorych z dużą niewydolnością nerek. Antybiotyk nie może być podawany zapobiegawczo.
Preparaty:
Detreomycyna 1% - maść 10mg/g (op. 5 g), 2% - maść 20mg/g (op. 5g)
Oftalmosa Cusi Chloramphenicol 1% - maść do oczu 3 g.
Chlorocid - filoki 1g
Antybiotyki makrolidowe
Do niedawna jeszcze przedstawicielem tej licznej grupy leków, mającym istotne znaczenie, była uzyskana 40 lat temu erytromycyna. Ostatnio dołączyły tu nowe antybiotyki:
Azitromycyna,
klaritromycyna,
josamycyna,
diritromycyna
roksitromycyna.
Makrolidy działają bakteriostatycznie hamując syntezę białek bakteryjnych wskutek łączenia się z podjednostką 50S rybosomu. Lekiem modelowym pozostaje erytromycyna mająca czternastoczłonowy pierścień.
Erytromycyna
Zakres działnia obejmuje: paciorkowce grupy A, pneumokoki. Listerie, maczugowce błonicy, legionelle, chlamydie, mykoplazmy i krętki blade, działa również na gronkowce. W zakresie drobnoustrojów Gram-ujemnych działa na dwoinki: meningokoki i gonokoki. Erytromycyna jest oporna na kwas solny i najlepiej wchłania się z przewodu pokarmowego estolan erytromycyny. Największe stężenie w surowicy występuje po 2-3 h po podaniu doustnym, lek powinien być podawany w 3-4 porcjach. Erytromycyna dobrze rozpuszcza się w tkankach, uzyskując duże stężenie, przenika również do fagocytów, niszcząc położone wewnątrzkomórkowo drobnoustroje. Żle przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Z organizmu wydala się głównie z kałem w postaci zmetabolizowanej.
Działania niepożądane. Erytromycyna należy do antybiotyków mało tosycznych. Objawy uczuleniowe są rzadkie, występują niekiedy zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, bolesne skurcze jelitowe i biegunki, zwłaszcza u dzieci). Jedynym poważnym powikłaniem jest żółtaczka zastoinowa, mogąca się pojawić po estolanie erytromycyny. Żółtaczka występuje częściej u osób w podeszłym wieku. Przy uprzednio istniejącym uszkodzeniu wątroby, oraz u kobiet w ciąży. Erytromycyny nie należy stosować u karmiących matek.
Erytromycyna jest również lekiem z wyboru w chorobie legionistów, w ambulatoryjnym leczeniu zakażeń dróg oddechowych w przypadku, kiedy nie istnieje możliwość oznaczenia wywołującego je patogenu. Lek ponadto jest stosowany w błonicy i eliminacji drobnoustrojów w krztuścu, do zwalczania zakażeń głównie dróg oddechowych i żółciowych bakteriami Gram-dodatnimi (zwłaszcza paciorkowcami i pneumokokami). Antybiotyk ten jest skuteczny w chlamydiozie dróg rodnych kobiet.
Preparaty:
Davercin - tabl. Powlekane 125, 250 mg; maść (1%, 20 g)
Erytromycinum - kaps., tabl. Powlekane (100, 200 mg)
Eryc - kaps. 250 mg.
1