INTERAKCJE LEKÓW Z POŻYWIENIEM
W ostatnich latach żywe zainteresowanie budzą interakcje substancji leczniczych z żywnością. Pożywienie może zmieniać siłę działania substancji leczniczej oraz czas wystąpienia i trwania jej działania, a także spowodować nasilenie działań niepożądanych i toksycznych. Interakcje farmakokinetyczne z żywnością występują przede wszystkim na etapach wchłaniania, metabolizmu i wydalania.
Zakłócenia WCHŁANIANIA substancji leczniczych w obecności składników pokarmowych mogą być spowodowane adsorpcją, wytrącaniem, kompleksowaniem, zmianą pH treści pokarmowej oraz konkurowaniem składników pokarmowych z substancją leczniczą o przenośniki w procesie wchłaniania.
Działanie adsorbujące wykazują pektyny i alginiany zawarte w przetworach spożywczych, a także i produkty bogate w błonnik, szeroko lansowane w ramach promocji “zdrowej żywności”. Tak np. budyń waniliowy, skrobia kukurydziana i olej kokosowy znacząco upośledzają wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego, tak że jej stężenie we krwi obniża się niekiedy nawet dwukrotnie. Produkty o dużej zawartości błonnika takie jak otręby zbożowe, płatki owsiane czy chleb razowy powodują silne zahamowanie wchłaniania digoksyny, co może prowadzić do zaburzenia rytmu serca, a w konsekwencji do zakrzepów wywołujących udary. Duże ilości błonnika hamują również wchłanianie leków przeciwdepresyjnych, np. imipraminy czy amitryptyliny, wskutek czego nastrój pacjenta nie ulega poprawie, a także lowastatyny, wydatnie osłabiając jej działanie w zaburzeniach gospodarki lipidowej.
Podobny efekt związany jest z zaleganiem treści pokarmowej w żołądku i jelitach; tak np. wchłanianie izoniazydu jest opóźnione przy pełnym żołądku. Po śniadaniu o składzie zbliżonym do podawanego chorym w szpitalu (zupa mleczna, ser, masło, szynka, pieczywo, kawa lub herbata) obserwowano zmniejszenie dostępności biologicznej tego leku o ok. 15% w porównaniu z biodostępnością na czczo, a w niektórych przypadkach stężenia terapeutyczne we krwi utrzymywały się zaledwie 2,5-3 h, co przy rutynowym dawkowaniu izoniazydu (raz dziennie) jest istotne z uwagi na możliwość niekontrolowanego obniżenia jego poziomu we krwi i dostępności biologicznej. Innym przykładem może być wchłanianie podanej doustnie nifedypiny, które przy jednoczesnym spożyciu posiłku złożonego z soku jabłkowego, tłustego mleka, białego pieczywa, masła, szynki, żółtego sera, ziemniaków i jajka na twardo przebiega znacznie wolniej. Dotyczy to również takich leków jak penicyliny, sulfonamidy, fenmetrazyna, dipirydamol i pentaerytrytol, które powinny być przyjmowane na pusty żołądek.
Wytrącanie ma miejsce w przypadku przyjmowania leków z produktami żywnościowymi zawierającymi taninę, takimi jak herbata, czerwone wino, winogrona, daktyle, jabłka i gruszki. Tanina tworzy nierozpuszczalne kompleksy z haloperidolem, flufenazyną oraz z jonami cynku i żelaza. Tak np. herbata powoduje unieczynnienie niektórych preparatów żelaza stosowanych w niedokrwistości (Hemofer, Ferro 66), z drugiej jednak strony bywa wykorzystywana u pacjentów ze zbyt wysokim poziomem żelaza, którym zaleca się spożywanie większych ilości herbaty.
Działanie kompleksujące wykazują produkty żywnościowe zawierające cukry złożone, które w ten sposób upośledzają wchłanianie niektórych chemioterapeutyków, takich jak pefloksacyna, azitromycyna czy zidowudina, stosowana w leczeniu AIDS. Jony wapnia zawarte w takich produktach żywnościowych jak np. sardynki w oliwie, migdały, orzechy laskowe, czekolada i pietruszka, a przede wszystkim w mleku i jego przetworach, takich jak jogurt (106 mgCa/100g) czy ser parmezan (1140 mgCa/100g), kompleksują natomiast etydronat, stosowany w leczeniu osteoporozy, oraz antybiotyki tetracyklinowe i fluorochinolonowe (cyprofloksacyna, norfloksacyna), obniżając ich poziom w płynach ustrojowych o 50-90%, co powoduje ich całkowite unieczynnienie. Produkty zawierające jony żelaza, np. wątroba wieprzowa, jagnięca i wołowa (odpowiednio po 19; 10,9 i 6,5 mgFe/100g) oraz kakao, soczewica i nasiona soi kompleksują natomiast norfloksacynę, kwas nalidyksowy i lewodopę, zmniejszając jej dostępność biologiczną o 30%.
Zawarte w produktach mlecznych substancje białkowe mogą również wiązać niektóre substancje lecznicze, w ten sposób upośledzając m. in. wchłanianie sulfonamidów, glikozydów nasercowych, fenytoiny czy kofeiny; kawa z mlekiem działa słabiej pobudzająco niż np. “kawa po turecku”. Mleko pełnotłuste, (podobnie zresztą jak inne posiłki wysokotłuszczowe, np. smażone jajka na bekonie) sprzyja wchłanianiu teofiliny, niektórych leków przeciwpasożytniczych (albendazol, mebendazol), trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (imipramina, amitryptylina) oraz -blokerów (atenolol, propranolol, metoprolol), powodując wystąpienie objawów toksycznych nawet w przypadku preparatów o przedłużonym działaniu (np. Euphyllin retard), z których leki te wchłaniają się wolniej.
Wpływ mleka na wchłanianie substancji leczniczych może być także związany ze zmianą odczynu płynów ustrojowych. Zobojętniając pH soku żołądkowego mleko może doprowadzić do przedwczesnego uwalniania w żołądku leków z tabletek dojelitowych, takich jak np. bisakodyl, co powoduje niepożądane objawy ze strony przewodu pokarmowego. Z podobnych przyczyn witamina C, która jest słabym kwasem będzie słabiej się wchłaniać z żołądka w obecności mleka. A zatem mleko jako źródło licznych interakcji farmakokinetycznych, nie powinno być używane do popijania zażywanych leków; wyjątek stanowią witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (witaminy A, D, E i K), nienasycone kwasy tłuszczowe (np. z kapsułek tranowych) a także niektóre leki o właściwościach lipofilowych, jak np. gryzeofulwina czy cyklosporyna.
Wchłanianie substancji leczniczych poprzez zmianę pH treści żołądkowo-jelitowej modyfikują również soki owocowe, mięso, ryby i sery, które działają zakwaszająco, oraz dieta jarska wykazująca działanie zobojętniające. W pierwszym przypadku zwiększa się wchłanianie substancji leczniczych o charakterze kwasowym, w drugim natomiast ułatwione zostaje wchłanianie związków o właściwościach alkalicznych.
Przykładem interakcji związanej z konkurowaniem składników pokarmowych z substancją leczniczą o przenośniki w procesie wchłanianie mogą być zaburzenia wchłaniania lewodopy w obecności pożywienia zawierającego aminokwasy aromatyczne (produkty wysokobiałkowe).
Liczne interakcje substancji leczniczych z żywnością występują na etapie METABOLIZMU ,gdyż składniki produktów żywnościowych oraz ich zanieczyszczenia techniczne (składniki nawozów, pestycydy) często modyfikują aktywność enzymów wątrobowych. Dieta uboga w białko i witaminę C upośledza funkcję enzymów wątrobowych, hamując metabolizm a tym samym podnosząc stężenie we krwi takich leków jak fenytoina, teofilina, paracetamol, fenacetyna, acenokumarol, kortykosteroidy, czy doustne leki przeciwcukrzycowe, co może powodować działanie toksyczne. Z kolei dieta bogatobiałkowa pobudza działanie enzymów, co w przypadku takich leków jak np. pentobarbital, może prowadzić do zbyt intensywnego metabolizmu a tym samym spadku stężenia leku we krwi poniżej poziomu terapeutycznego. Alkohol natomiast zwiększa metabolizm tolbutamidu, obniżając jego skuteczność w leczeniu cukrzycy.
Wspomniano już o groźnych przełomach nadciśnieniowych, wywoływanych przez inhibitory MAO w połączeniu z lekami pobudzającymi układ współczulny. Otóż podobne działanie sympatykotoniczne wykazuje również tyramina, amina biogenna stanowiąca składnik wielu produktów żywnościowych, do których należą m. in. dojrzewające sery (np. brie, camembert, cheddar, ementaler, gruyere, mozarella, parmezan, roquefort; z tego powodu interakcję tę nazywa się często “efektem serowym”- cheese-effect), ryby solone, wędzone i marynowane (zwłaszcza śledzie marynowane), kawior, kiełbasa salami, wątroba wołowa i drobiowa poddane dłuższemu przechowywaniu (tyramina powstaje w nich na skutek dekarboksylacji tyrozyny pod wpływem enzymów rozwijającej się flory bakteryjnej), awokado, banany, figi oraz kawa i czekolada. Podczas przyjmowania inhibitorów MAO powinno się zatem wyżej wspomniane produkty wyeliminować z jadłospisu. Zakaz ten dotyczy również niektórych chemioterapeutyków, np. furazolidonu czy izoniazydu oraz cytostatyków, takich jak dekarbazyna, które z produktami zawierającymi tyraminę wywołują podobne przełomy nadciśnieniowe.
Ciekawe interakcje na etapie metabolizmu wywołuje również sok grejpfrutowy. Zawarte w tym soku substancje, takie jak furanokumaryny, naryngenina oraz dihydroksybergamotyna hamują biotransformację wielu leków podnosząc tym samym ich biodostępność. Dotyczy to w szczególności antagonistów jonów wapniowych. Tak np. biodostępność felodypiny w obecności soku grejpfrutowego wzrasta o 112%, co prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego i przyspieszenia akcji serca, podobny wzrost biodostępności, aczkolwiek bez nasilenia objawów niepożądanych obserwowano także dla nifedypiny, nitrendypiny, nimodypiny i nisoldypiny. Objawy takie obserwowano natomiast w przypadku leków antyhistaminowych, takich jak terfenadyna, astemizol czy hismanal, oraz dla leków uspokajających, jak triazolam i midazolam. W pierwszym z tych przypadków pojawiał się częstoskurcz serca, w drugim zaś - depresja krążeniowo-oddechowa związana ze zwiększeniem stężenia tych leków we krwi. Sok grejpfrutowy podnosi także stężenie we krwi leków przeciwpadaczkowych (karbamazepina), przeciwwirusowych (saquinavir - lek stosowany w AIDS), regulujących przemiany lipidowe (statyny, np. lowastatyna) i zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego (cizaprid) oraz immunosupresyjnych (cyklosporyna). Ten ostatni efekt nawet wykorzystano w lecznictwie, gdyż umożliwia to obniżenie dawki cyklosporyny, a tym samym zmniejszenie niepożądanych objawów jej działania oraz kosztów leczenia.
Warzywa zawierające pochodne indolu, np. brukselka, kalafior czy szpinak zwiększają o 50% metabolizm paracetamolu, zaś potrawy z grilla zwiększają o ok. 42% szybkość metabolizmu teofiliny, na skutek działania amin heterocyklicznych powstających w procesie grillowania. Z kolei antybiotyki fluorochinolonowe (cyprofloksacyna, norfloksacyna, enoksacyna), cymetydyna oraz doustne środki antykoncepcyjne spowalniają metabolizm kofeiny, nasilając pobudzające działanie kawy. Przyjmowanie pokarmów przyspiesza przepływ wrotny, powodując tym samym zwiększenie dostępności biologicznej leków ulegających efektowi I przejścia, takich jak propranolol, atenolol czy amitryptylina. Biodostępność tych leków, wynosząca na czczo 10-30%, wzrasta podczas ich przyjmowania z pożywieniem do 50-60%.
Na etapie WYDALANIA interakcje substancji leczniczych z pożywieniem związane są głównie z modyfikowaniem pH moczu pod wpływem składników pokarmowych, co wpływa na wydalanie nerkowe substancji leczniczych. Mięso, ryby, sery, jaja kurze, chleb, makaron, rabarbar, owoce cytrusowe, śliwki, żurawina, soczewica i nasiona zbóż powodują zakwaszenie moczu, co pociąga za sobą zmniejszenie wydalania substancji o charakterze kwasów, takich jak salicylany, sulfonamidy, ampicylina, kwas nalidyksowy, nitrofurantoina, fenylbutazon, barbiturany, pochodne kumaryny, a zwiększenie wydalania związków o charakterze zasad, jak np. petydyna, kofeina, amfetamina, chinidyna, czy antacida. Dieta zobojętniająca mocz, np. mleko, jarzyny zielone i strączkowe, migdały oraz większość owoców, wywołuje efekt przeciwny do opisanego wyżej.
Interakcje farmakodynamiczne leków z żywnością sprowadzają się do synergistycznego lub antagonistycznego działania składników pokarmowych z lekami. Przykładem SYNERGIZMU swoistego może być wzajemne oddziaływanie teofiliny i kofeiny, które może powodować ból głowy, niepokój, pobudzenie, zaburzenia snu i tachykardię u pacjentów przyjmujących teofilinę i jednocześnie spożywających napoje zawierające kofeinę (kawa, coca-cola, pepsi, red bull). Z salicylanami oraz pochodnymi fenazonu kofeina wykazuje natomiast synergizm nieswoisty, potęgując działanie leków przeciwbólowych. Źródłem niebezpiecznych interakcji farmakodynamicznych może być lukrecja, której składnik glicyrizyna sprzyja usuwaniu potasu z organizmu, co w połączeniu z wykazującymi podobne działanie diuretykami pętlowymi, jak np. furosemid, może prowadzić do istotnego zubożenia organizmu w potas, a w konsekwencji do bolesnych skurczów mięśni, zaburzeń rytmu serca a nawet zatrzymania jego akcji. Niekorzystny jest jednak również nadmiar potasu, który może powodować osłabienie mięśni, senność, bóle głowy i zatrzymanie serca w rozkurczu. Ryzyko takiej interakcji ma miejsce przy zażywaniu diuretyków oszczędzających potas (tialorid) lub inhibitorów konwertazy angiotensynowej (enalapril) z substytutami soli kuchennej zawierającymi sole tego pierwiastka.
ANTAGONIZM swoisty występuje natomiast pomiędzy pochodnymi kumaryny a pokarmami zawierającymi witaminę K. Należą do nich przede wszystkim wątroba wieprzowa i drobiowa, zielony groszek, ziarna żyta i pszenicy oraz owoce morza (51-100 mcg/100g), a także pomidory, ziemniaki, zielona fasola (11-50 mcg/100g), jabłka, pomarańcze, jaja kurze, mleko krowie, mąka, olej sojowy i kawa (1-10 mcg/100g). Należy zatem zastąpić je w diecie produktami zawierającymi niewielkie ilości witaminy K, takimi jak brokuły, kalafior, kapusta, zielona sałata, szpinak, soczewica i groch. Podobnie pożywienie bogate w sól kuchenną osłabia działanie soli litu na drodze kompetycyjnego hamowania resorpcji kanalikowej.
Podsumowując należy stwierdzić, że znajomość interakcji jest niezmiernie ważna w praktyce klinicznej, wydatnie ułatwiając planowanie i realizowanie racjonalnej, a tym samym skutecznej farmakoterapii. Wiedza na temat interakcji substancji leczniczych jest niezmiernie ważna z uwagi na wzrastające znaczenie polifarmakoterapii, tj. leczenia za pomocą większej liczby leków jednocześnie, a także niekontrolowanego samoleczenia, znacznie powiększającego ryzyko interakcji.
Pożywienie a przyjmowanie leków
Leki przyjmowane na czczo |
Leki przyjmowane z pożywieniem |
Leki przyjmowane na 20 min przed posiłkiem |
Leki przyjmowane na 1 h po posiłku |
|
|
w celu zwiększenia wchłaniania z przewodu pokarmowego |
w celu zmniejszenia drażniącego działania na przewód pokarmowy |
|
|
Acebutolol Acetazolamid Aminofilina Atenolol Bisakodyl Cefaklor* Chinidyna* Chloramfenikol Cyprofloksacyna* Dwuazotan izosorbidu Kaptopril Kloksacylina Kotrimoksazol* Dipirydamol* Erytromycyna* Etopozyd Flukonazol* Furosemid Izoniazyd* Kwas foliowy Laktuloza Lewodopa+Karbidopa* Megestrol Melfalan* Merkaptopuryna Metotreksat Metronidazol* Nimodypina Norfloksacyna Paracetamol Paracetamol+Kodeina Ryfampicyna* Sole żelaza Sulfadiazyna* Tamoksyfen Teofilina* Tioguanina* Werapamil* Zidowudina
|
Bezafibrat Cefuroksim Cholestyramina Diazepam Diltiazem Doksycyklina Enalapril Fenytoina Flutamid Gancyklowir Glibenklamid Gryzeofulwina Hydrochlorotiazyd Itrakonazol Karbamazepina Ketokonazol Klindamycyna Klozapina Labetalol Mebendazol Metformina Metoprolol Morfina (nie retard) Neomycyna Nifedypina retard Nystatyna Nitrofurantoina Pankreatyna Paromomycyna Prazosyna Propranolol Ranitydyna Retinol Sole litu Spironolakton Tokoferol Triamteren Werapamil retard
|
Acyklowir Allopurynol Amilorid+Hydrochlorotiazyd Amiodaron Amitryptylina Amoksycylina Azatiopryna Baklofen Bromokryptyna Cyklofosfamid Chlortalidon Etambutol Fludrokortyzon Haloperidol Hydralazyna Hydrokortyzon Hydroksyzyna Imipramina Indometacyna Ketotifen Klomipramina Kodeina Kwas acetylosalicylowy Kwas walproinowy Mesalazyna Metamizol Metyldopa Metyloprednizolon Meksyletyna Naproksen Nifedypina Pentoksyfilina Perfenazyna Pirydostygmina Piroksykam Prednizon Probenecid Sole fosforu Sole potasu Sole wapnia Trifluoroperazyna
|
Cizaprid Metoklopramid Domperidon Sukralfat |
Sole magnezu Sole glinu |
*Leki te można również przyjmować z pożywieniem w celu zmniejszenia ich drażniącego działania na przewód pokarmowy