Farmakoterapia reumatoidalnego zapalenia stawów

Leki modyfikujące przebieg choroby

Definicja

• Rzs jest przewlekłą zapalną, immunologicznie zależną chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się niespecyficznym, symetrycznym zapaleniem stawów, występowaniem zmian pozastawowych i powikłań układowych, prowadzącą do niepełnosprawności, kalectwa i przedwczesnej śmierci.

• Choroba występuje w różnym wieku, częściej u kobiet (4 ×)

• Początek - przeważnie zapalenie stawów śródręczno-paliczkowych rąk i śródstopno-paliczkowych stóp

Obraz kliniczny

• Ból i obrzęk stawów - kryterium aktywności

• Sztywność poranna

• Zapalenie trzech lub więcej stawów

• Zapalenie stawów ręki

• Zmiany symetryczne

• Guzki reumatoidalne

• Obecność czynnika reumatoidalnego

• Zmiany radiologiczne

Podgrupy kliniczne RZS

• Tzw. samoograniczający, o łagodnym przebiegu, który dotyczy niewielkiego odsetka chorych (5-10%). Czynnik reumatoidalny występuje w tej grupie chorych w niskim mianie u mniej niż 5%. Po stosowaniu tradycyjnych leków modyfikujących przebieg choroby występuje tendencja do cofnięcia się objawów choroby. Po 3 do 10 lat od rozpoznania chorzy ci na ogół nie spełniają kryteriów diagnostycznych rzs. Rozpoznanie rzs w tej grupie chorych należy traktować jako prawdopodobne. W pewnym odsetku przypadków istnieje możliwość zmiany rozpoznania.

Podgrupy kliniczne RZS

• Drugi typ charakteryzuje się niewielką progresją choroby. Występuje podobnie często jak typ pierwszy, z tą różnicą, że czynnik reumatoidalny obecny jest u 60 do 90% chorych. Odpowiedź na leczenie tradycyjnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby jest na ogół wyraźna, mimo stałej progresji choroby.

Podgrupy kliniczne RZS

• Typ trzeci charakteryzuje się dużą progresją choroby i występuje u 60 do 90% chorych na rzs. Wysokie miano czynnika reumatoidalnego stwierdza się od początku choroby. Antygen DR4 występuje w wysokiej częstości w tej grupie chorych. Chorzy źle odpowiadają na leczenie tradycyjnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Dochodzi do stałej progresji zmian i postępującej destrukcji stawów. Ta postać choroby szybko prowadzi do niepełnosprawności i inwalidztwa.

Najczęstsze odchylenia w badaniach laboratoryjnych:

• Podwyższenie wartości OB.

• Podwyższenie stężenia białka ostrej fazy (CRP).

• Obecność czynnika reumatoidalnego.

• Niedokrwistość.

• Nadpłytkowość.

• Wzrost fosfatazy alkalicznej.

Powikłania układowe

• zapalenie naczyń (yasculitis),

• amyloidoza reaktywna,

• wlóknienie płuc.

Czynniki prognostyczne przemawiające za łagodną chorobą (dobra prognoza)

• Ostry początek.

• Początek w młodym wieku

• Nieobecność guzków reumatoidalnych

• Nieobecność objawów układowych (stanów podgorączkowych/ gorączkowych, niewielki wzrost OB i CRP, nieobecność niedokrwistości, nadpłytkowości, wzrostu fosfatazy zasadowej).

• Płeć męska. 

Czynniki prognostyczne przemawiające za agresywnym przebiegiem choroby (zła prognoza)

• Przewlekły początek.

• Początek w starszym wieku.

• Czynnik reumatoidalny obecny.

• Wysokie miano czynnika reumatoidalnego.

• Wczesne nadżerki.

• Pleć żeńska.

• Wczesne zajęcie dużych stawów.

• Zapalenie naczyń (vasculitis).

• Zapalenie błony naczyniowej oka i/lub inne objawy pozastawowe.

Przebieg choroby

• Szczyt zachorowań między 30 - 60 r.ż. (uwarunkowania genetyczne)

• We krwi i płynie stawowym - czynnik reumatoidalny klasy IgM u 70% chorych

• Może mieć początek nagły lub rozwijać się tygodniami

• Na początku często gorączka

• Zmęczenie, znużenie osłabienie siły, sztywność stawów

Czynniki wyzwalające

• Poród

• Silny stres

• Uraz

• Zakażenie

• Znaczny wysiłek fizyczny

Jest chorobą całego organizmu, objawy pozastawowe związane są z zapaleniem małych naczyń

Podłoże choroby

• Kluczową rolę pełnią komórki odpowiedzi immunologicznej, czyli komórki prezentujące antygen i limfocyty, aktywowane przez nie komórki efektorowe i uwolnione z tych komórek lub aktywowane w osoczu mediatory zapalenia.

Cele farmakoterapii

• Przewaga czynników supresyjnych nad aktywującymi powinna wygasić ogniska zapalne

• W przypadku braku możliwości eliminacji czynnika stymulującego zapalenie lub niedostatecznej supresji powstaje zamknięte koło stałej aktywacji procesu zapalnego

Rodzaje leków

• Leki modyfikujące objawy choroby (NLPZ, glikokortykosterydy)

• Leki modyfikujące przebieg choroby (niecytotoksycvzne i cytotoksyczne) - hamują destrukcję stawową i sprzyjają wydolności funkcjonalnej

• Leki kontrolujące przebieg choroby

Strategie leczenia

• Terapia kojarzona mająca na celu

• Hamowanie produkcji, uwalniania i aktywności cytokin i mediatorów zapalenia

• Hamowanie aktywności komórek efektorowych

• Hamowanie aktywności i proliferacji komórek odpowiedzi immunologicznej

Glikokortykosterydy

• Są lekami najszybciej hamującymi zapalenie błony maziowej

• Działają immunosupresyjnie i przeciwzapalnie

Krótkotrwałe leczenie małymi dawkami

• 7,5 - 15 mg/24h w przypadku:

• Braku odpowiedzi lub nietolerancji NLPZ

• Powyżej 60r.ż. U pacjentów niereagujących na leki modyfikujące, z aktywną chorobą

• W formie terapii pomostu - mała dawka sterydu rano w połączeniu z lekiem modyfikującym. Po jakimś czasie stopniowo odstawia się steryd

Większe dawki (20 - 60 mg/24h)

• W przyadku uogólnionego zapalenia naczyń

• W przypadku włóknienia płuc

• U chorych na toczeń rumieniowaty układowy

Leczenie pulsacyjne

• W ciężkich zapaleniach naczyń, powikłaniach narządowych i braku odpowiedzi na inne leki

• Szybkie dożylne podanie dużej dawki w czasie ok. 30 min.

• Podaje się trzy pulsy co dwa dni co 6 tygodni

• Silne działanie, mało działań niepożądanych

• Sporadycznie poważne powikłania - zapaść, zawał serca, ciężkie infekcje, zapalenie trzustki, psychoza

Glikokortykosterydy - działania niepożądane

• Otyłość, trądzik, objawy Cushingoidalne mogą ulec zmniejszeniu przy podawaniu co drugi dzień

• Podatność na infekcje

• Zanik skóry, mięśni, zahamowanie wzrostu u dzieci

• Choroba wrzodowa, cukrzyca, choroby psychiczne

• Złamania trzonów kręgowych

Sole złota

• Wyraźna skuteczność kliniczna w postaci parenteralnej (tiomaleinian) w porównaniu do podawanego doustnie auranofinu.

• Są wiązane przez albuminy osocza, wydalane sąprzez nerki oraz z kałem, połowa dawki w ciągu 7 dni

• Domięśniowo podaje się je we wzrastających dawkach 10 - 50 mg/tydzień przez 1 - 2 lata.

• Auranofin p.o. 6 mg dziennie

• Po rocznym stosowaniu u 50% chorych dobra odpowiedź

Sole złota - mechanizm działania

• Hamują proliferację limfocytów

• Hamują produkcję i uwalnianie czynnika martwiczego nowotworów - TNF α

• Hamują syntezę kolagenu i niektórych cytokin

• Hamują fagocytozę makrofagów

• Hamiją aktywność enzymów lizosomalnych

• Zmniejsza się stężenie immunoglobulin i czynnika reumatoidalnego w surowicy

Sole złota - działania niepożądane

• Występują u około 30 - 40% chorych

• Zmiany skórno - śluzówkowe, świąd skóry, owrzodzenia, rzadko złuszczające zapalenie skóry

• Omdlenia podczas iniekcji

• Powikłania hematologiczne

• Przemijający białkomocz (obserwacja i strożność)

• Rzadko włóknienie płuc, zapalenie wątroby i jelita grubego

• Rzadko błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych (ustępuje po zaprzestaniu leczenia)

Sole złota - działania niepożądane c.d.

• Odpowiedź na leczenie oraz ryzyko działań niepożądanych nie zależą od wieku pacjenta

• Nie łączy się soli złota z lekami uszkadzającymi szpik (fenylobutazon) oraz z innymi lekami nefrotoksycznymi

Chlorochina i hydroksychlorochina

• Działają bardzo powoli (stosuje się u chorych z małą aktywnością choroby lub w kojarzeniu)

• Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, słabo wiążą się z białkami, gromadzą się w tkankach

• Okres półtrwania - 40 dni

• Wydalają się przez nerki w postaci niezmienionej

Działanie farmakologiczne

• Upośledzają proces przygotowywania antygenu obcego , który został zfagocytowany przez komórkę, do prezentacji oraz hamują odpowiedź limfocytów na stymulację antygenową

• Hamują uwalnianie interleukin z limfocytów

• Ok. 60% chorych odpowiada na leczenie

• Efekt terapeutyczny porównywalny do auranofiny

Działania niepożądane

• Rzadsze niż po stosowaniu innych leków modyfikujących

• Najcięższe to zmiany w narządzie wzroku polegające na odkładaniu się leku w rogówce i siatkówce - 15% chorych głównie leczonych chlorochiną

• Świąd skóry, nudności, bóle głowy

• bardzo rzadko uszkodzenie szpiku

• Zmiany w narządzie wzroku są częstsze przy dłuższym stosowaniu oraz przy stosowaniu dawek większych, niż wymagane (do dawki 250 mg/24h)

• Przed rozpoczęciem kuracji oraz w jej trakcie co trzy miesiące - badanie diagnostyczne

• Pojawienie się zmian w narządzie wzroku jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia

• Wcześnie wykryta retionpatia jest odwracalna

Sulfasalazyna

• jest połączeniem kwasu 5 - aminosalicylowego z sulfapirydyną

• W jelicie grubym następuje częściowe rozłożenie na składniki wyjściowe

• Całe cząsteczki oraz metabolity przechodzą do płynu stawowego - stężenie podobne lub wyższe

• Ma działanie przeciwzapalne (głównie w obrębie flory jelitowej)), immunomodulujące oraz przeciwbakteryjne

Farmakokinetyka sulfalazyny

• Maksymalne stężenie w surowicy po ok. 3 - 5h

• Kwas 5 - aminosalicylowy wydala się głównie z kałem w ok. 50%, zaś w 30% z moczem w postaci zacetylowanej

• Sulfapirydyna ulega licznym przemianom, tj. acetylacji, hydrolizacji i glikolizacji tworząc metabolity odziałaniu immunomodulującym

Dawkowanie sulfasalazyny

• W postaci tabletek rozpuszczających się w jelicie, w dawkach wzrastających rozpoczynając od 500 mg/24h

• Przy braku objawów niepożądanych dawkę zwiększa się w odstępach tygodniowych o 500 mg do 2 - 3g/24 h (tolerancja ze strony przewodu pokarmowego).

• Dawka 2g/24h uznaje się za terapeutyczną

• Dawka 3g/24h jest kontrowersyjna

Działanie farmakologiczne sulfasalazyny

• immunomodulujące (hamowanie lipooksygenazy, zdolności antyoksydacyjne oraz hamowania migracji neutrofilów)

• Przeciwzapalne i przeciwbakteryjne

• Hamuje silniej postęp zmian radiologicznych niż pochodne chlorochiny

• stosuje się również we wrzodziejących zapaleniach jelita grubego

Działanie niepożądane sulfasalazyny

• Jest stosunkowo mało toksyczna

• Można podawać ją przez kilka lat

• objawy ze strony przewodu pokarmowego

• bóle głowy, wysypki, świąd skóry

• rzadko uszkodzenie szpiku, zapalenie pęcherzyków płucnych

• może spowodować zahamowanie spermatogenezy u mężczyzn

Przeciwwskazania

• uczulenie na salicylany lub sulfonamidy

• wymaga suplementacji kwasu foliowego, gdyż upośledza jego wchłanianie

• nie należyć kojarzyć z lekami nefrotoksycznymi

• U pacjentów z kamicą nerkową zaleca się przyjmowanie dużej ilości płynów

• we współistniejących chorobach nerek i wątroby

D-penicylamina

• obecnie rzadziej stosowana

• hamuje produkcje i aktywność limfocytów

• dawki zwiększa się stopniowo 125 do 750 mg/24h

• ok. 60% chorych odpowiada dobrze na leczenie po 6 miesiącach stosowania

Działania niepożądane

• u ok. 50% leczonych

• głównie zmiany skórne i sluzówkowe o charakterze nadżerkowym

• nudności, utrata smaku, lub smak metaliczny

• białkomocz i okresowy krwinkomocz

• indukcja autoprzeciwciał, ciężkie powikłania (myasthenia gravis)

Metotreksat

• Jest antagonistą kwasu foliowego, hamuje biosyntezę puryn

• Hamuje wytwarzanie czynnika reumatoidalnego

• Hamuje uwalnianie i wiązanie interleukin

• Istnieją tendencje do zaliczenia go do leków modyfikujących chorobę

• Ok. 60% chorych pozostaje na leczeniu ok. 3 lat, co świadczy o dobrej tolerancji

Dawkowanie

• Dobrze wchłaniany w postaci doustnej i domięśniowo

• Zazwyczaj doustnie 7,5 - 15 mg raz na tydzień. Następnego dnia rano zaleca się dawkę kwasu foliowego 15 mg

Działania niepożądane

• Na ogół dobrze tolerowany

• Najczęściej występują objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz zapalenie jamy ustnej

• Konieczne monitorowanie działań niepożądanych, tj. obniżenie odporności (subkliniczna infekcja dróg moczowych),

• Supresja szpiku działanie hepatotoksyczne (monitorowanie) - najczęściej przejściowy wzrost aminotransferaz (40%)

• Rzadko włóknienie płuc

Nowe strategie lecznicze

• Niszczenie klonów komórek autoagresywnych

• Zablokowanie sygnałów pobudzających te komórki

• Uzyskanie klonów komórek supresorowych

• Regulacja wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy białek

• Terapia genowa

Infliximab

• W stawach chorych na rzs stwierdza się podwyższone stężenie TNFα korelujące z aktywnością choroby

• Celem działania jest cynnik martwiczy nowotworów - TNF-α

• Zapobiega strukturalnym zmianom stawów

• Jest mysio-ludzkim przeciwciałem IgG

• Zmniejsza naciekanie komórkami zapalnymi tkanek objętych procesem reumatoidalnym

Farmakokinetyka

• Korzystny profil farmakokinetyczny (Vd niezależna od dawki, proporcjinalny do dawki wzrost Cmax, farmakokinetyka nie jest czasowo zależna)

• Wysokie stężenie w surowicy już po kilku godzianach od podania, działa po ok. 2 tygodniach

• Drogi eliminacji nie zostały oznaczone, nie stwierdza się postaci niezmienionej w moczu

• 3 mg/kg co 8 tygodni

Działania niepożądane

• Ryzyko rozwoju przeciwciała do fragmentu mysiego, co może ograniczać czas leczenia. Niskie dawki MTX działają tu ochronnie i potęgują działanie

• Działania niepożądane raczej o słabym nasileniu, dotyczą głównie przydatków, układu oddechowego, skóry

• Najczęstsze przyczyny odstawienia to duszność, bóle głowy, pokrzywka

STRATEGIA LECZENIA

Rzs o łagodnym przebiegu

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

Monoterapia:

• Leki antymalaryczne.

• Sole złota (stosowane rutynowo).

• Sulfasalazyna EN 2 g/dobę.

• Metotreksat (7,5-15 mg/ l raz w tyg. w zależności od efektu leczniczego i tolerancji).

• Glikokortykosteroidy w iniekcjach śródstawowych i okołostawowych.

Rzs o łagodnym przebiegu

Brak poprawy

• Terapia pomostu:

• Monoterapia (jw.) + glikokortykosteroidy (Enkorton 10 mg/dobę).

Brak poprawy

• Leczenie skojarzone:

• Metotreksat (do 15 mg/dobę) + Sulfasalazyna (2 g/dobę) + Chlorochina (250 mg/dobę).

Rzs o agresywnym przebiegu

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Monoterapia:

• Metotreksat (15-25 mg/ 1 raz w tyg.).

• Cyklosporyna A (2,3-3,5 mg/kg wagi/na dobę).

Brak poprawy

• Terapia pomostu:

• a. Metotreksat (15-25 mg/l raz w tyg.) + Enkorton 10-15 mg/dobę.

• b. Cyklosporyna A (2,5-3,5 mg/kg m.c. na dobę

• + Enkonon 10-15 mg/dobę.

Rzs o agresywnym przebiegu

Brak poprawy

• Leczenie skojarzone:

• a. Metotreksat (15 mg/tydz.) + Sulfasalazyna (2 g/dobę) + Chlorochina (250 mg/dobę).

• b. Metotreksat (15 mg/tydz.) + Cyklosporyna A (2,5-3,5 mg/kg m.c. na dobę).

Brak poprawy

• Terapia antyTNF-alfa" w leczeniu skojarzonym z metotreksatem

Rzs ze współistniejącym zapaleniem naczyń

• Terapia „pulsacyjna" Cyklofosfamidem

• a. Przy zmianach martwiczych

• Cyklofosfamid 1g we wlewie dożylnym, co 3. dzień (3 pulsy) naprzemiennie z Metylprednisolonem we wlewie dożylnym 0,5-1.0 g. Kuracja powinna być modyfikowana w zależności od wskazań.

• b. Przy zmianach łagodniejszych

• Cyklofosfamid 500 mg we wlewie dożylnym 1 raz w tyg. (do dawki 3 do 6 g na kurację); Metylprednisolon 20-40 mg/dobę dożylnie.

• Leczenie antyagregacyjne lub przeciwzakrzepowe w zależności od wskazań.

• Możliwość leczenia chirurgicznego w przypadkach zagrażających życiu.