Agnieszka Bienert

Znieczulenie ogólne

Znieczulenie ogólne polega na odwracalnym zniesieniu: stanu przytomności, odczuwania bólu oraz odruchów pochodzących z autonomicznego układu nerwowego. Wpływowi anestetyku poddane zostają wszystkie narządy i tkanki, podczas gdy w znieczuleniu przewodowym tylko ich część. Anestetyki wywołują kontrolowaną i odwracalną depresję ośrodkowego układu nerwowego. Na skutek zmniejszenia się aktywności jego specyficznych struktur dochodzi do wystąpienia snu (hypnosis), zniesienia bólu (analgesio), zniesienia odruchów (areflexio) oraz zmniejszenia napięcia mięśniowego (relaxatio musculorum). Następuje zniesienie świadomości aktualnych zdarzeń i utrata zdolności zapamiętywania. Wszystkie te procesy wiążą się ze zmianą przewodzenia synaptycznego, które stanowi podstawę funkcjonowania układu nerwowego. Rodzaje:

1. Proste i złożone

2. Wziewne i dożylne

Środki znieczulenia ogólnego są odpowiedzialne za powstanie specyficznych i odwracalnych zmian w OUN, aczkolwiek ich dokładny mechanizm działania nie został jeszcze poznany. W warunkach fizjologicznych aktywność mózgu zależy od sprawnych połączeń między wzgórzem, podwzgórzem, układem limbicznym oraz układem siatkowatym i korą. Strukturą, do której anestetyki wykazują szczególne powinowactwo jest układ siatkowaty pnia mózgu

Twór siatkowaty - w rdzeniu przedłużonym (rdzeń przedłużony wchodzi w skład pnia mózgu) - relacje czuwanie - pobudzenie, kontrola odruchów

Układ limbiczny - pomiędzy pniem a podwzgórzem - kontrola emocji, popędów, pamięci

Wzgórze - kontrola wstępna bodźców zmysłowych, przesyłanie do kory (współpraca z ukł. Limbicznym - szybki szlak emocji)

Podwzgórze - homeostaza, rytmy biologiczne, współpraca z AUN

Płaty kory - czołowy - wola, pamięć, ocena emocji, skroniowy - mowa

Chociaż historia anestezji sięga prawie 100 lat, dopiero w ostatnich latach zrozumiano, w jaki sposób leki znieczulające ogólnie wywierają swoje działanie.

Teorie działania anestetycznego

Bonhomme i Hans wyróżnili trzy teorie działania anestetycznego: teoria niereceptorowa, teoria receptorowa i teoria specyficznej sieci neuronalnej, z których każda następna stanowi uzupełnienie poprzedniej w drodze do poznania mechanizmu działania leków anestetycznych.

Teoria niereceptorowa zakłada, że siła działania zależy od współczynnika podziału woda/olej. To odkrycie dokonane przez Meyer'a i Overton'a doprowadziło do stwierdzenia, że anestetyki wywierają swoje działanie poprzez rozpuszczanie się w błonie lipidowej.

Obecnie teoria ta ma małe znaczenie. Teoria receptorowa mówi, że anestetyki oddziałują ze specyficznymi receptorami neurotransmiterów, które nasilają bądź osłabiają ich działanie. Szczególną rolę przypisuje się receptorom GABA, glutaminergicznemu i cholinergicznemu bezpośrednio bądź pośrednio. Bezpośrednio odbywa się to poprzez reakcje z receptorem, a pośrednio przez działanie na kanały Na⁺, K⁺ lub Ca⁺⁺, inne receptory lub poprzez system drugiego przekaźnika. Wszystkie te efekty prowadzą do upośledzenia normalnej funkcji neuronów. Wykazano, że anestetyki są modulatorami receptorów neurotransmiterów zależnych od kanałów jonowych. Zalicza się tu kanały kationowe, odpowiedzialne za neuronalne pobudzenie (receptory 5-HT₃, neuronalne nikotynowe Ach
i glutaminowe) oraz kanały anionowe odpowiedzialne za działanie hamujące (receptory GABA i glicynowe)

Kwas γ-aminomasłowy jest głównym przekaźnikiem hamującym w centralnym układzie nerwowymi i wywołuje swój efekt przez oddziaływanie na receptor GABA_A. Większość receptorów GABA_A ma kształt pentametru i składa się z dwóch podjednostek α, dwóch β i jednej γ, które tworzą kanał chlorkowy. Receptor GABA_A jest wrażliwy na różne rodzaje anestetyków - wziewne, pochodne alkoholowe, anestetyki steroidowe i barbiturany. Przykładami związków niedziałających na ten receptor, w klinicznie użytecznych stężeniach, są ketamina, podtlenek azotu i ksenon .Wszystkie anestetyki wywołują podobny efekt na receptory GABA_A. W ich obecności zwiększa się zdolność GABA do otwierania kanałów jonowych (agoniści) i w rezultacie dochodzi do hiperpolaryzacji oraz nasilenia działania hamującego na centralny układ nerwowy. Ponad to w wyższych stężeniach ujawnia się bezpośrednia działalność GABA- mimetyczna tych związków.

Glicyna powoduje szybkie zahamowanie transmisji sygnałów w układzie nerwowym poprzez aktywację wrażliwych na strychninę receptorów glicynowych związanych z kanałem anionowym. Receptor ten występuje w kilku izoformach, z których najliczniej reprezentowany jest typ złożony z trzech podjednostek α i dwóch β. Aktywność tych receptorów jest również zwiększana przez liczne anestetyki oraz alkohole, co może stanowić kolejna składową mechanizmu działania.

Teoria specyficznej sieci neuronalnej została zaproponowana przez Fiset'a i wsp., którzy wykazali, że wzrastające dawki propofolu redukują aktywność synaptyczną w specyficznych rejonach mózgu to jest we wzgórzu środkowym, w układzie siateczkowym pnia mózgu, tylnym zakręcie obręczy kory mózgowej, prawym zakręcie kątowym i części czołowej kory mózgowej. Te regiony mózgu pierwotnie były łączone z pobudzeniem, funkcją kojarzenia i kontrolą autonomiczną. Obserwacje te przemawiają za teorią, że anestetyki specyficznie wpływają na system nerwowy związany z utrzymaniem stanu świadomości. Aktywność poszczególnych regionów może zmieniać się pod wpływem anestetyków począwszy od braku jakiegokolwiek działania a skończywszy na całkowitym zahamowaniu czynności mózgu.

Do podstawowych etapów znieczulenia ogólnego należą:

• Wprowadzenie do znieczulenia (indukcja znieczulenia)

Jest to krótka, trwająca od kilku do kilkunastu minut część znieczulenia, w którym to czasie dochodzi do utraty świadomości. Indukcja znieczulenia może odbywać się metodą dożylną, wziewną lub przy kojarzeniu obu tych metod. Indukcję wziewną rezerwuje się najczęściej dla małych dzieci, u których przebiega ona płynnie i rzadko pojawia się tzw. okres pobudzenia.

• Podtrzymanie znieczulenia

Pod tym pojęciem rozumiemy przedłużenie stanu uzyskanego w wyniku indukcji w taki sposób, ażeby uzyskać płynną kontrolę znieczulenia, z minimalnym wpływem na funkcje życiowe pacjenta. W zależności od rodzaju zastosowanych leków możemy tu wyróżnić znieczulenie złożone, w którym podaje się anestetyki wziewne w połączeniu z środkami zwiotczającymi mięśnie oraz dodatkowo z opioidami, znieczulenie całkowicie dożylne - TIVA (total intravenous anesthesia), w przypadku którego leki do podtrzymania znieczulenia podaje się wyłącznie drogą dożylną oraz znieczulenie połączone, w którym wykorzystuje się również znieczulenie przewodowe.

• Wyprowadzenie ze znieczulenia (budzenie pacjenta)

Jest to etap znieczulenia obarczony zagrażającymi życiu powikłaniami. Klinicznie oraz przy pomocy metod obiektywnych oceniamy powrót odruchów fizjologicznych, wydolnego oddechu oraz spełniania podstawowych poleceń i powrotu siły mięśniowej. Komplikacje mogą pojawić się w wyniku przedłużającej się operacji, gdzie może dojść do kumulacji leków opioidowych i zwiotczających mięśnie, co sprzyja pojawieniu się depresji oddechowej, a także u pacjentów ze złym ogólnym stanem zdrowia i w przypadku traumatyzujących operacji.

Podczas znieczulenia okresami najbardziej narażonymi na wystąpienie powikłań są wprowadzenie do znieczulenia, budzenie pacjenta oraz okres postanestetyczny.

W czasie indukcji dochodzi do nagłej zmiany w funkcjonowaniu układu krążenia i oddechowego, co powoduje pobudzenie i zmienność reakcji osobniczej. Podanie dożylne anestetyku umożliwia szybką utratę świadomości, bez przykrego okresu pobudzenia.

Budzenie to z kolei okres przywracania własnych mechanizmów regulacyjnych, połączony z częstymi obciążeniami w wyniku dokonanej operacji.

Okres postanestetyczny może być niebezpieczny na skutek zmniejszenia czujności personelu medycznego po przebytej operacji lub z powodu jej niekorzystnych następstw, do których zaliczamy:

• Następstwa lekkie - bóle głowy, podrażnienia gardła, wymioty, dezorientacja, senność i bóle mięśniowe

• Średnio ciężkie - przedłużające się wymioty, zator tętnicy płucnej, zawał serca, zakażenie dróg oddechowych

• Ciężkie - niewydolność wątrobowo - nerkowa, przewlekły stan wegetatywny po długim niedotlenieniu, śmierć

Bardzo niebezpieczne są zachłyśnięcia treścią żołądkową, gdzie aspiracja nawet małej jej ilości, może spowodować ciężkie zapalenie płuc.

Niedrożność dróg oddechowych, utrudnione wykonanie intubacji, czy też skurcz krtani lub oskrzeli mogą upośledzać wymianę gazową, co prowadzi do niewystarczającego zaopatrzenia tkanek w tlen. Szczególnie niebezpieczne jest niedotlenienie tkankek mózgowia, która ulega trwałemu uszkodzeniu już po 4 ÷ 6 min.

Potencjalnym powikłaniem ze strony OUN są drgawki i splątanie podczas budzenia, brak powrotu do świadomości oraz hipertermia złośliwa. Ta ostatnia jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu mięśniowego, które po podaniu niektórych środków powoduje gwałtowny wzrost temperatury ciała prowadzący nawet do śmierci.

Bardzo częstym powikłaniem po intubacji jest ból gardła. Podczas zabiegu może dojść do uszkodzenia nerwów obwodowych, co powoduje przejściowe lub trwałe zaburzenia neurologiczne.

Stosunkowo najmniej powikłań towarzyszy okresowi podtrzymania znieczulenia, gdyż prowadzi się wówczas ciągły monitoring stanu pacjenta, co daje możliwość natychmiastowej interwencji. Najczęstsze powikłania tego okresu to bradykardia, zatrzymanie krążenia lub oddechu, wzrost lub spadek ciśnienia krwi oraz zagrożenie zmniejszeniem przepływu mózgowego, nerkowego i sercowego.

Znieczulenie ogólne stanowi potencjalne zagrożenie życia pacjenta, jednak wnikliwa ocena tego zjawiska pozwala stwierdzić, iż śmiertelność spowodowana wyłącznie przyczynami anestezjologicznymi jest niska (1 na 180 tys. znieczuleń ogólnych)

Głębokość znieczulenia

Jednym z celów współczesnej anestezji jest zapewnienie pacjentowi odpowiedniej głębokości znieczulenia. Niekorzystne następstwa niesie ze sobą zarówno przedawkowanie leków, które to grozi pojawieniem się zagrażających zdrowiu i życiu działań niepożądanych, jak również zbyt niski poziom hipnozy, co skutkować może tzw. przebudzeniami śródoperacyjnymi.

Przebudzenie śródoperacyjne (awareness) oznacza niezamierzony powrót świadomości u pacjenta w czasie anestezji. Griffith i Jones wyróżnili cztery stadia świadomości podczas znieczulenia w aspekcie incydentów awareness:

• Zaistnienie świadomego przebudzenia, o którym pacjent pamięta

• Zaistnienie świadomego przebudzenia, o którym pacjent nie pamięta

• Zaistnienie podświadomego przebudzenia, pozostającego w pamięci utajonej

• Brak przebudzeń, prawidłowa anestezja

Zdolności poznawcze człowieka opisane są jako pamięć krótkotrwała i pamięć odległa. Pamięć krótkotrwała dotyczy procesów uczenia się, podejmowania decyzji oraz odzyskiwania informacji ukrytych w pamięci odległej i to ona właśnie związana jest z incydentem świadomego przebudzenia System pamięci jawnej (świadomej, explicit) jest bardziej wrażliwy na działanie leków anestetycznych niż system pamięci utajonej (nieświadomej, implicit). Wraz ze wzrostem stosowanych dawek anestetyków stopniowo utracona zostaje pamięć jawna, a następnie zmniejszeniu ulega ryzyko wystąpienia przebudzenia. Odbieranie bodźców może jednak zachodzić poza świadomością, co potwierdza się za pomocą testów pamięci utajonej. Okoliczności takich przebudzeń nie są dokładnie poznane, stwierdzono jednak, iż występowanie pamięci ukrytej jest skorelowane z głębokością hipnozy. Tak więc pamięć utajona jest obecna w znieczuleniu płytkim i umiarkowanym, a nie ujawnia się w hipnozie głębokiej.

Częstość występowania śródoperacyjnych przebudzeń szacuje się na ok. 0,2 ÷ 3%, lecz może ona sięgać nawet 40% u pacjentów z grup podwyższonego ryzyka, takich jak: osoby poddane operacjom kardiochirurgicznym, cięciom cesarskim, czy też u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie. Szacuje się, że wybudzenie z zapamiętaniem zdarza się w 0,16 do 0,29 przypadkach.

Jak wynika z przeprowadzonych analiz wzrost ryzyka wystąpienia przebudzenia śródoperacyjnego wiąże się ze zmniejszoną podażą anestetyków. Zwiększoną liczbę tych incydentów zanotowano również wraz z wprowadzeniem do stosowania klinicznego leków zwiotczających, gdyż wywołany nimi paraliż uniemożliwiał pacjentowi ruch, a w związku z tym rozpoznanie wybudzenia. Pacjenci, którzy doświadczyli przebudzenia twierdzą zazwyczaj, iż słyszeli głosy z sali oraz odczuwali ból, paraliż, bezradność i lęk. U osób tych często występują pooperacyjne zaburzenia psychosomatyczne, które w skrajnych przypadkach prowadzą do tzw. posttraumatycznego stresowego zespołu (PTSD - Syndrom - post traumatic stress disorder), objawiającego się między innymi podwyższona drażliwością, zaburzeniami snu i pamięci, zmianami w zachowaniu, stanami lękowymi, w tym lękiem przed śmiercią oraz obawą przed ewentualną kolejną operacją .

Obecnie w praktyce klinicznej do oceny głębokości znieczulenia używane są pośrednie, niespecyficzne objawy i parametry ze strony układów krążenia, oddechowego, mięśniowego oraz autonomicznego układu nerwowego, takie jak: ciśnienie tętnicze, częstość tętna, rytm i głębokość oddechów, objawy oczne, łzawienie i pocenie się. Lekarz anestezjolog dopiero po rozpoznaniu tych reakcji oraz ich odpowiednim zakwalifikowaniu, pogłębia znieczulenie. Pogłębienie to odbywa się więc z pewnym opóźnieniem w stosunku do wystąpienia bodźca wywołującego szkodliwą reakcję. Zdarza się też, że dochodzi do przebudzenia pomimo prawidłowych wartości opisanych wyżej parametrów. Nie ma takiego zestawu objawów klinicznych, które byłyby w pełni specyficzne i czułe, a zmiany krążeniowe mogą być źle interpretowane. Z drugiej strony równie niebezpieczne jest stosowanie zbyt dużych dawek środków anestetycznych, co niesie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, a w aspekcie ekonomicznym prowadzi do nadmiernego zużycia środków farmaceutycznych W ostatnich latach podkreśla się znaczenie opartego na analizie EEG monitorowania czynności hipnotycznej mózgowia dla osiągnięcia odpowiedniej głębokości znieczulenia. Przeprowadzono wiele analiz dotyczących takiego monitorowania, z których wynika, iż poprawia ono znacząco jakość anestezji poprzez zapewnienie szybszego wybudzenia i zmniejszenie ryzyka śródoperacyjnych przebudzeń oraz redukuje zużycie środków anestetycznych

W celu uniknięcia przebudzeń należy stosować się do następujących zaleceń:

• Należy stosować leki zwiotczające jedynie w przypadku konieczności, a somatyczne i autonomiczne wskaźniki nieadekwatnej anestezji powinny być eliminowane w pierwszej kolejności przez zwiększenie podaży anestetyku, a nie leku zwiotczającego czy naczyniorozszerzającego.

• Jeżeli wartość BIS wskazuje na nieodpowiedni poziom znieczulenia, a na podstawie konwencjonalnych metod można stwierdzić, iż anestezja przebiega prawidłowo, priorytetem w ocenie jest wskaźnik EEG.

• Jeżeli pomimo konwencjonalnego dawkowania leków, wartości BIS są za wysokie, należy upewnić się, czy pacjent otrzymał wystarczającą dawkę, a gdy wartość są za niskie, zmniejszmy dawki jedynie w przypadku, gdy wszystkie inne wskaźniki sugerują poprawna anestezję (78).

Metody oceny głębokości znieczulenia

Głębokość anestezji jest odpowiednia wówczas, gdy stężenia leków podanych w celu jej wywołania są na poziomie zapewniającym bezpieczne przeprowadzenie operacji. Farmakologiczno - farmakokinetyczne pojęcia opisujące głębokość anestezji są różne dla leków wziewnych i dożylnych.

W przypadku leków wziewnych klinicznym efektem głębokości anestezji jest odpowiedź organizmu na szkodliwe bodźce. Na tej podstawie Eger i wsp. utworzyli pojęcie MAC, (minimalne pęcherzykowe stężenie - minimal alveolar concentration), czyli takie stężenie leku, które u 50% pacjentów wywoła brak odpowiedzi na szkodliwe bodźce. Pojęcie to zostało później rozszerzone w zależności od bodźca przyjętego tu jako kryterium i w związku z tym wyróżniamy: MAC - intubation, gdzie bodźcem jest intubacja, MAC - incision, gdzie bodźcem jest inicjujące nacięcie chirurgiczne oraz MAC - BAR dla adrenergicznej odpowiedzi na nacięcie skóry, mierzonej poziomem katecholamin we krwi Utworzono też pojęcie MAC - awake, co oznacza minimalne pęcherzykowe stężenie anestetyku wziewnego, które wywoła otwarcie oczu i reakcję na komendy podczas wybudzenia

W przypadku leków anestetycznych podawanych drogą dożylną, maksymalna stymulacja zachodzi podczas laryngoskopii i intubacji i nie może być ona zniesiona przez stosowanie jedynie leków anestetycznych, gdyż nie zapewniają one właściwej analgezji. Należy tu dołączyć lek z grupy opioidów czy środków zwiotczajacych.

Dla znieczulenia dożylnego Sear i wsp. zaproponowali pojęcie MIR (minimalna szybkość infuzji - minimal infusion rate) w celu porównania wymaganych tu dawek anestetyków. MIR oznacza dawkę leku, która u 50% pacjentów zahamuje reakcję ruchową na bodziec, jakim może być analogicznie do MAC nacięcie skóry czy intubacja. Możemy mówić też o tzw. Cp₅₀, czyli o stężeniu leku w stanie stacjonarnym, które zabezpiecza przed wystąpieniem reakcji na nacięcie skóry, czy inny bodziec u 50% osobników. Krzywe zależności stężenie - efekt dla alfentanylu pokazują, iż intubacja jest bodźcem, który wymaga wyższych dawek opioidu niż nacięcie skóry oraz że leki, dla których równowaga osocze - mózg ustala się wolniej wykazują słabszą zależność efekt- stężenie.

Niestety podaż anestetyków w oparciu o modele famakokinetyczne jest obarczona błędem. Zarówno wartość MAC w przypadku anestetyków wziewnych jak i parametry farmakokinetyczne leków dożylnych podlegają dużej zmienności międzyosobniczej, a ponadto dodatkowy wpływ ma tu stymulacja chirurgiczna oraz parametry hemodynamiczne pacjenta w czasie zabiegu. Dlatego też jedynym obiektywnym sposobem na zoptymalizowanie anestezji jest bezpośrednie mierzenie efektu farmakologicznego hipnotyku.

Istnieją tzw. subiektywne i obiektywne metody oceny głębokości anestezji, gdzie te pierwsze bazują na ruchach pacjenta i odpowiedzi autonomicznej, podczas gdy te drugie rejestrowane są za pomocą monitora

Metody subiektywne

1. Odpowiedź autonomiczna

Tachykardia, wzrost ciśnienia krwi, pocenie się, czy rozszerzenie źrenic są autonomiczną odpowiedzią na działanie czynnika szkodliwego. Jej monitorowanie jest powszechnie stosowane w codziennej praktyce klinicznej. Niestety do takich zmian hemodynamicznych może doprowadzić szereg innych czynników takich jak niektóre leki, hipoksja, hipo lub hipertermia, czy masywna utrata krwi. Dodatkowo, leki zwiotczające oraz opioidy mogą znosić te efekty, lecz nie powodują hipnozy. Jest to raczej mało adekwatny wskaźnik, ponieważ opisane wyżej reakcje autonomiczne mogą wystąpić pomimo właściwej anestezji i analogicznie brak zmian hemodynamicznych nie gwarantuje uniknięcia przebudzeń śródoperacyjnych.

2. Technika izolowanego przedramienia (isolated forearm technique)

Polega ona na założeniu opaski uciskowej na rękę pacjenta w celu jej unieruchomienia (okresowo opaska jest poluźniana, aby uniknąć niedotlenienia) i kontroli reakcji na komendę werbalną w postaci prośby o poruszenie palcem. Jest to technika obarczona błędem, gdyż dodatek leku zwiotczajacego fałszuje obraz. Pacjent może usłyszeć komendę, lecz nie móc jej wykonać ze względu na paraliż mięśniowy. Ponadto pewne niespecyficzne ruchy mogą być mylnie interpretowane jako stan świadomości (49).

Metody obiektywne

1. Spontaniczny powierzchniowy elektromiogram (spontaneous surface electromyogram - SEMG)

U pacjentów, którzy nie są całkowicie sparaliżowani, można analizować spontaniczny powierzchniowy elektromiogram uzyskany z różnych grup mięśniowych, zwłaszcza twarzowych, brzusznych oraz szyjnych. Mięśnie czołowe nie są unerwione przez odgałęzienia nerwów twarzowych i nie są tak podatne na blokadę nerwową. Jeśli umieścimy elektrodę na mięśniach czołowych, uzyskujemy FEMG (frontalis electromyogram). Zaobserwowano, iż poziom FEMG spada wraz z pogłębianiem hipnozy i wzrasta do poziomów przedanestetycznych tuż przed wybudzeniem. Skala ta ma jednak pewne niedoskonałości, ponieważ istnieje zróżnicowanie osobnicze w odpowiedzi i lepsze rezultaty uzyskuje się, stosując ją łącznie z monitoringiem EEG

2. Kurczliwość mięśni dolnej części przełyku (lower oesophageal contractility - LOC), które utrzymują swoją aktywność potencyjną nawet po całkowitej blokadzie mięśni szkieletowych przez leki zwiotczające.

3. Częstotliwość rytmu serca (heart rate variability - HRV)

Obiektywny pomiar generowanego przez mózg tonu serca, niezależny od czynników innych niż anestezja może być wielkością służącą ustalaniu poziomu narkozy.

Analiza HRV zawiera 3 komponenty:

• Fluktuacje o niskiej częstotliwości

• Fluktuacje o średniej częstotliwości cechujące odruchy z baroreceptorów

• Fluktuacje o wysokiej częstotliwości

Częstotliwość rytmu serca odpowiada częstotliwości wentylacji, gdzie częstość serca zwiększa się wraz z wdychaniem, a zmniejsza się podczas wydychania powietrza. To zjawisko, zwane arytmią zatokową oddechową (RSA - respiratory sinus arrhythmia) jest łatwo widoczne na ECG.

4. Elketroencefalogram i jego pochodne

W naszym mózgu zachodzą procesy elektrochemiczne, które manifestowane są w formie impulsów elektrycznych. Możemy je zmierzyć za pomocą aparatury EEG, otrzymując w ten sposób częstotliwość drgań fal mózgowych podawaną w cyklach na sekundę (Hz - hercach). Badania wskazały, że zarówno częstotliwość fal mózgowych jak i ich amplituda nie są stałe i ściśle zależą od czynności, jaką wykonuje umysł. Zostały one podzielone na pięć zakresów i nazwane kolejnymi literami alfabetu greckiego (w kolejności ich odkrywania): alpha, beta, theta, delta i gamma.

Typy sygnałów EEG:

• Przytłumienie impulsu (burst suppression) - impulsy o szerokiej częstotliwości, zamiennie z linią izoelektryczną EEG, wskazujące na bardzo głębokie znieczulenie, hipotermię lub niedokrwienie

• Fale - delta o częstotliwości 0 ÷ 4 Hz, wskazujące na głęboki sen, znieczulenie lub wysokie dawki narkotyków

• Fale - theta o częstotliwości 4 ÷ 8 Hz, występujące u ludzi starszych i w wieku dziecięcym, a u osób dojrzałych jest to częstotliwość występująca podczas snu. Fale te pojawiają się w hipotermii, w zaburzeniach neurologicznych oraz po niektórych lekach.

• Fale - alfa o częstotliwości 8 ÷ 13 Hz towarzyszą przede wszystkim medytacji i lekkiemu snu. Pacjent jest odprężony i zrelaksowany, oczy ma zamknięte. W tym stanie człowiek znajduje się zawsze na krótko przed zaśnięciem i zaraz po przebudzeniu, a także czasem w chwilach głębokiego zamyślenia lub skupienia.

• Fale - beta o częstotliwości 13 ÷ 30 Hz. Ten zakres częstotliwości charakteryzuje całkowity stan przytomności umysłu. Pacjent jest wtedy skupiony na świadomości zewnętrznej i odbiera bodźce z otoczenia za pomocą swoich zmysłów.

• Fale - gamma o częstotliwości 30 ÷ 80 Hz (115).

Krzywa EEG zmienia się od małej amplitudy i wysokiej częstotliwości w stanach świadomości do sygnału z dużą amplitudą i niską częstotliwością w stanach głębokiej anestezji.

Monitorowanie anestezji za pomocą EEG może odbywać się poprzez analizę obrazu konwencjonalnego EEG oraz obrazu EEG po obróbce komputerowej.

Analiza konwencjonalnego EEG jest metodą starszą, stwarzającą wiele problemów z interpretacją i ma obecnie ograniczoną wartość w monitorowaniu głębokości znieczulenia.

Najpopularniejszą pochodną EEG jest BIS.

Indeks bispektralny - Bispectral Index (BIS)

Jednym z najbardziej poznanych parametrów powstałych w wyniku obróbki EEG, używanych do pomiaru adekwatności anestezji jest uzyskany przez Aspect Medical System BIS. Jest on empirycznie otrzymaną wartością o charakterze nieliniowym, która zawiera informacje nie tylko o amplitudzie i częstotliwości, ale także o fazie poszczególnych sygnałów EEG. Według wielu analiz klinicznych BIS koreluje ze stopniem znieczulenia i hipnozy. Jest on indeksem numerycznym mieszczącym się w zakresie od 0 (linia izoelektryczna EEG) do 100 (wybudzenie) (49, Proces powstawania BIS polega na stworzeniu zbieranego przez wiele lat banku danych, który składa się z sygnałów EEG chorych, poddawanych różnym metodom znieczulenia, gdzie równocześnie odnotowywano inne objawy oceny głębokości hipnozy czy sedacji oraz dokonywano pomiaru stężeń leków .

Dla wersji BIS 3.4 zalecane są wartości BIS na poziomie 65 ÷ 85 dla uzyskania sedacji oraz 40 ÷ 65 dla podtrzymania znieczulenia ogólnego. Wartości poniżej 40 powodują przytłumienie impulsu, co związane jest z ryzykiem niedokrwienia w wyniku zbyt głębokiej hipnozy. Z kolei przy wartościach BIS poniżej 75, istnieje bardzo małe ryzyko wybudzenia pacjenta

Farmakokinetyczno-farmakodynamiczne aspekty znieczulenia dożylnego (TIVA)

Prawidłowo przeprowadzone znieczulenie ogólne opiera się na uzyskaniu właściwego efektu farmakologicznego w odpowiednim czasie i obejmuje szybką indukcję, podtrzymanie znieczulenia, czyli hipnozę oraz analgezję (niezależną od interwencji chirurgicznej), a następnie jak najszybsze wyprowadzenie ze znieczulenia, tj. budzenie pacjenta. Rozpowszechnienie się anestezji dożylnej w praktyce klinicznej wiąże się z wprowadzeniem leków, które spełniają wyżej wymienione kryteria, a dodatkowym udogodnieniem jest rozwój nowoczesnych technik podaży tych środków. Do opisu farmakokinetyki większości leków anestetycznych wykorzystuje się modele trójkompartmentowe (Schemat B), gdzie lek jest podawany do kompartmentu centralnego i z niego ulega eliminacji. Początkowo jest on obecny tylko w tym kompartmencie, a następnie ulega dystrybucji do kompartmentów peryferyjnych, skąd ulegają wolnej (V₂) lub szybkiej (V₃) redystrybucji.

Schemat B. Trójkompartmentowy model dystrybucji leków anestetycznych

Końcowy okres biologicznego półtrwania w przypadku leków znieczulenia ogólnego jest częstokroć przedłużony, a ich całkowita eliminacja z ustroju zachodzi powoli, na skutek procesu redystrybucji z peryferyjnych, lipofilnych tkanek. Jednocześnie osiągane tu stężenia kształtują się na poziomach subterapeutycznych, a więc niezależnie od tempa eliminacji leku, jego efekt farmakologiczny, czyli hipnoza ustępuje bardzo szybko, nawet po przedłużonej sedacji.

Pojęciem farmokokinetycznym przydatnym do opisu losów anestetyku w ustroju jest tzw. „context-sensitive half-time”, czyli zależny od kontekstu (długości trwania wlewu) okres biologicznego półtrwania - CSHT. Pojęcie to wprowadzono, aby wartość t_0,5 lepiej korelowała z szybkością wybudzenia pacjentów i oznacza ono czas, po którym stężenie leku spada o połowę, od momentu zakończenia infuzji. Wartość tego parametru zależy od czasu trwania wlewu. Po krótkotrwałej infuzji, stężenie leku w osoczu spada szybciej, gdyż oprócz eliminacji z kompartentu centralnego, zachodzi tu proces jego dystrybucji do tkanek peryferyjnych. Tkanki te, podczas przedłużonego wlewu ulegają wysyceniu, w skutek czego dochodzi do ustalenia się stanu równowagi z osoczem i proces samorzutnego przechodzenia anestetyku do kompartmentu głębokiego zostaje zatrzymany .

Podczas analizy farmakokinetyczno - farmakodynamicznej leków stosowanych w znieczuleniu dożylnym należy wziąć pod uwagę fakt, że ich miejscem działania nie jest osocze i nawet, jeżeli znamy dokładnie wartość stężenia wymaganego dla osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego, nie mamy pewności, że odpowiednie stężenie zostało osiągnięte w biofazie. Dlatego też efekt terapeutyczny leku pojawia się z pewnym opóźnieniem w stosunku do jego maksymalnego stężenia w osoczu. Na wykresie zależności efektu farmakologicznego od stężenia leku w osoczu manifestuje się to, jako tzw. pętla histerezy, która tłumaczy fakt, iż gwałtowne wzrosty i spadki stężenia leku w osoczu nie korelują z jego efektem terapeutycznym. Dopiero po ustaleniu się stanu równowagi osocze - tkanka efektorowa możemy uzyskiwać liniowe zależności stężenie - efekt, pętla histerezy zostaje więc przerwana. Wielkością, która determinuje przerwanie pętli histerezy jest stała szybkości dla ustalania się stanu równowagi między osoczem, a biofazą, czyli tzw. k_e0. (wykres 1 i 2 )str.15

T_0,5k_e0 jest to czas, po którym stężenie wynosi 50% wartości osiąganej w stanie równowagi i dla leku z krótkim t_0,5k_e0, maksymalny efekt farmakologiczny osiągany jest bardzo szybko (tabela 1 str. 15). Te wielkości są bardzo istotne podczas indukcji znieczulenia, gdzie stosowane leki powinny osiągać najwyższe stężenia w czasie największej stymulacji, np. intubacji, co umożliwia redukcję ich dawek. Jednocześnie charakterystyczne jest to, że szybkość ustalania się stanu równowagi wydłuża się u osób starszych, co powoduje konieczność wolniejszej podaży bolusu, w celu uniknięcia przedawkowania .

Ażeby badać zależności efektu farmakologicznego od stężenia danego leku w osoczu, należy wybrać odpowiedni marker, który będzie mierzalną wielkością. Można również oprzeć się na poziomach anestetyku osiąganych w tkance efektorowej, co pozwala ominąć problem pętli histerezy, lecz jest trudniejsze do wykonania w warunkach codziennej praktyki klinicznej. W praktyce klinicznej dużym udogodnieniem są systemy komputerowe stosowane w celu dozowania anestetyku (TCI - Target Controlled Infusion - infuzja kontrolowana docelowym stężeniem anestetyku) bazujące na populacyjnych wartościach parametrów farmakokinetycznych danego leku. Niestety, ze względu na występujące tu różnice osobnicze, wartości stężeń osiąganych w osoczu pacjenta podczas zabiegu są różne od zamierzonych, przy czym błąd może tu sięgać do 30%. Istnieje jednak możliwość proporcjonalnego zmniejszania lub zwiększania stężenia leku .

Następnym krokiem w rozwoju automatycznej podaży leków w znieczuleniu jest tzw. Closed Loop Drug Delivery System, gdzie monitoruje się efekt farmakologiczny leku i w oparciu o ten efekt dozuje się preparaty. Taka podaż ma dużą przewagę nad tą opartą na farmakokinetyce, gdyż uwzględnia międzyosobnicze zróżnicowanie we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leku. Dalszy postęp w tej dziedzinie ma poprawić jeszcze jakość kontroli anestezji poprzez stosowanie systemów opartych na zależności dawka-efekt (modele PK/PD), które uwzględniają różnice indywidualne w takich korelacjach i błąd pomiaru. Takie systemy niejako "uczyłyby się" indywidualnej zależności dawka-efekt u danego pacjenta .W przypadku leków anestetycznych, w celu mierzenia efektu terapeutycznego stosuje się różne pochodne EEG, które wykazują silną korelację z hipnozą. Tego typu anestezja ma dużą przewagę nad klasycznymi sposobami monitorowania znieczulenia i zapewnia lepszą stabilność hemodynamiczną pacjenta, zmniejsza ryzyko wybudzeń śródoperacyjnych oraz poprawia parametry wybudzenia .

W znieczuleniu dożylnym bardzo popularne jest stosowanie połączeń propofol - opioid, gdzie anestetyk podaje się w celu utraty świadomości, zapobieżenia wybudzeniom i zredukowania odpowiedzi ruchowej pacjenta, a opioid, który jest bardzo silnym środkiem przeciwbólowym ma za zadanie znosić somatyczną, adrenergiczną oraz stresową reakcję na stymulację chirurgiczną. Ponadto obserwuje się synergizm w działaniu substancji z tych dwóch grup farmakologicznych, co powoduje, że dla osiągnięcia tego samego efektu terapeutycznego potrzebna jest mniejsza ilość substancji leczniczych. Ostatnio wprowadzone nowe pochodne opioidowe, tj. remifentanyl i trefentanyl charakteryzują się szybszym metabolizmem i nie ulegają kumulacji po przedłużonej infuzji, co daje im przewagę nad lekami klasycznymi, tj. alfentanylem czy sufentanylem

Cechy idealnego anestetyku:

• Szybki początek i szybkie, łagodne wybudzenie

• Sterowność

• Niska toksyczność, brak powikłań, nudności i wymiotów, brak kumulacji

• Amnezja faktów operacyjnych

• Działanie przeciwbólowe i zwiotczające

Anestetyki dożylne:

Propofol

Propofol został po raz pierwszy zsyntetyzowany w Wielkiej Brytanii, na początku lat 70-tych, a w 1989 roku został przyjęty i dopuszczony do obrotu przez FDA. Jest nowoczesnym, szybko i krótkodziałającym anestetykiem dożylnym podawanym w celu wprowadzenia i podtrzymania znieczulenia ogólnego. Jest agonistą GABAa. Jego zaletą jest szybka indukcja, krótkotrwałe działanie oraz stosunkowo mało działań ubocznych. Po dożylnym podaniu leku hipnoza następuje średnio po 40s od początku iniekcji, co związane jest z dotarciem leku do tkanki efektorowej, czyli mózgu. Za szybką indukcję anestezji odpowiada wartość t_0,5 dla ustalenia równowagi krew-mózg, która wynosi 1 do 3 minut. Propofol jest bardzo przydatny w tzw. chirurgii jednego dnia, ze względu na brak kumulacji oraz rzadkie przypadki nudności i wymiotów po znieczuleniu

Duże zróżnicowane osobnicze w parametrach PK oraz odpowiedzi PD, dodatkowo stymulacje chirurgiczne modyfikują zapotrzebowanie - zaleca się terapię monitorowaną efektem, Możemy wyróżnić 3 fazy eliminacji leku z ustroju. Stężenie leku w osoczu początkowo spada bardzo szybko (t_0,5 = 2 ÷ 8 min.), co związane jest z dystrybucją do tkanek dobrze ukrwionych oraz wysokim klirensem metabolicznym leku. Druga faza, zwana fazą wolnej dystrybucji (t_0,5 = 30 ÷ 60 min.) związana jest z redystrybucją leku do tkanek mniej ukrwionych. W tej fazie tempo eliminacji związane jest w sposób najbardziej znaczący z metabolizmem leku. Końcowy t_0,5γ związany jest z uwalnianiem propofolu ze słabo ukrwionych tkanek i waha się od 300 do 700 minut, a podczas przedłużającej się infuzji może przekroczyć 700 minut.

CSHT (context-sensitive half-time) wynosi mniej niż 25 minut dla wlewu trwającego do trzech godzin, a około 50 minut dla przedłużonego wlewu. Jeżeli tempo infuzji jest dostosowane do efektu farmakologicznego, stężenie leku musi zmniejszyć się jedynie o 10 ÷ 20%, ażeby uzyskać wybudzenie, a łączne stosowanie opioidów dodatkowo obniża stężenie propofolu, przy którym pacjent odzyskuje świadomość. Niska toksyczność ogólnoustrojowa, powikłaniem może być spadek ciśnienia krwi i bradykardia po bolusie. Ostrożność u starszych i ASA III i IV, nie wywołuje hipertermii.

Ketamina

• Specyficzny anestetyk, wywołuje anestezję zdysocjowaną, pobudza pewne ośrodki (układ limbiczny, hipokamp - katalepsja, ruchy gałek ), hamuje inne (kora nowa, ośrodki podkorowe, np. podwzgórze)

• Działa przeciwbólowo na powłoki skórne

• Antagonista rec. NMDA (glutaminian jest aminokwasem pobudz. Działającym przez NMDA), euforia - agonista rec. Sigma opioidowego

• Podnosi ciśnienie krwi (pobudzenie NMDA) i przepływ mózgowy - przydatna we wstrząsie, po obrażeniach, krwotokach!!!, może jednak nasilać adrenergiczną odpowiedź na stymulacje chirurgiczne

• Bronchodilatacja

• Pobudzenie i drgawki , nieprzyjemne sny przy wybudzaniu (podaje się BZD)

Etomidat

• Działa przez receptor GABA_A (agonista)

• Szybko i krótkodziałający, nie działa przeciwbólowo, t_0.5alfa = 2,8 min., t_0,5beta = 28 min, t_0,5gamma = 3,5 - 5h, silnie wiąż się z białkmi

• Polecany u chorych z ryzykiem sercowym (minimalny efekt kardiodepresyjny w porównaniu np. z propofolem, tiopentalem, metoheksitalem)

• Obniża przepływ mózgowy

• Może zwiększać ryzyko pooperacyjnych wymiotów (główne ograniczenie dla stosowania w chirurgii jednego dnia)

• Może wywołać drgawki podczas indukcji i wymaga kojarzenia z BZD i fentanylem

• Powoduje spadek stęż. Hydrokortyzonu (hamuje jego syntezę nie powinno podawać się w długim wlewie)

• Podczas indukcji drgawki (BZD)

Tiopental

• Pochodna barbituranowa, wykorzystywany do indukcji znieczulenia ze względu na szybki początek działania, silnie wiąże się z białkami 60-97%.

• Eliminowany głównie drogą wątrobową, przez cytochrom P450, t_0,5 = 11.6 h, eliminacja wydłuża się podczas przedłużonego wlewu 50% spadek stężenia po zakończeniu wlewu (CSHT) wynosi 1h dla dwugodzinnego wlewu, a ok. 2h dla czterogodzinnego wlewu

• Agonista GABA_A

• Obniża ciśnienie krwi (szczególnie przy hipowolemii, gdzie jest przeciwwskazany)

• Działania niepożądane: ból przy iniekcji, uwalnia histaminę, może hamować funkcję wątroby, przepływ nerkowy, co nie jest zagrożeniem przy dawkach indukcyjnych, alergie z zapaścią, skurcz oskrzeli podczas indukcji

• Czasem stosowany w neurochirurgii

Wziewne

Halotan, izofluran, sevofluran, enfluran ,desfluran - pochodne halogenowe fluorofcowęglowodory, idą w kierunku: mniejszej kardiotoksyczności, szybszej indukcji i wybudzeniu (enfluran, sevofluran), Mogą wywołać hipertermię złośliwą - zagrożenie życia, hepato i neurotoksyczne - jony fluorkowe odkładają się

Halotan: starszej generacji, sterowny, szybka indukcja, w stężeniu powyżej 1 MAC zwiększa istotnie przepływ mózgowy, co nie jest korzystne u chorych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym. Nie drażni dróg oddechowych, nie nasila wydzielania, w Polsce często stosowany u dzieci. Rozluźnia oskrzela, jest lekiem z wyboru u chorych z astmą. Działa depresyjnie na mięsień sercowy, zwalnia akcję serca, ale stosowany w niewydolności wicowej. Zwiotcza mięśnie macicy ( w zagrażającym pęknięciu macicy!)

Sewofluran: Nie drażni dróg oddechowych - jako jedyny, dobrze tolerowany przez dzieci, szybka indukcja - ambulatoryjne

Nefro- i hepatotoksyczne

Desfluran: Niższa hepato- i neurotoksyczność, drażni drogi oddechowe.

W wyższych stężeniach podnoszą przepływ mózgowy

NEUROLEPTOANALGEZJA - NLA

Połączenie neuroleptyku z opioidem - działanie uspokajające i przeciwbólowe, lecz pacjent jest w kontakcie - apatia, unieruchomienie, analgezja. Jeśli dodamy N₂O (podtlenek azotu) lub jakiś anestetyk (ketamina) - NLAN (neuroleptoanestezja).

Długodziałający opioid - fentanyl - ryzyko kumulacji i przedawkowania!!!

Neuroleptyki - blokada receptorów dominowych D₂ w OUN. Neurolepsja została poraz pierwszy zaobserwowana dla droperidolu: zahamowanie funkcji ruchowych, wegetatywnych, psychicznych, obojętność na otoczenie, zahamowanie agresji, uspokojenie, w dużych dawkach katalepsja. Wywołują blokadę alfaadrenergiczną, histaminową, serotoninową, dopaminergiczną. Dzieli się je na fenotiazyny (chloropromazyna) i butyrofenony (droperidol). Droperidol powoduje mniej objawów pozapiramidowych, lecz w większych dawkach może powodować katalepsję, halucynacje, niepokój. Fenotiazyny mogą wywołać hipotonię ortostatyczną. Obecnie zastępuje się je benzodiazepinami (ataraanalgezja). Popularnym anestetykiem jest etamina (NLAN). Droperidol nie powoduje i nie nasila depresji oddechowej, działa protekcyjnie na indukowanie HISTAMINY.

Zastosowanie: krótkie procedury chirurgiczne, endoskopie, zabiegi kardiochirurgiczne (opioidy gwarantują stabilność hemodynamiczną, dobrze jest jednak monitorować EEG - ryzyko przebudzenia).

Opioidy:

W trakcie znieczulenia stosuje się: fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl. Są agonistami receptora μ opioidowego, znoszą przewodzenie bodźców bólowych na etapie rdzenia kręgowego, znoszą odpowiedź stresową i autonomiczną na ból. Nieodzowne w anestezji dożylnej.

Hamują zwiększające się pod wpływem stresu wydzielanie katecholamin, wazopresyny, kortyzolu. Niekorzystne - wymioty, sztywność mięśni. W bardzo wysokich dawkach hipnotycznie, jednak nie wywołują wystarczającej amnezji. Przgotowują pacjenta do intubacji. Niebezpieczna jest ich kumulacja w tkankach obwodowych, np. mięśniach szkieletowych skąd mogą być uwalniane

Sufentanyl, jest ok. 7-10 razy silniejszy od fentanylu. Fentanyl jest ok. 5 razy silniejszy niż alfentanyl, remifentanyl jest 30 razy silniejszy od alfentanylu.

Fentanyl ma największą tendencję do kumulacji. Wartości parametru CSHT wydłużają się przy przedłużonej infuzji. Jest bardzo lipofilny, stosunek tkanki lipofilne - krew jest do 30 razy wyższy niż alfentanylu, Vd w stanie stacjonarnym wynosi 3-5 L/kg, t_0,5beta wyn. 2-4h. Na skutek redystrybucji z litofilnych tkanek daje drugi pik w osoczu. Powinien być podany ok. 3 do 5 min. Przed stymulacją chirurgiczną (długi t_{maxeffect - ok. 4 min.)}

Alfentanyl - t_0,5alfa - ok. 4-17 min., t_0,5beta - 70 - 112 min., ma mniejszą tendencję do kumulacji i szybciej się eliminuje niż fentanyl, ponieważ ma mniejszą Vd_ss (0,4 - 1L/kg). Metabolizuje się w wątrobie, wiąże się z białkami w 90%

Remifentanyl - ultrakrótki czas działania, eliminuje się pozawątrobowo przez esterazy osoczowe, nie kumuluje się nawet przy przedłużającym się wlewie

Tabela 1. Wartości paramterów t_{max efekt} oraz t_0,5k_e0 dla leków stosowanych w znieczuleniu dożylnym

Lek	tmax efekt (min)	t0,5ke0 (min)
Fentanyl	3.6	4.7
Alfentanyl	1.4	0.9
Sufentanyl	5.6	3.0
Remifentanyl	1.2	1.0
Propofol	2.2	2.4
Tiopental	1.7	1.5
Midazolam	2.8	4.0
Etomidat	2.0	1.5

15

Rycina 1. Opóźnienie maksymalnego efektu terapeutycznego propofolu w stosunku do jego maksymalnego stężenia w osoczu po jednorazowej dawce dożylnej podanej w ciągu jednej minuty

Czas (min)

Stężenie propofolu w osoczu
(μg/ml)c

Efekt farmakologiczny
w mózgu

E_max

12

10

8

6

4

2

10

8

6

4

2

0

0

C_max

Kompartment efektorowy

V_e

Kompartment centralny

V₁

Kompartment peryferyjny o wolnej dystrybucji

V₃

Kompartment peryferyjny o szybkiej dystrybucji

V₂

k₁₃

k₃₁

k₂₁

k₁₂

k_1e

k_e0

k₁₀

Efekt farmakologiczny
w mózgu

Stężenie propofolu w osoczu
(μg/ml)

c

Rycina 2. Pętla histerezy zależności efekt farmakologiczny w mózgu - stężenie propofolu w osoczu dla jednorazowej dawki dożylnej podanej w ciągu jednej minuty (18)

.

12

8

4

0

---