Fenyloketonuria
artykuł lek. med. Marcina Pustkowskiego
Organizm osoby chorej na fenyloketonurię nie jest zdolny do prawidłowego metabolizmu jednego ze składników diety - fenyloalaniny.
W 1934 r. do pewnego norweskiego lekarza zgłosiła się matka z dwójką upośledzonych dzieci w wieku 4 i 7 lat. Powiedziała mu o dziwnym zapachu, jaki zauważyła u rodzeństwa. Doktor Asbjorn Folling zbadał dokładnie małych pacjentów. W ich moczu znalazł substancję, którą zidentyfikował jako fenyloketon. Upośledzenie umysłowe, któremu towarzyszy obecność tych związków, nazwał zatem fenyloketonurią. Pojawia się ono z częstością 1 na 10 tysięcy urodzeń. Od tego czasu poznano jego przyczyny, wyodrębniono gen, który odpowiada za jego wystąpienie, oraz wprowadzono testy wykrywające tę chorobę.
Zaburzony metabolizm
Organizm osoby chorej na fenyloketonurię nie jest zdolny do prawidłowego metabolizmu jednego ze składników diety - fenyloalaniny. Aminokwas fenyloalanina znajduje się w pokarmach zawierających dużo białka, takich jak: mięso, jaja, ryby, mleko, ser oraz (w mniejszych ilościach) w produktach zbożowych, warzywach i owocach.
Jak pamiętamy z lekcji biologii, w przewodzie pokarmowym soki trawienne rozkładają białka na "cegiełki", z których są zbudowane, czyli aminokwasy. Te pojedyncze elementy "budulcowe" składamy z powrotem, tworząc takie białka, które są nam potrzebne. Ponadto organizm jest w stanie przekształcić jeden aminokwas w drugi, co powoduje, że tylko niektóre z nich muszą być dostarczane z pożywieniem (do tych ostatnich należy fenyloalanina).
Z fenyloalaniny w naszym ustroju powstaje inny aminokwas - tyrozyna. Na tym właśnie etapie w fenyloketonurii pojawia się blokada i fenyloalanina (surowiec) gromadzi się we krwi. Brakuje także produktu, czyli tyrozyny, ale jest ona na szczęście dostarczana w wystarczającej ilości w prawidłowej diecie.
Nadmierne stężenie fenyloalaniny we krwi oraz produktów jej rozkładu jest przyczyną upośledzenia rozwoju fizycznego i intelektualnego. Nie znamy dokładnie mechanizmów, według których taki nadmiar wpływa na rozwój człowieka, szczególnie na rozwój mózgu.
Dziedziczenie, czyli kłopoty z genami
Fenyloketonuria jest zaburzeniem metabolizmu uwarunkowanym genetycznie. Rodzice często zadają sobie pytanie: kto z nas jest "winien"? Otóż nikt. Zdrowi rodzice, których dziecko choruje na fenyloketonurię, są najprawdopodobniej jedynie jej przenosicielami.
Przypomnijmy, że w czasie zapłodnienia chromosomy ("zbiorniki" genów), pochodzące od ojca i od matki, łączą się ze sobą w pary. Każdy z nas posiada więc w swoich komórkach 46 chromosomów, po 23 od każdego z rodziców (23 pary). Odpowiada to około 50 do 100 tys. par genów, z czego przynajmniej 10 genów jest poważnie uszkodzonych w wyniku nieuchronnych mutacji. Na szczęście druga kopia (na chromosomie "do pary") jest zazwyczaj prawidłowa. To wystarcza, aby białko, które jest "zakodowane" w danym genie, działało prawidłowo. Wtedy "zdrowy" gen tłumi niejako niekorzystne działanie "chorego" - ten pierwszy nazywamy wtedy dominującym, a drugi recesywnym. W przypadku fenyloketonurii i innych chorób o dziedziczeniu recesywnym u chorego dziecka spotykają się takie dwa "chore", recesywne geny. Dziecko to nazywamy wtedy homozygotą - ma dwa jednakowe geny. Rodzice są zazwyczaj heterozygotami, posiadają gen "zdrowy" i "chory", przenoszą chorobę zakodowaną w "chorym" genie, ale sami na nią nie zapadają.
Przy każdym poczęciu nowego dziecka przez dwójkę nosicieli ryzyko tego, że będzie ono homozygotą (czyli zachoruje na fenyloketonurię) wynosi 25%. Istnieje 50% szans, że zostanie ono również (podobnie jak rodzice) nosicielem, a 25% szans, że będzie zupełnie zdrowe z dwoma prawidłowymi genami.
Dawniej i dziś, czyli rozpoznanie i obraz kliniczny choroby
Bez właściwego i szybkiego leczenia (które w tym przypadku polega na odpowiedniej diecie) gromadzenie się znacznych ilości fenyloalaniny doprowadza do postępującego uszkodzenia mózgu, szczególnie we wczesnym okresie życia, kiedy ten narząd intensywnie się rozwija. Tak było kiedyś, przed wprowadzeniem badań przesiewowych. Jeśli w ciągu pierwszych tygodni życia wykryje się chorobę i rozpocznie leczenie, rozwój dziecka postępuje bez szwanku. W wielu krajach (w tym w Polsce) wykonuje się specjalny test określający poziom fenyloalaniny u noworodków. Jeśli to stężenie przekracza pewien próg, mówimy, że test jest dodatni. Badanie określające poziom fenyloalaniny musi być jeszcze powtórzone. Wprowadzenie tego testu w latach siedemdziesiątych pozwoliło na uniknięcie wielu nieuchronnych kiedyś tragedii i cierpień.
Przeoczenie fenyloketonurii w okresie pierwszych kilku tygodni życia powoduje upośledzenie umysłowe (zazwyczaj umiarkowane bądź głębokie) oraz objawy neurologiczne: drgawki, zwiększone napięcie i drżenia mięśniowe, a także zaburzenia zachowania. Jedynym sposobem zapobiegania takim zmianom jest długotrwałe stosowanie diety - aż do momentu ukończenia intensywnego rozwoju mózgu, czyli wieku 12-14 lat. Pojawiają się jednak mocno ugruntowane doniesienia o konieczności przestrzegania diety przez całe życie. Dorośli chorzy na fenyloketonurię mogą osiągać lepsze rezultaty w testach psychologicznych, jeśli w dalszym ciągu przyjmują pokarmy ubogie w fenyloalaninę.
Zabójcza fenyloalanina, czyli o leczeniu
W fenyloketonurii, podobnie jak w innych wadach metabolizmu, określenie "leczenie" jest nieco mylące. Nie podajemy bowiem żadnych leków, nie stosujemy zabiegów chirurgicznych. Postępowanie w tej chorobie polega na utrzymywaniu odpowiedniej diety i dokonywaniu pomiarów stężenia fenyloalaniny we krwi. Jest tutaj pewna analogia z cukrzycą, w której kluczowa jest dieta z wyłączeniem cukrów prostych i dwucukrów, z okresowym sprawdzaniem poziomu glukozy.
Jak wspomnieliśmy, fenyloketonurię rozpoznaje się zwykle niedługo po urodzeniu. Jeśli przeoczymy tę chorobę, to następstwem jest głębokie i nieodwracalne uszkodzenie mózgu. Po potwierdzeniu dodatniego wyniku testu (w kolejnym badaniu) włącza się natychmiast odpowiednią dietę. Pożywienie musi zawierać nieznaczne ilości fenyloalaniny, co jest zrekompensowane dużą zawartością innych składników odżywczych.
Dietę uzupełnia się specjalnymi preparatami zawierającymi niezbędne aminokwasy, witaminy oraz sole mineralne, ale z wyłączeniem fenyloalaniny. Należy jednak podkreślić, że pewne (małe) ilości fenyloalaniny są niezbędne dla prawidłowego wzrostu i rozwoju dziecka. Dlatego opracowano specjalny system wymienników, który pozwala zorientować się w zawartości tego aminokwasu w poszczególnych produktach. Jest to kolejna analogia z cukrzycą, gdzie system wymienników obejmuje węglowodany. Dieta powinna być opracowana przez dietetyka i modyfikowana w zależności od wieku i stanu zdrowia dziecka.
Elementami, które należy w znacznym stopniu wyeliminować z jadłospisu, są produkty mięsne, ryby, jaja, ser, mleko i jego przetwory oraz chleb. Zamiast nich używa się sztucznie przyrządzone preparaty, takie jak Lofenalac, oraz inne produkty. Ważne jest dokładne mierzenie i staranne przyrządzanie tych specjalnych mieszanek. Oczywiście w późniejszym okresie mogą pojawić się problemy z ich jedzeniem, chociaż dzieci na ogół szybko orientują się, że pewne produkty są zabronione i dzieje się tak wyłącznie dla ich dobra.
Drugim kluczowym elementem leczenia jest ścisłe monitorowanie poziomów fenyloalaniny we krwi. Można to robić w szpitalu podczas regularnych wizyt albo w domu, nakłuwając piętę (u niemowląt) lub palec (u starszych dzieci) i stosując specjalny pasek testowy, przesyłany następnie do analizy do odpowiedniego ośrodka. Częstość pomiarów zależy od wieku dziecka; zazwyczaj do 3. roku życia poziom fenyloalaniny mierzy się co tydzień lub co dwa tygodnie, w przedziale 3-7 lat życia co 2 tygodnie, a powyżej 7. roku życia co miesiąc.
Jeśli wyniki pomiarów przekraczają pewien poziom, jest to sygnał do zmiany diety.
Ciąża kobiety chorej na fenyloketonurię
Zarówno mężczyźni, jak i kobiety z fenyloketonurią mogą mieć dzieci. Jeśli żadne z ich partnerów nie jest nosicielem "złego" genu, to ich dzieci nie będą chore. Pojawia się tu jednak inny problem.
W trakcie ciąży u kobiety chorej na fenyloketonurię, która nie stosuje już diety (co do niedawna było częste), we krwi obserwuje się podwyższone poziomy fenyloalaniny. Pomimo tego, że dziecko nie jest chore, to jego mózg może ulec uszkodzeniu w wyniku przedostawania się szkodliwego aminokwasu i produktów jego metabolizmu do krwiobiegu płodu. Dlatego nawet jeśli chora matka nie stosuje już diety, to powinna do niej wrócić przed planowanym poczęciem i w trakcie ciąży. Jest to bardzo ważne dla prawidłowego rozwoju jej dziecka, które może mieć najzupełniej "zdrowe" geny.
Przeoczenie fenyloketonurii
W okresie pierwszych kilku tygodni życia
powoduje upośledzenie umysłowe (zazwyczaj umiarkowane bądź głębokie) oraz objawy neurologiczne: drgawki, zwiększone napięcie i drżenia mięśniowe, a także zaburzenia zachowania.
Fenyloketonuria
Fenyloketonuria jest wrodzoną chorobą metaboliczną, genetycznie uwarunkowaną, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Częstość występowania fenyloketonurii w Polsce podobnie jak w innych krajach Europy Środkowej wynosi od 1:7000 do 1:8000, natomiast w innych rejonach waha się od 1:2600 do 1:120000. Częstośc występowania łagodnych postaci hiperfenyloalaninemii w populacji polskiej jest około 5 razy mniejsza w porównaniu z postacią klasyczną
Gromadzenie fenyloalaniny w następstwie zahamowania przemiany tego aminokwasu powoduje zaburzenia równowagi aminokwasowej organizmu, których najpoważniejszą konsekwencją jest uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego. Noworodek rodzi się pozornie zdrowy; nie ma żadnych charakterystycznych objawów mogących sugerować fenyloketonurię. W okresie wczesnoniemowlęcym u około 50% chorych dzieci stwierdza się niecharakterystyczne zmiany skórne przypominające zmiany na tle alergicznym lub na tle zapalnym o różnym nasileniu, skłonności do wymiotów, klinicznie przypominających obraz zwężenia odźwiernika ale nie powodujących zahamowania przyrostu masy ciała, zaburzenia barwnikowe (jasna karnacja). W pierwszych miesiącach życia pojawia się charakterystyczny mysi zapach spowodowany wydalaniem z moczem kwasu o-hydroksyfenylooctowego.
Przyczyny
W 1939 roku wykazano, że fenyloketonuria jest chorobą genetycznie uwarunkowaną, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Prowadzone w ciągu następnych lat badania udowodniły, że za klasyczną postać fenyloketonurii odpowiedzialny jest defekt enzymatyczny hydroksylazy fenyloalaninowej - enzymu katalizującego konwersję fenyloalaniny do tyrozyny. Dalsze prace prowadzone nad mechanizmem procesu hydroksylacji wykazały w 1 - 3% przypadków przetrwałej hiperfenyloalaninemii istnienie niedoborów pozostałych składników układu hydroksylującego. W tych wypadkach zaburzenia metaboliczne dotyczą układu biopteryn; brak lub niedobór tetrahydrobiopteryny - kofaktora pterydynowego hydroksylacji fenyloalaniny warunkuje wystąpienie nietypowych postaci fenyloketonurii.
Postępy genetyki medycznej pozwoliły nie tylko na lokalizację chromosomalną fenyloketonurii, ale także na identyfikację mutacji odpowiedzialnych za defekt metaboliczny. Liczba mutacji jest bardzo duża (przekracza 300) co nie pozwala na diagnostykę molekularną choroby we wszystkich jej przypadkach. Jednak identyfikacja najczęściej występujących postaci umożliwia u większości pacjentów identyfikację mutacji, które w podziale na silne i słabe pozwalają na prognozowanie fenotypu już w najwcześniejszym okresie życia, a co za tym idzie wyciąganie wniosków odnośnie leczenia.
W piśmiennictwie pierwsze dane dotyczące nietypowych postaci fenyloketonurii pojawiły się na przełomie lat 1974/75. W opisywanych postaciach choroby obniżona aktywność reduktazy dwuhydropterydynowej prowadzi do zahamowania zarówno procesu hydroksylacji fenyloalaniny, jak również tyrozyny i tryptofanu. W wyniku zaburzeń tych procesów biochemicznych dochodzi do deficytu neurotransmiterów: DOPA, której prekursorem jest tyrozyna oraz serotoniny - pochodnej 5-hydroksytryptofanu. Unieczynnienie układu hydroksylującego może byc także spowodowane deficytem w syntezie biopteryn - brakiem enzymów biorących udział w syntezie czterohydrobiopteryny. Obraz kliniczny w tych przypadkach jest odmienny od opisywanego w klasycznej postaci choroby. Na plan pierwszy wysuwają się ciężkie zaburzenia neurologiczne. Są one konsekwencją trwałych nieprawidłowości przemiany tyrozyny i tryptofanu
Objawy
Opóźnienie rozwoju psychoruchowego - stwierdzane w okresie niemowlęcym często stanowi pierwszy objaw sugerujący chorobę. Z wiekiem dziecka na plan pierwszy w obrazie choroby wysuwa się opóźnienie rozwoju umysłowego. U większości pacjentów upośledzenie umysłowe odpowiada wartościom charakterystycznym dla opóźnienia w stopniu głębokim (iloraz inteligencji 20-40). Różnice parametrów rozwoju psychicznego są spowodowane najprawdopodobniej indywidualnie zróżnicowanym deficytem enzymatycznym hydroksylazy fenyloalaninowej.
Stężenie fenyloalaniny we krwi zdrowej populacji wynosi 1- 2 mg% (mg/dL). U noworodka chorego na fenyloketonurię w momencie urodzenia poziom fenyloalaniny w płynach ustrojowych jest prawidłowy - odpowiedzialny za to zjawisko jest enzym matki, którego aktywność jest wystarczająca dla wyrównania defektu enzymatycznego płodu. Po urodzeniu zaburzenia przemiany fenyloalaniny u chorego noworodka powodują szybkie narastanie stężenia tego aminokwasu w płynach ustrojowych. W 1964 roku Guthrie opracował test mikrobiologiczny umożliwiający półilościowe oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Test ten jest oparty na hamowaniu wzrostu bakterii Bacillus Subtilis przez jego inhibitor P2- thienylalalinę. Wzrost bakterii jest uwarunkowany obecnością fenyloalaniny w badanej próbie krwi i jest wprost proporcjonalny do jego stężenia.
Metodą potwierdzającą wstępne rozpoznanie fenyloketonurii jest oznaczenie stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi metodą ilościową. Test moczowy z chlorkiem żelaza w okresie noworodkowym ma znaczenie jedynie pomocnicze - kwas fenylopirogronowy odpowiedzialny za dodatni wynik badania pojawia się w moczu w ciągu pierwszych tygodni życia, co jest uzależnione od zawartości fenyloalaniny we krwi (> 15 mg%). Tak więc ujemny wynik testu moczowego nie wyklucza rozpoznania fenyloketonurii.
Należy bardzo mocno podkreślić, że potwierdzające badania diagnostyczne wraz z ustaleniami postępowania terapeutycznego (dieta!) muszą być wykonane bezzwłocznie po stwierdzeniu nieprawidłowego wyniku testu przesiewowego. W praktyce oznacza to natychmiastowe wezwanie i hospitalizację dziecka z ustaleniem leczenia. Wiąże się to z wykazaną zależnością między wiekiem wdrożenia leczenia a jego efektywnością. Według danych amerykańskich każdy tydzień opóźnienia w rozpoczęciu leczenia skutkuje obniżeniem ilorazu inteligencji o jeden punkt.
Diagnostyka nietypowych postaci fenyloketonurii oparta jest o test obciążenia tetrahydrobiopteryną (BH4), ocenę profilu biopteryn wydalanych w moczu oraz o oznaczenie reduktazy dwuhydropterydynowej. Tego schematu postępowania wymagają wszystkie przypadki przetrwałej hiperfenyloalaninemii.
Leczenie
Na początku lat piędziesiątych stwierdzono, że zastosowanie diety niskofenyloalaninowej u dzieci chorych na fenyloketonurię zapobiega uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego. Warunkiem pozytywnych efektów leczenia jest wprowadzenie diety w okresie noworodkowym. Ponieważ fenyloalanina jest aminokwasem egzogennym, koniecznym do prawidłowej biosyntezy białek strukturalnych organizmu oraz do syntezy związków, których jest prekursorem (aminy biogenne, substancje barwnikowe, hormony tarczycy), schemat diety musi uwzględniac podstawowe zapotrzebowanie na ten aminokwas. Podstawą diety są białkozastępcze preparaty nisko- lub bezfenyloalaninowe produkowane na bazie hydrolizatów białkowych lub pozbawione fenyloalaniny syntetyczne mieszaniny aminokwasów uzupełniane w witaminy, składniki mineralne, pierwiastki śladowe.
Zapotrzebowanie na fenyloalaninę zależy przede wszystkim od tolerancji związanej ze stopniem aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej, dlatego też schemat diety musi byc w każdym przypadku dostosowany indywidualnie. Pozytywną kontrolę biochemiczną prowadzonej diety stanowią stężenia fenyloalaniny zabezpieczające przed uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego dziecka. Wykładnikiem efektywnego leczenia jest prawidłowy rozwój umysłowy i fizyczny pacjenta
Czas stosowania diety nie jest dokładnie określony. Początkowo uważano, że reżim dietetyczny powinien byc stosowany u chorych do osiągnięcia przez nich wieku szkolnego. Obecnie, na podstawie badań licznych autorów, wykazano, że u dorosłych pacjentów występują zaburzenia neurologiczne cofające się po ponownym wprowadzeniu diety.
Leczenie tzw. nietypowych postaci fenyloketonurii wymaga wprowadzenia preparatów farmakologicznych (prekursorów neurotransmiterów, takich jak DOPA i 5-hydroksytryptofan) oraz BH4. Próby stosowania samego preparatu BH4 nie przyniosły korzystnych wyników ze względu na fakt jego słabej penetracji przez barierę krew- mózg. BH4 stanowi uzupełnienie leczenia pozwalające na normalizację poziomów fenyloalaniny we krwi pacjenta bez stosowania diety niskofenyloalaninowej.
Postacie łagodnej hiperfenyloalaninemii, w których występuje częściowe obniżenie aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej, a stężenia fenyloalaniny we krwi pacjenta zwykle nie przekraczają 10 mg%, nie wymagają stosowania żadnego leczenia.
Fenyloketonuria matczyna
Szczególnie ważne jest kontynuowanie leczenia (diety niskofenyloalaninowej) u dziewcząt do wieku dorosłego i przez cały okres prokreacji z uwagi na uszkadzające działanie wysokich stężeń fenyloalaniny na rozwijający się płód. Dziecko urodzone przez matkę chorą na PKU która nie zachowuje niskiego poziomu fenyloalaniny jest narażone na poważne uszkodzenia: wady serca, mikrocefalię, upośledzenie umysłowe.