LEKI NASENNE I USPOKAJAJĄCE
Leki te mają ogólne działanie na OUN - można je określić jako „nieswoiste”. Hamują głównie aktywność tworu siatkowatego i kory mózgu. Leki uspokajające wykorzystywane są w celu hamowania nadmiernego pobudzenia, napięcia i niepokoju oraz ułatwienia snu, natomiast leki nasenne w celu wywołania lub ułatwienia snu.
Sen fizjologiczny charakteryzuje się zmniejszeniem aktywności OUN, której skutkiem jest utrata świadomości, rozluźnienie mięśni i zniesienie czynności wegetatywnych. Bezsennością nazywamy zaburzenia snu charakteryzujące się:
Trudnością w zaśnięciu
Zbyt krótkim snem (poniżej 5 godzin)
Zbyt płytkim snem (brak IV fazy snu)
Snem przerywanym okresami czuwania
Ze względu na przyczyny bezsenność dzieli się na 3 typy:
Bezsenność spowodowana sygnałami z ekstero- i interoreceptorów (hałas, światło, ból, duszność, świąd, parcie na mocz)
Bezsenność spowodowana stanami emocjonalnymi prowadzącymi do stanu wzbudzenia układu aktywującego mózg
Bezsenność spowodowana zmianami w OUN, np. bezsenność starcza spowodowana zmianami miażdżycowymi w naczyniach mózgowych, zespoły otepienne, choroba Parkinsona, bezsenność wywołana guzem mózgu.
W bezsenności 1 typu staramy się usunąć nadmiernie nasilone bodźce lub ich odbiór - leki przeciwbólowe, leki nasercowe. W bezsenności drugiego typu stosuje się głównie leki antyemocjonalne, a jeśli one nie skutkują właściwe leki nasenne. Również w bezsenności trzeciego typu stosuje się leki nasenne.
Przy trudnościach w zasypianiu stosuje się leki ułatwiające zasypianie, o szybkim i krótkotrwałym działaniu lub leki uspokajające w większych dawkach. W przypadku płytkiego powierzchownego snu stosuje się leki pogłębiające sen o długotrwałym działaniu.
Sen wywołany lekami nasennymi nie ma charakteru snu fizjologicznego, ale jest spowodowany stłumieniem ośrodków aktywacyjnych. Zaburzeniu ulega stosunek między fazami REM i NREM, przy czym faza REM jest wyraźnie stłumiona. Zatem przed zastosowaniem tych leków należy dążyć do usunięcia bezpośredniej przyczyny jego zaburzeń.
Leki nasenne działają depresyjnie na OUN i w określonych dawkach wywołują sen. Niektóre z nich wywierają głównie działanie depresyjne na korę mózgu, układ limbiczny i wzgórze, w wyniku czego zmniejsza się dopływ bodźców do układu wzbudzania mózgu (tworu siatkowatego). Leki te nazywamy euhipnicznymi - głównie ułatwiają one zasypianie. Inna grupa leków nasennych wywiera bezpośrednie działanie depresyjne na układ wzbudzania mózgu - leki te nazywamy właściwymi hipnotykami, działają poprzez pogłębienie snu.
Leki nasenne w zależności od budowy chemicznej dzielimy na trzy grupy:
Pochodne kwasu barbiturowego
Pochodne benzodiazepiny
Inne
Leki nasenne są lekami nieswoistymi, działają wyłącznie objawowo. W mniejszych dawkach działają uspokajająco, w większych wywołują sen, a w jeszcze większych niektóre z nich powodują znieczulenie ogólne. Wszystkie one upośledzają sprawność psychofizyczną i uniemożliwiają prowadzenie pojazdów mechanicznych.
Barbiturany
W zależności od rodzaju podstawników w cząsteczce wykazują różnice pod względem siły i czasu działania nasennego. Wyróżnia się leki o krótkim i ultrakrótkim, średnim i długim czasie działania.
Działają depresyjnie na OUN, szczególnie na twór siatkowaty, ośrodki podkorowe i korę. Skracają fazę snu REM. Mechanizm działania - łączą się z miejscem wiązania na receptorze kwasu γ-aminomasłowego GABA-A i przedłużają czas otwarcia kanału chlorkowego zwiększając bezpośrednio napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu. Zwiększenie stężenia jonów chlorkowych w neuronach prowadzi do zahamowania ich aktywności. Inne działania barbituranów to stabilizacja błon komórkowych i podwyższenie progu pobudliwości neuronów, hamowanie procesów fosforylacji, zmniejszenie zużycia tlenu przez komórkę nerwową, hamowanie uwalniania neuroprzekaźników (ACh i NA).
Zróżnicowany czas działania jest uwarunkowany różna rozpuszczalnością w tłuszczach - leki krótko działające są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, szybko gromadzą się w OUN, ale działają krótko ze względu na proces redystrybucji do tkanki do tkanki tłuszczowej i mięśniowej. Barbiturany o średnim czasie działania są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach i są szybko metabolizowane w wątrobie. Leki o długim czasie działania są słabo rozpuszczalne w tłuszczach.
Wywierają także działanie przeciwdrgawkowe; same nie mają działania przeciwbólowego, ale nasilają działanie przeciwbólowe leków o takich właściwościach, hamują ośrodek wymiotny. Nasilają uwalnianie hormonu antydiuretycznego z przysadki, hamują wchłanianie zwrotne sodu i glukozy w kanalikach nerkowych.
Barbiturany wywołują zależność fizyczną i psychiczną połączoną z rozwojem tolerancji. Pełne uzależnienie rozwija się po kilku miesiącach przyjmowania dużych dawek. Zespół abstynencyjny przejawia się objawami neurologicznymi (drżenia, drgawki), psychicznymi (niepokój, omamy) i wegetatywno-somatycznymi (zaburzenia krążenia, bóle brzucha, poty). Maja niski indeks terapeutyczny - ok. 5-krotne przekroczenie dawki maksymalnej może spowodować ostre zatrucie. Objawy ostrego zatrucia - utrata przytomności, zapaść krążeniowa, upośledzenie funkcji ośrodka oddechowego (oddech Cheyne-Stokesa), do śmierci dochodzi w wyniku porażenia ośrodka oddechowego. Leczenie zatrucia - podtrzymanie funkcji układu oddechowego i krążenia, środki alkalizujące mocz i wymuszona diureza, w ostateczności dializa otrzewnowa lub hemodializa.
Zatrucie przewlekłe - występuje wskutek długotrwałego przyjmowania barbituranów o długim czasie działania - dochodzi wówczas do ich kumulacji w organizmie i zatrucia. Objawy przypominają w pewnym stopniu stan upojenia alkoholowego: zmienność nastrojów, zaburzenia pamięci, bezsenność (pacjenci mogą zwiększać sobie samowolnie dawkę leku!!!) zaburzenia koordynacji, zaburzenia mowy, nadmierna drażliwość, agresja. W cięższych przypadkach dochodzi do zaburzeń czynności układu autonomicznego, charakterystycznych wysypek skórnych i uszkodzenia narządów miąższowych.
Przeciwwskazania - choroby nerek, choroby wątroby, choroba Parkinsona, porfiria (pobudzają wątrobowy układ enzymatyczny syntetyzujący porfiryny), ciąża, okres karmienia piersią.
Interakcje - są silnymi induktorami enzymatycznymi i wzmagają metabolizm leków przeciwkrzepliwych, przeciwpadaczkowych, niektórych antybiotyków (gryzeofulwiny), estrogenów itd. Zmniejszając siłę i skracając czas ich działania. Wypierają z połączeń z białkami leki przeciwkrzepliwe i przeciwcukrzycowe, przejściowo zwiększając ich stężenie we krwi i działanie farmakologiczne. Wzmagają działanie przeciwbólowe leków przeciwbólowych. Nasilają działanie psychodepresyjne alkoholu.
Barbiturany o krótkim i ultrakrótkim czasie działania
Wykazują bardzo dużą rozpuszczalność w tłuszczach i po podaniu szybko gromadzą się w OUN. Podawane są zwykle pozajelitowo. Działają krótkotrwale wskutek szybkiej redystrybucji do mięśni i obwodowej tkanki tłuszczowej, natomiast metabolizm jest powolny.
Heksobarbital, metoheksital, tiopental - używane do wprowadzenia do znieczulenia ogólnego lub do krótkotrwałego znieczulenia ogólnego.
Barbiturany o średnim czasie działania
Dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, silnie wiążą się z białkami krwi, szybko metabolizowane wątrobie. Czas działania wynosi 5-6 godzin.
Allobarbital, cyklobarbital, pentobarbital, butobarbital - używane jako leki uspokajające i nasenne, podawane najczęściej doustnie, niekiedy pozajelitowo.
Barbiturany o długim czasie działania
Rozpuszczają się w tłuszczach znacznie słabiej niż pozostałe grupy, zatem do mózgu przenikają powoli. Czas działania 8-10 godzin. Rzadko stosowane jako uspokajające i nasenne. Niektóre wykazują silne działanie przeciwdrgawkowe i są stosowane w leczeniu padaczki.
Fenobarbital (Luminal) - lek nasenny pogłębiający sen, uspokajaący i przeciwdrgawkowy, przeciwwymiotny, działa też słabo spazmolitycznie. Łatwo kumuluje się w organizmie, wywołuje objawy ponarkotyczne (po przebudzeniu senność, znużenie, bóle glowy).
Pochodne benzodiazepiny
Stanowią grupę leków o zróżnicowanym profilu działania farmakologicznego. Podstawowe działania pochodnych BDA:
Przeciwlękowe
Uspokajające
Nasenne
Przeciwdrgawkowe
Przyspieszają zasypianie i przedłużają czas trwania snu, jeśli jest on krótszy niż 6 godzin. W najmniejszym stopniu z leków nasennych skracają fazę REM. Mechanizm działania - łączą się z receptorem GABA-A, co zwiększa częstość otwarcia kanału chlorkowego i nasila wchodzenie jonów chlorkowych do wnętrza neuronu.
Można je podzielić na dwie grupy:
Krótko działające - midazolam, triazolam, temazepam, lorazepam - stosowane głównie u ludzi w starszym wieku i u osób u których niewskazane jest przedłużanie działania na następny dzień. Midazolam - bardzo krótki czas działania, stosowany jako krótkotrwały lek nasenny i wprowadzający do znieczulenia.
Długo działające - nitrazepam, flunitrazepam, flurazepam, estazolam - mogą wykazywać działanie psychodeprsyjne rozciągajace się na następny dzień. Flunitrazepam - lepiej tolerowany na ogół nie powoduję ociężałości fizycznej i senności po obudzeniu.
Objawy uboczne - senność następnego dnia, zaburzenia pamięci i funkcji poznawczych, lęki w ciągu dnia, , wczesne ranne budzenie.
Przy stosowaniu BDA rozwija się tolerancja i uzależnienie. Należy je stosować w minimalnych skutecznych dawkach, maksymalnie przez 3-4 tygodnie, odstawiać stopniowo.
Inne leki uspokajające i nasenne
Karbaminiany
Etinamat - w małych dawkach działa uspokajająco, w większych nasennie. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, działa 3-4 godziny. Może wywoływać uzależnienie. Obecnie prawie nie stosowany.
Pochodne piperydyny
Glutetimid - działa podobnie do barbituranów o średnim czasie działania. Ma słabe właściwości cholinolityczne. Może wywołać uzależnienie.
Metylprylon - działa podobnie do glutetimidu.
Pochodne chinazolonu
Metakwalon - działa uspokajająco i nasennie w sposób zbliżony do cyklobarbitalu. Działa też przeciwkaszlowo, przeciwhistaminowo, miejscowo znieczulająco i spazmolitycznie. Potęguje przeciwbólowe działanie opioidów. Może wywołać uzależnienie.
Pochodne karbinolu
Metylopentynol, etchlorwinol - rzadko stosowane, mogą wywoływac uzależnienie.
Pochodne tiazolu
Klometiazol - działa uspokajająco, nasennie i przeciwdrgawkowo. Działa szybko, przez 4-5 godzin. Po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany, ulega intensywnej przemianie w wątrobie zanim osiągnie krążenie ogólne (efekt pierwszego przejścia). Wskazania - Stany niepokoju, pobudzenia i splątania oraz zaburzenia snu u osób w wieku podeszłym. Ostre stany abstynencji poalkoholowej, delirium tremens. Nie można przepisywać leku pacjentom spożywającym alkohol, jedynie w zespołach abstynencji - alkohol w połączeniu z klometiazolem może doprowadzić do śmiertelnej depresji oddechowej, nawet po krótkotrwałym zastosowaniu.
Cyklopirolony
Zopiklon - lek nasenny, mający także słabe działanie uspokajające, przeciwlękowe i obniżające napięcie mięśniowe. Mechanizm działania polega na nasilaniu hamującego wpływu kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), jest on związany z receptorem benzodiazepinowym (antagonista benzodiazepin znosi działanie leku). Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Jest metabolizowany w wątrobie (jego produkty przemiany wykazują minimalną aktywność farmakologiczną), wydalany głównie z moczem i kałem. Stosowany w krótkotrwałym leczeniu zaburzeń snu. Przeciwwskazania - nadwrażliwość na zopiklon, niewydolność oddechowa, ciężka postać zespołu bezdechu sennego, ciężka niewydolność wątroby, dzieci poniżej 18 lat, ciąża i okres karmienia piersią, miastenia. Działania niepożądane - rzadko występują: uczucie gorzkiego lub metalicznego smaku w ustach, suchość w jamie ustnej, koszmary senne, bóle i zawroty głowy. Długotrwałe przyjmowanie dużych dawek zopiklonu może być przyczyną psychicznego i fizycznego uzależnienia. Interakcje - nie należy łączyć z alkoholem i innymi lekami wpływającymi depresyjnie na o.u.n. (zwłaszcza neuroleptyki i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne), leki hamujące enzymy wątrobowe mogą nasilać działanie zopiklonu.
Zolpidem - lek nasenny, charakteryzujący się szybkim działaniem. Ułatwia zasypianie, wydłuża całkowity czas trwania snu, zapobiega wczesnemu przebudzaniu oraz zmniejsza liczbę i czas trwania budzeń nocnych. Działa bardziej selektywnie od benzodiazepin i zachowuje fazy snu głębokiego. Nie zmniejsza aktywności dziennej następnego dnia po przyjęciu dawki nasennej. Stosowany w krótkotrwałym leczeniu bezsenności. Działania niepożądane - najczęściej występują: senność, ataksja, dezorientacja, euforia, bezsenność, ból i zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE
Zmniejszają pobudliwość OUN działając ogólnie hamująco na jego czynność. Wykazują łagodny wpływ osłabiający napięcie i pobudzenie psychoruchowe, lęk i niepokój, ułatwiają sen. Niekiedy ograniczają świadomość, utrudniają prace umysłową i wywołują senność. Stosowane są w stanach podniecenia psychicznego, w nerwicach. Zostały wyparte przez leki anksjolityczne.
Roślinne leki uspokajające
Przetwory kozłka lekarskiego zawierają ester kwasu izowalerianowego - działa uspokajająco na korę mózgu, zwłaszcza w przypadkach wzmożonej pobudliwości nerwowej i nieznacznie pobudzająco na ośrodki autonomiczne (naczynioruchowy i oddechowy), zmniejsza napięcie mięśni gładkich i rozszerza naczynia wieńcowe.
Inne surowce roślinne - passiflora, chmiel zwyczajny, rumianek, głóg, miłek wiosenny, miłorząb. W lecznictwie stosuje się wiele preparatów zawierających wyciągi z tych surowców roślinnych - Nervosol (płyn), Nervosan (granulat). Preparaty te działają podobnie, są względnie bezpieczne.
Sole bromu
Działają słabo uspokajająco, w większych dawkach nasennie. Działanie występuje po kilku dniach stosowania. Jony bromkowe wypierają z komórek jony chlorkowe. Wzmagają procesy hamowania w korze mózgowej, dzięki czemu w stanach podniecenia psychicznego wywołują uspokojenie i zmniejszenie siły reakcji emocjonalnej na docierające bodźce. Hamują wrażliwość komórek ruchowych kory mózgu. Upośledzają procesy kojarzeniowe. Wywołują wiele objawów niepożądanych - podrażnienie przewodu pokarmowego, objawy alergiczne. Długotrwałe stosowanie może powodować zatrucie zwane bromicą - zaburzenia czynności OUIN, przewodu pokarmowego, gruczołów skórnych.
Obecnie zastosowanie jest ograniczone. Dawniej stosowano bromek sodowy, potasowy, wapniowy, amonowy - w dawkach 0,05 do 1 g dziennie.
1