Stwardnienie rozsiane - próby leczenia aktywnych postaci choroby Multiple sclerosis - attempts of active phase treatment

Summary All of currently approved therapies for multiple sclerosis (MS) are only partially effective for patients as a group. 3-7% of MS patients with an acute form of the disease need "unconventional" therapy, especially when most therapies failed. In the paper, therapies with steroids, immunoglobulins, cytostatic agents and also with uncommon methods such as: total lymphoid irradiation or plasma exchange according to trial findings are discussed. Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, immunoterapia. Key words: multiple sclerosis, immunotherapy. Dr med. Jacek Zaborski,prof. dr hab. med. Anna Członkowska II Klinika Neurologiczna Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. med. Anna Członkowska Stwardnienie rozsiane (s.r.) jest najczęstszą chorobą demielinizacyjną układu nerwowego. Dotyczy ona przede wszystkim młodych dorosłych. Pierwsze objawy występują zazwyczaj między 20 a 40 rokiem życia i tylko u kilku procent pacjentów choroba rozwija się przed 15 lub po 55 roku życia (10, 41, 48). Od strony patologicznej istotą choroby jest przewlekły proces zapalno-demielinizacyjny ośrodkowego układu nerwowego, który objawia się klinicznie występowaniem rozproszonych w czasie wieloogniskowych objawów neurologicznych. W chwili obecnej nie jest znany pierwotny czynnik uaktywniający nieprawidłową reakcję immunologiczną, dlatego też niemożliwe jest leczenie przyczynowe. Stosowanie w terapii s.r. leków oddziałujących na układ odpornościowy uwzględnia autoimmunologiczną etiopatogenezę choroby (19). W swojej początkowej fazie choroba najczęściej przebiega rzutami z okresami zaostrzeń i znacznej poprawy (dotyczy to 85% chorych). U większości z tych chorych po pewnym czasie choroba przechodzi w postać wtórnie postępującą (obserwuje się stopniowe narastanie niesprawności bez rzutów choroby). U kilkunastu procent (10-15%) chorych ma od początku postać pierwotnie postępującą to znaczy taką, w której brak jest widocznych okresów poprawy i pogorszenia z towarzyszącym stałym narastaniem niesprawności. Około 10% pacjentów ma łagodną postać s.r., to znaczy taką, w której utrwalona niesprawność oceniana w skali EDSS jest mniejsza od 3 punktów po co najmniej 10 latach trwania choroby. U kilku procent (3-7%) występuje ostra postać choroby, prowadząca w krótkim czasie do znacznej utrwalonej niesprawności (pacjent osiąga 7 lub więcej punktów w skali EDSS w okresie krótszym niż 10 lat). Ta postać choroby przeważnie słabo reaguje na wszelkie próby leczenia. Może ona dotyczyć zarówno pacjentów z chorobą przebiegającą rzutami, jak i postacią pierwotnie i wtórnie postępującą (10, 41, 48). Obecnie uważa się, że zasadniczym celem leczenia s.r. jest modyfikacja naturalnego przebiegu choroby. Terapia ma zahamować lub w znacznym stopniu ograniczyć narastanie niesprawności chorych, zmniejszyć liczbę rzutów choroby, a co za tym idzie liczbę koniecznych sterydoterapii. Przełom w terapii s.r. dokonał się w połowie lat 90., gdy do leczenia stwardnienia rozsianego wprowadzono preparaty modyfikujące naturalny przebieg choroby - interferony (INF) i octan glatirameru (GA). Skuteczność tego typu terapii potwierdzono w kilku wieloośrodkowych badaniach klinicznych z zastosowaniem monitorowania rezonansem magnetycznym (MR). Obecnie nie budzi ona większych wątpliwości. Dotyczy to zarówno postaci przebiegającej rzutami (INF beta 1a i 1b oraz octan glatiameru), jak i postaci wtórnie postępującej (INF beta 1b) (15, 21, 22, 23, 31, 36, 38, 40, 44, 51). Jednakże mimo stosowania tego typu leczenia nie jest ono jednakowo skuteczne u wszystkich pacjentów - jedynie około 30% leczonych w ten sposób doznaje ewidentnych korzyści. Za zasadnicze przyczyny braku lub niewielkiej skuteczności (brak redukcji rocznego wskaźnika rzutów choroby oraz stale narastająca niesprawność) leczenia preparatami modyfikującymi naturalny przebieg choroby uznano (9, 39): - niewłaściwe przyjmowanie leków, - występowanie działań niepożądanych, - obecność przeciwciał neutralizujących - nie odpowiadającą na leczenie postać choroby. Wydaje się, że najistotniejszym problemem jest właściwy dobór pacjentów, zwłaszcza we wczesnych postaciach choroby (9, 39). Na podstawie uzyskanych danych można stwierdzić, że tego typu terapia powinna być raczej zarezerwowana dla: o pacjentów z co najmniej dwoma rzutami choroby w ciągu ostatnich trzech lat o chorych, u których poprawa po rzucie choroby jest nieznaczna - stwierdza się stale narastająca niesprawność o. osób, u których obecne są inne wskaźniki aktywności choroby - w MRI obecność ognisk ulegających wzmocnieniu kontrastowemu lub pleocytoza w płynie mózgowo-rdzeniowym Jednakże część autorów uważa, że leczeniu preparatami modyfikującymi naturalny przebieg choroby należy poddać pacjentów już po pierwszym rzucie choroby i z rozpoznaniem potwierdzonym badaniem rezonansu magnetycznego oraz bez objawów narastającej niesprawności. Te dwa odmienne stanowiska wskazują jedynie na to, że w chwili obecnej brak jest jednoznacznych wskazań do terapii modyfikującej naturalny przebieg choroby (INF lub GA). Dlatego też część badaczy przyjmuję opcję "czekaj i patrz" (wait and see), uważając ją za najbardziej bezpieczną do czasu uzyskania wyników badań długofalowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowanego leczenia (3). Obecnie nie jest znany wskaźnik, który w sposób ewidentny korelowałby z narastaniem niesprawności chorych, czyli taki, za pomocą którego można by dokładnie określić i przewidzieć aktywność choroby. Na podstawie wielu obserwacji ustalono wskaźniki pośrednie, świadczące o cięższym, bardziej nasilonym procesie chorobowym. Parametry zamieszczone w tabeli 1 można uznać za wskaźniki prognostyczne, mogące świadczyć o bardziej aktywnym procesie. Jednakże część z nich jest parametrami trudno "mierzalnymi" i mało obiektywnymi, dlatego za bardziej miarodajne uważa się dane uzyskane z badań z zastosowaniem MR (9, 39). Przedstawione są one w tabeli 2. U chorych, u których leczenie jest mało skuteczne można zastosować: - zmianę leku na inny lub - leczenie skojarzone z zastosowaniem dwóch leków.   Tabela 1. Wskaźniki prognostyczne mogące świadczyć o aktywnej postaci choroby o Krótki okres między dwoma pierwszymi rzutami choroby o Częste rzuty (wysoki wskaźnik rzutów - liczba rzutów/rok) o Niewielka poprawa po rzucie choroby (wysoki wskaźnik progresji choroby, liczba punktów EDSS/lata choroby) o Obecność objawów móżdżkowych i piramidowych jako pierwszych objawów choroby o Liczne ogniska hiperintensywne w czasie T2 w badaniu MRI na początku choroby o Obecność ognisk ulegających wzmocnieniu kontrastowemu   Tabela 2. Dane uzyskane z badania MRI świadczące o aktywnym procesie chorobowym o Obecność zmian w OUN ulegających wzmocnieniu kontrastowemu w czasie T1 zależnym stwierdza się około 10 razy częściej niż występowanie pogorszenia klinicznego. Zmiany takie są obecne u ok. 50% pacjentów z rzutową postacią choroby. Są one odbiciem obecności czynnego procesu zapalnego. o We wczesnej fazie choroby należy co roku oceniać szybkość narastania zaniku mózgu w badaniu MRI. Parametr ten koreluje z szybkością zaniku tkanki mózgowej. o Spadek stężenia NAA (N-acetyloasparaginianów) w badaniu spektroskopii MRI świadczy o utracie czynnych neuronów. Glikokortykoidy Działanie steroidów jest wielokierunkowe: przeciwzapalne i immunosupresyjne. Zmniejszają one syntezę wielu cytokin (interleukin IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, czynnika martwicy guza alfa - TNFa interferonu gamma - INFg. Działanie przeciwzapalne następuje przez hamowanie syntezy pochodnych kwasu arachidonowego. Dodatkowo w przebiegu rzutu choroby steroidy "uszczelniają"uszkodzoną barierę krew-mózg, co zostało potwierdzone w przypadku metyloprednizolonu (MP) badaniem z zastosowaniem MRI (badanie z kontrastem w czasie T1) (1, 5, 10, 19, 25). Obecnie uważa się, że leki te winny być zarezerwowane tylko do leczenia zaostrzeń choroby (rzutu), a nie stosowane w terapii przewlekłej. Poza jednym badaniem klinicznym II fazy brak jest danych dotyczących skuteczności przewlekłego stosowania tego typu leczenia. Stosowanie leczenia modyfikującego naturalny przebieg choroby (INF i GA) nie jest przeciwwskazaniem do podania steroidów. Jednakże trzeba pamiętać, że zgodnie z zaleceniami American Academy of Neurology, jeśli trzy razy w ciągu roku zostaną podane steroidy, należy rozważyć zaprzestanie stosowania INF (37). Lekiem z tej grupy mającym obecnie największe zastosowanie kliniczne jest metyloprednizolon. Przeważnie jest on podawany w krótkim wlewie dożylnym (30-60min.) w dawce 500-1000mg przez trzy do pięciu dni. Skuteczność takiej terapii potwierdzono licznymi badaniami klinicznymi (45, 46). Wydaje się, że jest on szczególnie skuteczny w przypadkach pozagałkowego zapalenia nerwów wzrokowych. Wykazano też, że po podaniu MP u osób z izolowanym zapaleniem nerwów wzrokowych objawy s.r. pojawiały się później niż u osób leczonych doustnie prednizolonem, jednakże różnice te nie były znaczne (7, 28, 29, 47). W 1998 roku Oliveri i wsp. opublikowali wyniki badania, w którym porównywali skuteczność dwóch dawek dożylnie podawanego MP (0,5 i 2,0g podawane przez 5 kolejnych dni). Wykazali oni, że większa dawka leku jest skuteczniejsza - krócej utrzymywały się objawy rzutu, a w badaniu MRI liczba aktywnych ognisk była istotnie mniejsza (34). Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w długoterminowej skuteczności działania doustnych i dożylnych preparatów steroidów. Jednakże, w przypadku leku podawanego dożylnie, poprawę uzyskiwano w krótszym czasie oraz stwierdzano mniej objawów niepożądanych (5, 6). Obecnie uważa się, że nie ma konieczności hospitalizacji pacjenta w celu dożylnego podania MP. Immunoglobuliny (IVIg) Skuteczność dożylnie podawanych immunoglobulin wykazano w innych chorobach autoimmunologicznych: miastenii, ostrej i przewlekłej neuropatii demielinizacynej, zapaleniu skórno-mięśniowym. Uważa się, że podstawowym mechanizmem działania IVIg jest blokowanie fragmentu Fc na komórkach prezentujących antygen (10). Wiadomo, że efekty działania zależne są od dawki leku: w niższych działa on immunomodulująco, w wyższych immunosupresyjne. Zainteresowanie tego rodzaju terapią istnieje od wielu lat, jednakże jej skuteczność wymagała potwierdzenia w badaniach klinicznych. Chorym podawano raz w miesiącu przez dwa lata immunoglobuliny w dawce od 0,15 do 1,0 g /kg m.c. lub po nasyceniu jednorazową dawką wstępną 2,0 g/kg m.c. lek podawano w dawce 0,4g/kg m.c. co dwa miesiące. Grupa kontrolna otrzymywała placebo. Opublikowane wyniki randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań klinicznych, oceniających skuteczność dożylnie podawanych immunoglobulin (IVIg) w terapii stwardnienia rozsianego wykazały: - redukcję rocznego wskaźnika rzutów - wpływ na narastanie niesprawności ocenianą w skali EDSS oraz - większą liczbę pacjentów bez pogorszenia w grupie leczonej (2, 4, 32). Tylko w jednym z nich wykazano korzystne oddziaływanie na obraz MRI. Działania niepożądane były rzadkie (lek - 4%, placebo - 5%): reakcje skórne, depresja, eozynofilia, zatorowość płucna. Wydaje się, że dożylne podawanie immunoglobulin może być alternatywą dla leczenia cytostatykami, INF i GA, zwłaszcza, że koszty leczenia są 10 razy niższe, a działania niepożądane rzadsze. Opublikowana w 1998 roku praca wykazała skuteczność terapii skojarzonej w leczeniu aktywnych postaci s.r. Pacjentom podawano dożylnie immunoglobuliny w dawce 2,0 g/kg m.c podzielonej na trzy kolejne dni oraz azatioprynę doustnie codziennie w dawce 3mg/kg m.c. przez trzy kolejne lata. W trakcie trwania próby nie podawano steroidów. Uzyskane wyniki wykazały zmniejszenie niesprawności ocenianej w skali EDSS z 3,4 (SD=0,72) do 3,0 (SD =0,70) (24). Azatiopryna (AZA) - Imuran Azatiopryna (AZA) jest analogiem puryn wpływającym na syntezę kwasów nukleinowych DNA i RNA. Właściwym lekiem jest jej metabolit 6-merkaptopuryna, hamująca kompetycyjnie syntezę kwasów nukleinowych przez konkurencję z hipoksantyną. In vitro działa zarówno na limfocyty T, jak i B; hamuje ekspresję receptorów powierzchniowych (np. CD2), blokuje odpowiedź immunologiczną stymulowaną mitogenami. Efekt działania AZA nie jest specyficzny, powoduje ona ogólną immunosupresję. Znalazło to zastosowanie w wielu innych chorobach o podłożu autoimmunologicznym (np.: miastenia, reumatoidalne zapalenie stawów). Po wykonaniu metaanalizy siedmiu najbardziej istotnych badań z AZA stwierdzono istotny wpływ leku na zmniejszenie liczby rzutów w ciągu roku (35). W opublikowanym porównaniu leczenia AZA z INF beta 1a i 1b, kopolimerem-1 i dożylnym podawaniem immunoglobulin nie stwierdzono istotniej statystycznie różnicy w skuteczności tych leków w redukcji rocznego wskaźnika rzutów (35, 51). Ryzyko względne niewystąpienia rzutu w porównaniu z placebo w ciągu 2 lat wynosi: dla AZA 2,04 (95%CI 1,42-2,93), INFb1a 1,68 (95%CI 0,88-3,16), INFb-1b 2,38 (95%CI 1,25-4,25), GA 1,37 (95%CI 0,82-2,34), dożylnie podawanych immunoglobulin 2,07 (95%CI 1,07-4,00) (35). Przy okazji trzeba pamiętać, że AZA jest lekiem podawanym doustnie i znacznie tańszym. Toksyczność AZA jest dobrze znana, ale tylko u 10% pacjentów z s.r. istnieje konieczność przerwania podawania leku. Najczęściej występujące działania niepożądane to zaburzenia ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), gorączka związana z podawaniem leku, zmiany skórne. Lek w dawce 2-3 mg /kg. m.c. powinien być podawany w dwóch lub trzech dawkach. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj 50mg. Do pełnej dawki należy dojść w ciągu miesiąca. W trakcie leczenia AZA należy regularnie (przynajmniej raz w miesiącu) kontrolować morfologię oraz enzymy wskaźnikowe wątroby. W przypadku infekcji ropnych z temperaturą powyżej 38,5oC należy przerwać podawanie leku. Na podstawie uzyskanych danych klinicznych za sensowy i uzasadniony medycznie okres terapii można uznać czas przynajmniej dwóch lat (52). Metotreksat (MTX) Podawanie małych, doustnych dawek MTX (7,5mg/tydzień) okazało się względnie mało toksyczne i skuteczne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Założono, że lek będzie miał podobną skuteczność w przypadku s.r. Dokładny mechanizm działania MTX na układ odpornościowy nie jest znany, ale zakłada się kilka możliwości: - wzrost liczby komórek supresorowych (CD8+CD11+) i (CD4+2H4+), - zmniejszenie aktywności interleukiny 1 (IL-1) in vitro oraz hamowanie wiązania IL-1b z receptorem dla IL-1 na komórkach docelowych, - wolniejszy wzrost limfocytów w hodowlach in vitro, - hamowanie syntezy prozapalnego leukotrienu B4 (10, 42). Z zastosowaniem MTX przeprowadzono kilka małych prób klinicznych. Opublikowane w 1995 roku badania obejmowały grupę 60 pacjentów z przewlekle postępującą postacią s.r. (EDSS 3,0-6,5 pkt.), otrzymujących MTX doustnie w dawce 7,5mg/tydzień przez dwa lata (16). Uzyskane efekty były niewielkie, jednakże istotne statystycznie (ocena obejmowała wiele skal neurologicznych oraz badania MRI -porównanie całkowitej wielkości zmian demielinizacyjnych w czasie T2). Wstępne wyniki próby otwartej wykazały, że zwiększenie dawki leku do 20mg/tydzień może u pewnej grupy chorych z aktywną postacią choroby przynieść dodatkowe korzyści. Jednakże dane te wymagają potwierdzenia w innych badaniach. Wydaje się, że doustne podawanie metotreksatu może być alternatywą dla innych leków immunosupresyjnych (np. AZA) u pacjentów z aktywną postacią s.r. Działania niepożądane są stosunkowo nieznaczne i w większości przypadków nie powodują konieczności odstawienia leku. Lek podajemy doustnie, raz w tygodniu w dawce 7,5mg. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować parametry czynności wątroby i morfologię krwi. Mitoksantron (MX) Mitoksantron jest lekiem cytostatycznym, należących do grupy antracenoidów. Jego działanie polega na zahamowaniu cyklu komórkowego miedzy fazami G2/M a interfazą S (uniemożliwia on rozwinięcie się helisy DNA). Dokładny mechanizm oddziaływania na układ odpornościowy nie jest w pełni poznany, ale wiadomo, że MX: o bardzo silnie hamuje czynność limfocytów B i produkcję przeciwciał o zmniejsza aktywność limfocytów T pomocniczych o wzmaga aktywność limfocytów T supresorowych Lek ten ma bardzo długi okres półtrwania i dużą objętość dystrybucji, dlatego może być stosowany w pojedynczej infuzji w dawce 12mg/m2 w 250-500ml 0,9%NaCl (dawka skumulowana do 120mg/m2). Na 30 minut przed jego podaniem pacjent powinien otrzymać środki przeciwwymiotne z grupy antagonistów 5-HT3 (ondansertron, tropisteron). Uzyskana immunosupresja jest dość trwała, dzięki czemu lek można podawać co 3 miesiące. Chociaż jest lekiem mniej toksycznym np. od cyklofosfamidu, to jednak jak wszystkie pochodne antracenoidów (np. doksorubicyna) jest kardiotoksyczny. Obserwowano zastoinową niewydolność krążenia i spadek frakcji wyrzutowej u chorych z dawką skumulowaną >140mg/m2. Dlatego leczenie mitoksantronem wymaga monitorowania układu krążenia (przynajmniej 1 raz w roku badanie echokardiograficzne i EKG) (13). W trakcie leczenia należy kontrolować obraz krwi (początkowo codziennie, potem raz w tygodniu). Terapia mitoksantronem nie jest generalnie polecana, powinna być zarezerwowana dla chorych z bardzo aktywną chorobą (pogorszenie w skali EDSS >2,0 pkt. w ciągu roku). Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań wykazały skuteczność leczenia MX w obrazie MRI (oceniano liczbę chorych bez nowych ognisk: grupa otrzymująca mitoksantron - 90%, grupa otrzymująca sterydy - 30%, p<0,001) (14, 33). Oceniano również wpływ leczenia na niesprawność ocenianą w skali EDSS (grupa MX: - 1,1 pkt., grupa sterydy - 0,3 pkt., p<0,001), liczbę chorych z pogorszeniem klinicznym w ciągu roku (p<0,01) oraz liczbę pacjentów bez pogorszenia klinicznego (p<0,05). Uzyskane rezultaty potwierdzono w innym dużym badaniu klinicznym z kontrolą MRI. Leczono 194 pacjentów, którzy otrzymywali mitoksantron w dawce 5mg/m2 lub 12mg/m2 lub placebo. Mitoksantron w sposób istotny wydłużał okres do pierwszego pogorszenia (p<0,001), obniżał wartość rocznego wskaźnika rzutów choroby (p<0,001), opóźniał narastanie niesprawności (p<0,05) oraz hamował aktywność choroby w obrazie MRI (p=ns). Skuteczność leczenia była zależna od dawki leku (17, 26, 27). Cyklofosfamid - CTX CTX jest cytostatykiem alkilującym o działaniu cytotoksycznym i immunosupresyjnym. Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano skuteczność tego leku w postępujących postaciach choroby (18, 43). Nie uzyskano jednak istotnego wpływu na obraz MR. Chorzy otrzymywali 700mg/m2 co drugi miesiąc. Uzyskano stabilizację procesu chorobowego w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,03). Największe korzyści odnieśli chorzy młodzi w wieku 18-40 lat (p=0,003). Tego wpływu nie obserwowano w grupie starszej wiekowo - 41-55 lat (p=0,97). Dodatkowo lek ten ma większą siłę działania u pacjentów z wtórnie (p=0,04) niż pierwotnie postępującą postacią choroby (43, 50). W pracy Weinstock-Guttmana z 1998 roku wykazano pozytywny wpływ CTX, który stosowano przy braku skuteczności INFb i częstym podawaniu metyloprednizolonu. Podawanie dożylne przez rok w odstępach miesięcznych wysokich dawek CTX pozwoliło na stabilizację postępu choroby (50). Ostatnio na podstawie badań przeprowadzonych na 95 chorych z postacią postępującą s.r. zaproponowano łączne stosowanie CTX i MP (18). Początkowo pacjenci byli poddawani leczeniu indukcyjnemu - MP i.v. przez 5 dni po 1,0g, a następnie od 4-5 dnia CTX jednorazowo we wlewie dożylnym w dawce 800mg/m2. CTX podawano łącznie z 1,0g MP w pierwszym roku terapii co 4 tygodnie, w drugim co 6 tygodni, a w trzecim co 8 tygodni. Dawka CTX wzrastała do 1600 mg/m2 tak, by utrzymać liczbę leukocytów nie mniejszą niż 1500/mm3. Opierając się na tym badaniu, przeprowadzonym metodą próby otwartej, autorzy sugerują, że leczenie takie winno być stosowane na początku fazy przewlekłej oraz, że jest ono skuteczniejsze w postaci wtórnie niż pierwotnie postępującej (tendencja, bez istotności statystycznej). Najczęściej proponowane są dwa schematy postępowania. Pierwszy to podawanie CTX w dawce 125mg 4 razy dziennie przez 8-18 dni do momentu spadku liczby leukocytów do 4000/mm3 wraz z dożylnym podawaniem ACTH w dawce 100 I.U. przez 5-10 dni. Drugi schemat obejmuje leczenie CTX w dawce 600mg/m2 w 1, 2, 4, 6, i 8 dniu wraz z dożylnie podanym ACTH (w dawce 100 I.U. przez 10 dni od początku podawania CTX). Kontynuacja leczenia polega na dożylnym podawaniu CTX co drugi miesiąc w dawce 700mg/m2. Leczenie takie trwa zazwyczaj kilkanaście miesięcy. Istnieją inne schematy postępowania, w których terapia CTX nie jest poprzedzona leczeniem indukcyjnym. W trakcie stosowania CTX należy pamiętać o jego toksycznym działaniu na dolne drogi moczowe. Dlatego w dniu podania leku należy choremu podać około 3000 ml płynów dożylnie, żeby zapobiec krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Nudności i wymioty powstrzymujemy podając prometazynę lub ondansetron. Wszystkie te uwagi dotyczące leczenia CTX należy uwzględnić również w przypadku terapii skojarzonej. Przeszczep szpiku Celowość stosowania autologicznego przeszczepu szpiku lub komórek macierzystych była rozważana w leczeniu innych chorób o etiologii autoimmunologicznej (10). Leczenie to ze względu na bardzo wysokie koszty może być stosowane tylko wyjątkowo. Do początku 2000 roku procedurze tej zostało poddanych jedynie kilkudziesięciu chorych. Istotą tego typu leczenia jest wyeliminowanie "nieprawidłowych" komórek T, odpowiedzialnych za uszkodzenie mieliny. W większości przypadków stosowano autologiczne przeszczepy szpiku. Mimo, że śmiertelność samego zabiegu i jego powikłań nie przekraczała 2,5%, to należy zwrócić szczególną uwagę na bardzo staranny dobór chorych do tego typu terapii. Leczeniu poddano pacjentów, u których inne sposoby postępowania zawiodły (przeważnie z zaawansowaną postacią choroby - średnia wartość EDSS 6,0). Byli to pacjenci zarówno z postacią pierwotnie postępującą, jak i przebiegającą rzutami. Po dokonanym przeszczepie u połowy chorych uzyskano poprawę stanu czynnościowego o 1 punkt w skali EDSS (utrzymywała się ona przez 15-30 miesięcy). U większości chorych nastąpiła stabilizacja aktywności procesu chorobowego (od 3 do 24 miesięcy), a tylko u nielicznych zanotowano pogorszenie. Podsumowując można stwierdzić, że obiecujące wyniki wstępne wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach (8, 20) Plazmafereza W ostatnio opublikowanym badaniu wykazano, że w ciężkich przypadkach s.r., w których nie uzyskano poprawy po dużych dawkach steroidów zastosowanie plazmaferezy w ciągu 3 tygodni od początku rzutu w sposób istotny poprawia rokowanie (49). U chorych dokonywano co drugi dzień siedmiokrotnie wymiany osocza (w dawce 54ml/kg). W badaniu tym uczestniczyło jedynie 11 chorych, ale wyniki są obiecujące (49). Na podstawie do tej pory uzyskanych obserwacji można stwierdzić, że na ten typ leczenia lepiej reagują młodsi mężczyźni (9, 39, 49). Napromieniowanie całego ciała lub całego układu chłonnego Napromieniowanie całego ciała niskimi dawkami (TBI) lub całego układu chłonnego (TLI) traktowane jest jako niespecyficzna immunosupresja (11, 12). W praktyce częściej stosuję się napromieniowanie układu chłonnego. Ten typ leczenia stosowano również w innych chorobach o autoimmunologicznej etiologii (SLE z nefropatią oporną na leczenie, reumatoidalne zapalenie stawów). Obiecujące wyniki wstępne skłoniły do podjęcia próby leczenia chorych z s.r. Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że metoda ta jest częściowo skuteczna w stabilizacji procesu chorobowego (wyższą skuteczność uzyskano w grupie, która w tracie leczenia napromieniowaniem dodatkowo otrzymywała przez rok doustnie prednizon od dawki 30mg) (12). Mimo, że etiologia choroby nie jest ciągle nie w pełni poznana, to leczenie immunologiczne wydaje się być w znacznej części przypadków skuteczne. Oprócz tego bardzo istotne jest leczenie objawowe oraz szeroko rozumiana rehabilitacja. Pismiennictwo: 1. Alam S. i wsp.: Methylprednisolon in multiple sclerosis: a comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1993, 56: 1219-20. 2. Archiron A. i wsp.: Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study. J.Neurol.1996, 243: 25-8. 3. Anderson O.: Treatment alternatives in relapsing-remitting multiple sclerosis. W: Frontiers in multiple sclerosis. Red. Siva A., Kesselring J., Thompson A. J. London 1999, Martin Dunitz. 4. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group. Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S, Nahler G, Mamoli B.: Randomized placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 1997, 349: 589-93. 5. Barkhof F., Polman C.: Oral or intravenous methylprednisolon for acute relapses of MS. Lancet 1997, 349: 893-4. 6. Barnes D. i wsp.: Randomized trial of oral and intravenous methylprednisolon in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997, 349: 902-6. 7. Beck R.W.: The optic neuritis treatment trial: three-year follow-up results. Arch. Ophthalmol. 1995, 113: 136-7. 8. Burt R.K.i wsp.: Bone marrow transplantation for multiple sclerosis: returning to Pandora's box. Immunol. Today 1997, 18: 559-61. 9. Cohen J.i wsp.: Therapy of relapsing multiple sclerosis. Treatment for non responders. J. Neuroimmunol. 1999, 98: 29-36. 10. Confavreux C. i wsp.: The course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain 1980, 103: 281-5. 11. Cook S.D. i wsp.: The treatment of patients with chronic progressive multiple sclerosis with total lymphoid irradiation. W Cook SD: The handbook of multiple sclerosis. New York: Marcel Dekker, 1990: 401-21. 12. Cook S.D. i wsp.: Combination of total lymphoid irradiation and low-dose corticosteroid therapy for progressive multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. 1995, 91: 22-7. 13. De Castro S. i wsp.: Noninvasive Assessment of Mitoxantrone cardiotoxycity in relapsing Remitting Multiple Sclerosis. J. Clin. Pharmacol. 1995, 35: 627-32. 14. Edan G. i wsp.: Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomized multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1997, 62: 1112-8. 15. European Study Group on Interferon Beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon beta-lb in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998, 352: 1491-7. 16. Goodkin D.E i wsp.: Low-dose (7,5mg) oral methotrexate is effective in reducing the rate of progression of neurological impairment in patients with chronic progressive multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1995, 37: 30-40. 17. Hartung H.P., Gonsette R. and the MIMS-Study Group. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis (MS): a placebo-controlled, randomized, observer-blind European phase III multicenter study - clinical results. Mult. Scler. 1998, 4: 325-30. 18. Hohol M.J i wsp.: Treatment of progressive multiple sclerosis with pulse cyclophosphamide/methylprednisolone: responce to therapy is linked to duration of progressive disease. Mult. Scler. 1999, 15: 403-9. 19. Hohlfeld R.: Biotechnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis: Principles, problems and perspectives. Brain 1997, 120: 865-916. 20. Ikehara S.: Bone transplantation for autoimmune diseases. Acta Hematol. 1998, 99: 116-32. 21. INFB Multiple Sclerosis, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group: Interferon beta 1b in the treatment of MS: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995, 45: 1277-85. 22. Jacobs L.D i wsp. oraz The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG): Intramuscular interferon beta 1a for disease progression in exacerbating-remitting multiple sclerosis. Ann. Neurol.1996, 39: 285-94. 23. Johnson K.P. i wsp.: Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1995, 45: 1268-76. 24. Kalanie H., Seid Shahabbedin T.: Combined immunoglobin and azathioprine in multiple sclerosis. Eur. Neurol.1998, 39: 178-81. 25. Kapoor R. i wsp.: Effects of intravenous methylprednisolone on outcome in MRI-based prognostic subgroups in acute optic neuritis. Neurology 1998, 50: 230-7. 26. Kappos L.: Mitoxantrone in the treatment of rapidly progressive multiple sclerosis: a pilot study with serial gadolinium-enhanced MRI. Neurology 1990, 40, (suppl1): 261. 27. Krapf H., Morrissey S.P., and the MIMS-Study Group. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis (MS): a placebo-controlled, randomized, observer-blind European phase III multicenter study-MRI results. Mult. Scler. 1998, 4: 380-4. 28. Kupersmith M.J. i wsp.: Megadose corticosteroids in multiple sclerosis. Neurology 1994, 44: 1-4. 29. Miller D. i wsp.: High dose steroids in acute relapses of multiple sclerosis: MRI evidence for a possible mechanism of therapeutic effect. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992, 55: 450-3. 30. Milligan N.M. i wsp.: A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: 1. Clinical effects. J. Neurol. Neurosurg. Psych.1987, 50: 511-6. 31. Milo R., Panitch H.: Additive effects of COP-1 and INF-beta on immune response to myelin basic protein. Neurology 1994, 44, (Suppl.2): 212. 32. Noseworthy J. i wsp.: Intravenous immunoglobulin therapy in multiple sclerosis: progress from remyelination in the Theiler's virus model to a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trail. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994, 57(suppl): 11-14. 33. Noseworthy J.H. i wsp.: An open-trial evaluation of mitoxantrone in the treatment of progressive MS. Neurology 1993, 43: 1401-6. 34. Oliveri R.L. i wsp.: Randomized trial comparing two different doses high of methylprednisolone in MS. A clinical and MRI study. Neurology 1998, 50: 1833-6. 35. Palace J., Rothwell P.: New treatments and azatioprine in multiple sclerosis. Lancet 1997, 350: 261. 36. Paty D.W, Li D.K.B., The UCB MS/MRI Study Group and the INFB Multiple Sclerosis Study Group.: Interferon beta 1-b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993, 43: 662-7. 37. Practice Advisory on Selection of Patients with Multiple Sclerosis for Treatment with Betaseron. Neurology 1994, 44: 1537-40. 38. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon Beta-la Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon beta-la in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998, 352: 1498-504. 39. Rudick R. i wsp.: Selecting relapsing remitting multiple sclerosis patients for treatment: the case for early treatment. J. Neuroimmunol. 1999, 98: 22-8. 40. Rudick R.A. i wsp. oraz The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG): Impact of interferon beta-1a on neurological disability in relapsing multiple sclerosis. Neurology 1997, 49: 358-63. 41. Runmarker B., Andersen O.: Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow up. Brain 1993; 116: 117-34. 42. Segal R. i wsp.: Methotrexate: mechanism of action in rheumatoid arthritis. Semin. Arth. Rheum.1990, 20: 190-200. 43. The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991, 337: 441-6. 44. The INFB Multiple Sclerosis Study Group: Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993, 43: 655-61. 45. The Optic Neuritis Study Group, Beck R.W. i wsp.: The effect of corticosteroids for acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis. New Eng. J. Med. 1993, 329: 1764-9. 46. Tremlett H.: Oral versus intravenous methylprednisolone in acute relapse of multiple sclerosis. Lancet 1997, 349: 1696-7. 47. Troiano R. i wsp.: Steroid therapy in multiple sclerosis. Point of view. Arch. Neurol. 1987, 44: 803-7. 48. Weinshenker B.G. i wsp.: The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 3. Multivariate analysis of predictive factors and models of outcome. Brain 1991, 14: 1045-56. 49. Weinshenker B.G.: Efectiveness of plasma exchange in the treatment of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1999, 46: 878-82. 50. Weinstock-Guttmen B. i wsp.: Treatment of fulminant multiple sclerosis with intravenous cyclophosphamide. Neurologist 1997, 3: 178-85. 51. Wolinsky J.S.: Copolymer 1: a most reasonable alternative therapy for early relapsing-remitting multiple sclerosis with mild disability. Neurology 1995, 45: 1245-7. 52. Youdkin P.L. i wsp.: Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991, 338: 1051-5. Autor: Dr med. Jacek Zaborski,prof. dr hab. med. Anna Członkowska

---