PATOMORFOLOGIA - KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK

W nerce: kłębuszki, kanaliki, naczynia i podścielisko. Zmiany w kłębuszkach odbijają się w innych strukturach.

Choroby kłębuszków nerkowych to glomerulopatie

• pierwotne = glomerulonephritis (GN)

• wtórne = choroby układowe (systemic diseases)

Zmiany histologiczne w kłębkach:

rozlane ogniskowe rozległe segmentowe mezangialne

(uogólnione) (globalne) (odcinkowe)

Zmiany histologiczne:

• nadmierna ilość komórek:

• proliferacja

• naciek zapalny

• pogrubienie błony podstawnej:

• pogrubienie rzeczywiste (diabetes mellitus)

• odkładanie depozytów

• szkliwienie

Patogeneza glomerulonephritis

uszkodzenie uszkodzenie zależne aktywacja alternatywnej

za pośrednictwem od uczulonych limfocytów T drogi komplementu

przeciwciał

kompleksy kompleksy przeciwciała

immunologiczne immunologiczne cytotoksyczne

in situ krążące

Doświadczenie Masugi:

immunizacja królika tkanką nerkową szczura

↓

przeciwciała nefrotoksyczne

↓

szczur - nephrotoxic nephritis (anti-GBM nephritis)

Model Heymanna:

immunizacja szczurów rąbkiem szczoteczkowym nabłonka kanalików proksymalnych

antygen Heymanna - glikoproteina (gp330)

• rąbek szczoteczkowy

• błona komórkowa podocytów

Uszkodzenia wywołane reakcją antygen-przeciwciało: (kompleksy immunologiczne in situ)

1. antygeny tkankowe pochodzenia wewnętrznego:

1. antygen Goodpasture (anti-GBM nephritis)

2. antygen Heymanna (membranous GN)

3. antygeny mezangialne

4. inne

2. antygeny wprowadzone (podstawione do kłębka):

1. egzogenne (leki, czynniki infekcyjne)

2. endogenne (DNA, Ig, kompleksy immunologiczne, IgA)

Gdzie odkładają się kompleksy immunologiczne?

1. między podocytami a błoną podstawną

2. na styku wypustek stopowatych i błony podstawnej

3. pod śródbłonkiem

4. mezangium

5. błona podstawna

Przeciwciała cytotoksyczne

• przeciwciała przeciw komórkom mezangium → mesangiolysis → proliferacja mezangium

• przeciwciała przeciw endotelium → uszkodzenie

• przeciwciała przeciw glikoproteinom komórek nabłonkowych → uszkodzenie (proteinuria)

Mediatory uszkodzenia kłębuszka (Proces bardzo dynamiczny!)

komórkowe chemiczne

składniki dopełniacza

neutrofile monocyty płytki krwi mezangium eikozanoidy

↓ makrofagi ↓ ↓ cytokiny

aktywacja limfocyty uwalnianie eikozanoidów liczne PDGF

dopełniacza, ↓ uwalnianie PDGF mediatory układ krzepnięcia

proteazy limfokiny zapalne

monokiny

GN pierwotne:

• GN acuta proliferativa diffusa

• 
  GN rapide (prędko) progressiva

• *GN membranosa

• *GN submicroscopica (minimal change disease) *przebiegają

• *Glomerulosclerosis focalis segmentalis z zespołem nerczycowym

• *GN membrano-proliferativa

• Nephropathia IgA

• GN focalis proliferativa

• GN chronica

Choroby układowe:

• SLE (systemic lupus erythematosus)

• diabetes mellitus

• amyloidosis

• zespół Goodpasture

• polyarteritis nodosa (PAN)

• granulomatosis Wegeneri

• purpura Henoch-Schönlein

• endocarditis bacterialis

Manifestacje kliniczne:

1. zespół nefrytyczny

2. zespół nefrotyczny (nerczyca)

3. bezobjawowa hematuria i/lub proteinuria

4. ostra niewydolność nerek

5. przewlekła niewydolność nerek

Ad. 1.Zespół nefrytyczny

• hematuria

• azotemia

• proteinuria (o różnym nasileniu, ale na ogół niezbyt duża)

• oliguria

• obrzęki i nadciśnienie

Ad. 2.Zespół nefrotyczny (nerczyca)

• znaczna proteinuria > 3,5 g / d

• hipoalbuminemia

• hiperlipidemia

• lipiduria

• obrzęki

Ad. 4.Ostra niewydolność nerek

• oliguria lub anuria

• azotemia (w GN rapide progressiva)

Ad. 5. Przewlekła niewydolność nerek - Uremia

• manifestacje:

• azotemia: mocznik ↑, kreatynina ↑, GFR ↓ (azotemia gdy < 50%)

• gastroenteritis uremica

• neuropathia

• cor villosum

• gospodarka wodno-elektrolitowa:

• odwodnienie

• obrzęki

• hiperkaliemia

• zasadowica metaboliczna

• Ca, PO₄, kości:

• hiperfosfatemia

• hipokalcemia

• wtórna nadczynność przytarczyc

• osteodystrofia nerkowa

• krew:

• anemia

• serce i płuca:

• nadciśnienie tętnicze

• zastoinowa niewydolność krążenia

• obrzęk płuc

• pericarditis uremica

GLOMERULONEPHRITIS ACUTA PROLIFERATIVA

1. poststreptococcica

• > 90% streptokok β-hemolizujący

• najczęściej dzieci 6-10 lat, rzadziej dorośli

• zazwyczaj 1-4 tygodnie po infekcji streptokokowej gardła lub skóry

• nonstreptococcica

• infekcje bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze

• patogeneza:

• kompleksy immunologiczne in situ (wprowadzone do kłębka?)

• kompleksy immunologiczne krążące?

• oba mechanizmy?

• morfologia:

• obraz mikroskopowy:

• kłębki powiększone, bogatokomórkowe:

• proliferacja komórek endotelium, mezangium, ewentualnie nabłonka

• naciek neutrofili i monocytów

• w kanalikach wałeczki erytrocytarne

• w podścielisku obrzęk i naciek zapalny

• immunofluorescencja:

• depozyt ziarnisty wzdłuż błony podstawnej i mezangium: IgM, IgG, C₃

• mikroskop elektronowy:

• depozyty podnabłonkowe - „garbiki”

• przebieg kliniczny:

• nagły początek: gorączka, zespół nefrytyczny (oliguria, hematuria, umiarkowana proteinuria, nadciśnienie)

• obrzęki, szczególnie powiek

• ASO ↑, dopełniacz ↓

• 
  zejście choroby






u dzieci u dorosłych








> 95% 2-6% GN chronica 60% GN chronica

wyzdrowienie wyzdrowienie utrzymanie się

nadciśnienia, proteinurii i hematurii

1% GNRP GNRP

GN RAPIDE PROGRESSIVA (GNRP) - crescentic GN = półksiężycowate

• jest zespołem kliniczno-patologicznym

1. GNRP idiopathica (50%)

2. GNRP postreptococcica

3. GNRP w przebiegu chorób układowych:

• SLE

• zespołu Goodpasture

• PAN

• granulomatosis Wegeneri

• purpura Henoch-Schönleini

ZESPÓŁ GOODPASTURE

• niewydolność nerek

• krwotoki płucne

• jest wyrazem uszkodzenia przez przeciwciała przeciwko błonie podstawnej kłębuszka, które krzyżowo reagują z błoną podstawną pęcherzyków płucnych

• antygen znajduje się w łańcuchu α3 kolagenu typu IV, co wywołuje powstanie przeciw niemu przeciwciał (?)

• IF - linearne zespoły IgG i ewentualnie C₃ w błonie podstawnej kłębków i pęcherzyków płucnych

• RIA (radioimmunoassay) - krążące przeciwciała anti-GBM 95% przypadków

GNRP IDIOPATHICA

• ¼ przypadków depozyty linearne w GBM (jak w zespole Goodpasture ale bez zmian w płucach)

• ¼ przypadków depozyty ziarniste kompleksów immunologicznych

• ½ przypadków depozyty minimalne lub ich brak, stwierdzono ANCA (antineutrophil cytoplasmatic antibodies)

• morfologia GNRP:

• makroskopowo: duże białe nerki, często z wybroczynami („nerka pokąsana przez pchły”)

• mikroskopowo:

• w kłębkach: ogniskowa martwica

• proliferacja śródbłonka i mezangium

• półksiężyce (proliferacja komórek nabłonka ściennego, migracja komórek - monocyty, neutrofile, fibryna)

• mikroskop elektronowy: depozyty podnabłonkowe oraz pęknięcia GBM

• immunofluorescencja: depozyty linearne, depozyty ziarniste, depozyty bardzo nieznaczne lub ich brak

• przebieg kliniczny:

• zespół nefrytyczny

• krwioplucie i krwotoki płucne w zespole Goodpasture

• progresja, rokowanie złe

• chorzy wymagają dializy przewlekłej lub transplantacji

• w zespole Goodpasture dobre rezultaty (remisja) po plazmaferezie

Przyczyny zespołu nerczycowego:

• GN:

• GN membranosa

• GN submicroscopica

• Glomerulosclerosis focalis segmentalis

• GN membrano-proliferativa

• choroby układowe:

• cukrzyca

• amyloidoza

• SLE

• leki (penicyliny, sole złota)

• infekcje

• nowotwory

GN MEMBRANOSA

• najczęstsza przyczyna zespołu nerczycowego u dorosłych

• 85% idiopatica

• 15% secundaria:

• raki płuc, raki jelita grubego, czerniaki

• SLE

• ekspozycja na sole złota, rtęć

• leki

• choroby metaboliczne (cukrzyca)

• infekcje (hepatitis B)

• patogeneza:

• depozyty podnabłonkowe - obraz przypomina model Heymanna

• przebieg kliniczny:

• zespół nerczycowy - początek podstępny

• hematuria + nadciśnienie tętnicze

• 70-90% nieodwracalna proteinuria

• 50% progresja → niewydolność nerek

• 10-30% remisja

GN SUBMICROSCOPICA - MINIMAL CHANGE DISEASE - LIPOID NEPHROSIS = choroba zmian minimalnych

• najczęstsza przyczyna zespołu nerczycowego u dzieci (2-6 lat)

• patogeneza:

• dysfunkcja immunologiczna

↓

wytwarzanie cytokinopodobnych substancji

↓

uszkodzenie podocytów

↓

proteinuria

• morfologia:

• mikroskop świetlny: brak zmian

• mikroskop elektronowy:

• stępienie wypustek podocytów

• GBM prawidłowa

• przebieg kliniczny:

• proteinuria

• funkcja nerek dobra

• bardzo dobra reakcja na sterydy

• rokowanie dobre

GN FOCALIS SEGMENTALIS

• postacie:

• idiopathica

• nałożona na inną pierwotną glomerulonephropatię (np. na nephropatię IgA)

• związana z częściową utratą tkanki nerkowej (agenesia renis, reflux)

• secundaria (nadużycie heroiny, HIV)

GN FOCALIS SEGMENTALIS IDIOPATHICA

• 10-15% zespołów nerczycowych (u dzieci i dorosłych)

• 80% zespół nefrotyczny, ale z większymi zmianami i cięższym przebiegiem:

• hematuria

• nadciśnienie tętnicze

• słaba odporność na kortykoterapię

• częsta progresja do GN chronica

GN MEMBRANO-PROLIFERATIVA (mesangio-capillaris)

• postacie:

• primaria:

• typ I (⅔ przypadków)

• kompleksy immunologiczne w kłębkach

• aktywacja klasycznej i alternatywnej drogi dopełniacza

• typ II (⅓ przypadków)

• dense deposit disease (choroba gęstych depozytów)

• aktywacja alternatywnej drogi dopełniacza

• secundaria: (typ I) - SLE, hepatitis B, C, przewlekłe choroby wątroby

• morfologia:

• typ I - depozyty podnabłonkowe

• typ I i II - proliferacja mezangium, rozwarstwienie błony podstawnej wypustkami mezangium

• typ II - depozyty śródbłonowe (w błonie podstawnej)

• przebieg kliniczny:

• zespół nerczycowy

• kombinacja zespołu nerczycowego i nefrytycznego

• proteinuria lub hematuria

• 50% → 10 lat → GN chronica

część - GNRP

część - przebieg łagodny z remisjami

NEPHROPATHIA IgA = choroba Bergera

• postacie:

• primaria

• secundaria (choroby wątroby i jelit, choroba Henoch-Schönleina)

• patogeneza:

• charakteryzuje się obfitymi złogami IgA w mezangium

↓

aktywacja alternatywnej drogi dopełniacza

↓

uszkodzenie kłębka

• przebieg kliniczny:

• objawy = hematuria (od mikroskopijnej do dużego stopnia)

• występowanie:

• dzieci, młodzież, dorośli

• po infekcjach układu oddechowego, pokarmowego lub moczowego

• 50% → 20 lat → GN chronica

rzadko GNRP

pozostałe przypadki - przebieg dość łagodny z nawrotami i tendencje do progresji

GN CHRONICA

• konsekwencja innych przebytych GN

• etiologia:

• 1-2% (rzadko) poststreptococcica

• 90% GNRP

• GN membranosa

• GN focalis segmentalis

• GN membrano-proliferativa

• Nephropathia IgA

• włóknienie i szkliwienie w kłębku

Kłębuszkowe zapalenia nerek

3

---