Patofizjologia

18 X

Wykład 3

Zapaleniowa teoria miażdżycy

Miażdżyca:

przewlekła choroba o charakterze zapalno - zwyrodnieniowym, atakuje duże i średnie naczynia (nie dotyczy naczyń siatkówki i kłębuszków - tam występuje mikroangiopatia)

Proces zaczyna się od śródbłonka w kierunku przydanki. W obrazie histopatologicznym pogrubieniu ulega błona wewnętrzna i środkowa naczynia.

Komórki śródbłonka (EC) - poprzez wydzielanie miediatorów wpływających na wolemię, ciśnienie krwi engiogenezę, funkcje płytek krwi i leukocytów

Czynniki naczynioaktywne wydzielane przez EC:

• relaksacyjne: śródbłonkowy czynnik relaksacyjny - NO

prostaglandyna E2

śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący EDHF

naczynio

• naczyniokurczowe: tromboksan A2, leukotrieny, angiotensyny, czynnik aktywujący płytki (PAF), anionorodnik ponadtlenkowy, konwertaza angiotensyny

Działające na leukocyty: interleukiny (IL - 1, 6, 8), NO, PAF, czynnik chmotaktyczny dla monocytów MCP - 1

Czynniki działające na płytki: tromboksan A2, prostacykliny, czynnik tlenkowy (TF), trombomodulina

Działające na mięśniówkę, komórki śródbłonka i komórki tkanki łącznej naczyń: EDRF, EDHF, PG12, leukotrieny, endoteliny, adenozyna, angiotensyna II, PDGF, FGF, insulinopodobny czynnik wzrostu

- Tworzą przeciwzakrzepową warstwę zabezpieczającą przed aktywacją płytek krwi i osoczowych czynników krzepnięcia krwi

Komórki mięśni gładkich naczyń:

• główny element warstwy śródbłonka naczyń odpowiada za skurcz/rozkurcz naczyń

• syntetyzuje kolagen, aktynę, proteoglikany, cytokininy, czynniki wzrostowe

• uczestniczą w fizjologicznym procesie naprawy uszkodzonych naczyń jak i procesie patologicznym

• ich zdolność do migracji i poliferacji jest stymulowana przez: PDGF (płytki EC, makrofagi), FGF, IL - 1

• hamowania przez NO, IFN - γ, TGF - β (transformujący czynnik wzrostu)

Lokalizacja zmian miażdżycowych

Miejsca narażone na działanie czynników uszkadzających i intensywnie działających sił hemodynamicznych krwi, cholesterol, toksyny, wirusy, hemocysteina, nikotyna

• łuk aorty

• rozgałęzienie tętnic

• naczynia wieńcowe

Obserwacje te stały się podłożem teorii uszkodzeniowej miażdżycy - pierwotną przyczyna miażdżycy jest uszkodzenie czynności lub morfologii ściany naczyniowej

Jednakże czynniki fizyczne, chemiczne, biologiczne uszkadzają tkanki w tym i śródbłonek i wywołują odpowiedź ustroju noszącą wszystkie cechy zapalenia

Przebiega ona:

• z aktywacją leukocytów

• z aktywacją płytek krwi

• z aktywacją śródbłonka z uwolnieniem czynników chemotaktycznych, prozakrzepowych i wzrostowych promując miażdżyce

Czynniki endogenne

mechaniczne: zmienione warunki hemodynamiczne, nadciśnienie, zaburzenia liminarnego przepływu krwi

fizyczne: niedotlenienie, niedokrwienie - reperfuzja

biologiczne: ketecholaminy, T3, angiotensyna II, bradykinina, serotonina, kompleksy immunologiczne, produkty aktywacji dopełniacza wydzielone przez pobudzone leukocyty, oxy - LDL

Czynniki egzogenne

biologiczne: wirusy, bakterie

fizyczne: promieniowanie, ciepło, zimno, roztwory hipertoniczne

chemiczne: kwasy, zasady, związki cytotoksyczne aktywujące dopełniacz drogą alternatywną

Czynniki uszkadzające mogą działać z różna siła:

• mogą zaburzać czynność EC (komórki śródbłonka) nie wywołując zmian morfologicznych

• mogą uszkadzać EC, prowadzić do złuszczenia EC (bez uszkodzenia błony wewnętrznej)

• mogą uszkadzać i niszczyć EC, błonę wewnętrzną i środkową naczyń

Stopień uszkodzenia wywołuje adekwatnie silną odpowiedź zapalną (przyspieszoną miażdżyce po angioplastyke naczyń wieńcowych) ale długotrwałe oddziaływanie słabego czynnika uszkadzającego (nadciśnienie) także indukuje rozwój zmian naczyniowych.

Zaburzenie funkcji komórek śródbłonka na skutek ostrej lub przewlekłej reakcji zapalnej i/lub odczynu immunologicznego uważa się za podstawowy czynnik etiologiczny miażdżycy

Przemawia za tym:

• obserwowany wzrost liczby leukocytów

• zwiększony poziom CRP

• obecność bakterii z rodzaju Chlamydia pneumoniae w blaszkach miażdżycowych

• występowanie zawału serca u osób bez klinicznych objawów miażdżycy i bez czynników ryzyka, zagrożenia chorobą niedokrwienną w 3 - 4 tygodnie po infekcji Coxacha B Cytomegali, Chlamydia pneumoniae oraz u osób z próchnicą zębów (bakterie beztlenowe jamy ustnej)

• Infekcje Helicobacter pyloni - przewlekły proces zapalny ze wzrostem stężenia fibrynogenu, CRP, wyzwala reakcje autoimmunizacyjne przeciwko białku HSP 60, powoduje spadek frakcji HDL i wzrost homocysteiny

• znaczne większe ryzyko zawału po ostrej infekcji u osób z rozwiniętymi zmianami miażdżycowymi

• ekspresja Toll na oxy LDL zwiększa ekspresję TLR 4 na monocytach i makrofagach blaszki miażdżycowej

Podłożem morfologicznym tego schorzenia jest blaszka miażdżycowa, która składa się z:

elementów komórkowych

• makrofagi (komórki piankowate)

• komórki mięśni gładkich (SMC)

• limfocyty - głównie limfocyty T

• granulocyty obojętnochłonne

• komórki tuczne - w rejonie zawiasowym blaszki miażdżycowej

elementy niekomórkowe

• włókna tkanki łącznej, produkowane przez SMC, tworzą czepiec włóknisty

• cholesterol (wolny i estry)

• proteoglikany

• włókna sprężyste

Im bardziej zaawansowany proces miażdżycowy tym występuje więcej włókien kolagenowych i tym bardziej blaszka miażdżycowa jest sztywna i większa jest sztywność naczynia

Etapy rozwoju miażdżycy

a) smugi tłuszczowe

nie są to zmiany miażdżycowe ale mogą przekształcić się w zmiany miażdżycowe. Występują u każdego, nie powodują pogrubienia ściany naczynia ani zaburzeń przepływu krwi - z czasem mogą przekształcić się w tzw. płytkę tłuszczową

b) Mechanizm powstania płytki tłuszczowej

Proces zapalny w świetle naczynia lub otaczających tkanek, oxy LDL indukuje migrację monocytów (adhezyjny, MCP - 1, PDGF), transformacja do makrofagów, aktywacja (IL - 1, MCP - 1) oksydacja LDL i ich fagocytoza - komórki piankowate

makrofagi utleniają LDL i uwalniają cholesterol

c) blaszka włóknista - gdy zaczyna poliferować SMC

Migracja i proliferacja SMC (PDGF, IL - 1, MCP - 1)

włókna bogate w kolagen tworzące czepiec włóknisty, proteglikany, elastyna, makrofagi, limfocyty

- rdzeń tłuszczowy - cholesterol, martwe komórki

d) Blaszka miażdżycowa - powikłania

• przerwanie ciągłości błony wewnętrznej i komórek śródbłonka

• zwapnienie

• owaskulizacja (na obrzeżach blaszki)

• wylewy do blaszki, nadżerki, pęknięcie blaszki, owrzodzenie, skrzepliny, osłabienie ściany

Charakterystyka blaszki stabilnej i niestabilnej

stabilna niestabilna

twardy czepiec złuszczenie śródbłonka

komórki piankowate z cholesterolem przerwanie ciągłości

nienaruszony śródbłonek tętnic

duża ilość komórek śródbłonka pokrywa cienka a w niej komórki zapalne

Powikłania blaszki niestabilnej

• pęknięcia, owrzodzenia, nadżerki (prowadzą do ekspozycji wysoce prozakrzepowych substancji (powstawanie zakrzepów) lub uwolnienie cholesterolu i fragmentów komórek do krwi) - zatory

• krwotok do blaszki (efekt pęknięcia ścian naczyń w płytce lub włókien czepca) - zatkanie tętnic wieńcowych

• zakrzep - adhezja i agregacja płytek w miejscu owrzodzenia lub pęknięcia płytki miażdżycowej, zatkanie światła naczynia, skrzepliny, zator

• tętniak - rozwarstwienie naczynia na skutek zaniku niedokrwiennego mięśniówki naczynia lub utraty elastyczności

Typowa lokalizacja zmian narządowych

Duże naczynia - aorta, tętnica szyjna, tętnica biodrowa

Średnie naczynia - tętnice wieńcowe, mózgowe, kończyn dolnych

Małe tętnice, żyły są wolne od miażdżycy

Kliniczne następstwa miażdżycy:

• serce - choroba niedokrwienna serca, zawał

• mózg - udar, niedokrwienna encefalopatia

• nerek - niewydolność nerek

• kończyn dolnych - zgorzel (gangrena)

Naczynia o mniejszej wielkości ulegają okluzji przez blaszkę miażdżycową - niedokrwienne uszkodzenie tkanek

Naczynia o większej średnicy - blaszka osłabia ścianę naczynia powodując jego pęknięcie lub powstanie tętniaka

6

---