Midazolam podany na błonę śluzową policzka - korzystna alternatywa u dzieci z napadem drgawek
Ocena skuteczności i bezpieczeństwa midazolamu podawanego na błonę śluzową policzka w porównaniu z diazepamem stosowanym dożylnie w leczeniu drgawek u dzieci
Omówienie artykułu: Efficacy of buccal midazolam compared to intravenous diazepam in controlling convulsions in children: a randomized controlled trial
B. Talukdar, B. Chakrabarty
Brain and Development, 2009; 31: 744-749
Data utworzenia: 29.09.2010
Medycyna Praktyczna Pediatria2010/05 http://www.mp.pl/artykuly/?aid=53923&l=1089&u=30351732
Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Janusz Wendorff, Klinika Neurologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi, Zakład Neurologii, Rehabilitacji Neurologicznej i Kinezyterapii Uniwersytetu Humanistyczno-Przyrodniczego im. Jana Kochanowskiego w Kielcach
Wprowadzenie
Jednym z istotnych elementów skutecznego leczenia napadu drgawek u dziecka, niezależnie od ich przyczyny, jest szybkie wdrożenie terapii pozwalającej przerwać napad. Szybki i skuteczny efekt przeciwdrgawkowy daje dożylne podanie diazepamu, jednak takie postępowanie wymaga założenia wkłucia dożylnego, co podczas napadu drgawek może być trudne. Innym lekiem o potencjalnym działaniu przeciwdrgawkowym, który można podawać zarówno dożylnie, jak i domięśniowo, jest midazolam. Jest on dobrze rozpuszczalny w wodzie i szybko się wchłania po podaniu doodbytniczym oraz na śluzówkę nosa lub jamy ustnej. Dodatkowo lek ten jest wysoce lipofilny, co zapewnia jego szybką penetrację do ośrodkowego układu nerwowego. Wprawdzie w kilku badaniach potwierdzono skuteczność midazolamu podanego na śluzówki jamy ustnej w leczeniu drgawek, jednak jak dotąd nie porównano efektu działania diazepamu i midazolamu.
Pytanie kliniczne
Czy midazolam podany na błonę śluzową policzka u dzieci z napadem drgawek jest bezpieczny i podobnie skuteczny jak diazepam podany dożylnie? Ocena skuteczności i bezpieczeństwa midazolamu podawanego na błonę śluzową policzka w porównaniu z diazepamem stosowanym dożylnie w leczeniu drgawek u dzieci
Metodyka
badanie z randomizacją, pojedynczo ślepa próba (osoba oceniająca skuteczność leczenia nie znała przydziału do grup - przyp. red.); analiza ITT
Lokalizacja
pediatryczne ambulatorium pomocy doraźnej w Indiach
Badani
Kryteria kwalifikujące: dzieci z napadem drgawek (napady częściowe lub uogólnione toniczne, kloniczne, toniczno-kloniczne) bez względu na przyczynę i czas trwania.
Kryteria wykluczające: m.in. drgawki miokloniczne, atoniczne i napady nieświadomości. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych, z wyjątkiem wieku i masy ciała (tab.).
Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
wiekb |
38 mies. |
<1. rż. |
53,3% |
2-5 lat |
20,2% |
6-12 lat |
26,7% |
chłopcy |
68% |
masa ciałac |
10,5 kg |
napad częściowy |
24% |
napad uogólniony |
72% |
drgawki trwające >=30 min |
59% |
najczęstsze czynniki wywołujące lub choroby współistniejące |
|
drgawki gorączkowe |
14% |
padaczka |
12% |
ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych |
13% |
wirusowe zapalenie mózgu |
8% |
wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych |
6% |
hipokalcemia |
12% |
upośledzenie umysłowe i/lub uogólnione upośledzenie rozwoju |
6% |
mózgowe porażenie dziecięce |
1% |
pierwszy w życiu idiopatyczny napad drgawek |
1% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
b istotna różnica między grupami: w grupie midazolamu - 30 mies., w grupie diazepamu - 45 mies., p <0,01
c istotna różnica między grupami: w grupie midazolamu - 9,6 kg, w grupie diazepamu - 11,6 kg, p <0,001
___________________________________________________________________________
Interwencja
Chorych przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio:
- midazolam na błonę śluzową policzka w dawce 0,2 mg/kg mc. (roztwór do wstrzyknięć dożylnych zawierający 1 mg/1 ml) - grupa midazolamu;
- diazepam dożylnie w dawce 0,3 mg/kg mc. - grupa diazepamu.
W zależności od choroby współistniejącej, dzieci otrzymywały dodatkowo niezbędne leczenie. Chorych hospitalizowano co najmniej przez 48 godzin.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- główny: zadowalająca odpowiedź na leczenie;
- dodatkowe: (1) czas od podania leku do ustąpienia drgawek, (2) czas od stwierdzenia drgawek w ambulatorium do podania leku, (3) czas od stwierdzenia drgawek w ambulatorium do ustąpienia drgawek;
- inne: działania niepożądane.
Definicje i metody pomiaru:
- zadowalająca odpowiedź na leczenie - całkowite ustąpienie drgawek w ciągu 5 minut po podaniu leku;
- niepowodzenie leczenia - utrzymywanie się drgawek (bez względu na nasilenie) 5 minut po podaniu leku.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 120 dzieci: 60 z nich otrzymywało midazolam na błonę śluzową policzka, a 60 - diazepam dożylnie. Żadne dziecko nie otrzymało leków przeciwdrgawkowych przed przyjęciem do szpitala. W grupie otrzymującej midazolam, w porównaniu z grupą otrzymującą diazepam, stwierdzono: - podobną szansę na całkowite ustąpienie drgawek w ciągu 5 minut od podania leku (85 vs 93,3%, RB*: 0,91 [95% CI: 0,78-1,04]);
- dłuższy czas od podania leku do ustąpienia drgawek (śr.: 1,69 vs 1,13 min, p <0,001);
- krótszy czas od stwierdzenia drgawek w ambulatorium do podania leku (śr.: 0,97 vs 2,07 min, p <0,001);
- krótszy czas od stwierdzenia drgawek w ambulatorium do ich ustąpienia (śr.: 2,39 vs 2,98 min, p = 0,004).
Dodatkowa analiza w podgrupach wyłonionych w zależności od rodzaju drgawek i czasu ich trwania wykazała, że szansa na całkowite ustąpienie drgawek w ciągu 5 minut od podania leku była:
podobna w obu badanych grupach wśród dzieci z:
- uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi,
- napadami tonicznym,
- napadami trwającymi >=30 min,
- napadami trwającymi <30 min,
mniejsza u dzieci z napadami częściowymi złożonymi w grupie midazolamu (63,6 vs 100%, RB*: 0,64 [95% CI: 0,36-0,91]).
U żadnego dziecka nie stwierdzono działań niepożądanych.
__________________________________
* obliczone przez autora omówienia na podstawie danych zawartych w artykule
Wnioski
Skuteczność midazolamu podanego na błonę śluzową policzka u dzieci z napadem drgawek była podobna do skuteczności diazepamu podanego dożylnie. Według autorów badania, midazolam może być korzystną alternatywą, zwłaszcza gdy założenie wkłucia dożylnego jest utrudnione.
Komentarz
prof. dr hab. med. Janusz Wendorff
Klinika Neurologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi, Zakład Neurologii, Rehabilitacji Neurologicznej i Kinezyterapii Uniwersytetu Humanistyczno-Przyrodniczego im. Jana Kochanowskiego w Kielcach
Co już wiadomo na ten temat?
W leczeniu przedłużających się napadów drgawkowych, stanów padaczkowych lub napadów gromadnych na oddziałach doraźnych oraz izbach przyjęć dziecięcych szpitali najczęściej stosuje się diazepamdożylnie.[1] Takie zalecenia wprowadzono w latach 60. ubiegłego wieku - początkowo u dorosłych, a później także u dzieci. Ferngren i Hellstrom[2] wykazali bardzo dużą skuteczność (92%) diazepamu w leczeniu stanów padaczkowych w dużej grupie dzieci. Wyniki innych badań nie były natomiast już tak zadowalające (Lambroso - 70%,[3] Ferngren - 71%[4]). Poważnym objawem niepożądanym diazepamu (u ok. 1% chorych) są zaburzenia oddechowe. Diazepam po podaniu dożylnym bardzo szybko osiąga w surowicy stężenie wystarczające do skutecznego działania. Jednak u 17-38% chorych efekt jego działania utrzymuje się krótko,[5] zwłaszcza w stanach padaczkowych powstałych w wyniku organicznego uszkodzenia mózgu. Ze względu na szybkie wiązanie się z tłuszczami poziom diazepamu w surowicy spada nagle, a następnie lek zostaje ponownie uwolniony z mózgu do krwi, co jest związane z ryzykiem wystąpienia napadów nawrotowych oraz depresji oddechowej.[6] Między innymi z tego powodu niektórzy autorzy podważają pozycję diazepamu jako leku pierwszego wyboru w leczeniu stanu padaczkowego.[7]
Co najmniej od 20 lat diazepam jest dostępny w postaci do podawania doodbytniczego (mikrowlewy doodbytnicze) zarówno w leczeniu różnych napadów drgawkowych i padaczkowych przez personel medyczny, jak i w leczeniu przedłużających się napadów drgawek gorączkowych i padaczki przez rodziców w domu. Wyniki wielu badań z lat 80. i 90., w tym również polskich, wskazują na dużą skuteczność i bezpieczeństwo rozpoczynania leczenia przez rodziców i opiekunów w domu.[8] Knudsen wykazał w swoim badaniu podobne parametry farmakologiczne po dożylnym i doodbytniczym podaniu diazepamu.[9]Aktualnie diazepam w postaci roztworu do podawania doodbytniczego jest najczęściej stosowanym lekiem w terapii drgawek na oddziałach doraźnych. Jednak nie wszystkie starsze dzieci i dorośli akceptują taką formę leczenia.
Midazolam zarejestrowano do leczenia padaczki u dzieci na początku ostatniej dekady XX wieku. Lek szybko się wchłania zarówno po podaniu dożylnym, jak i domięśniowym.[10] Wykazano, że midazolam podawany dożylnie w stanach padaczkowych opornych na leczenie jest co najmniej tak samo skuteczny jak diazepam podawany dożylnie, jednak po jego podaniu częściej obserwuje się napady nawrotowe (57vs 16%).[11] Midazolam można podawać na śluzówki jamy ustnej.[12,13]
Czego jeszcze nie wiadomo?
Jak dotąd nie porównano skuteczności i bezpieczeństwa diazepamu podawanego dożylnie z midazolamem stosowanym na śluzówki jamy ustnej. Nie oceniano też, ile czasu upływa od chwili zauważenia przez rodziców lub personel medyczny pierwszych objawów napadu drgawek do jego ustąpienia w zależności od rodzaju i formy zastosowanego leku, a jak wiadomo czas trwania napadu padaczkowego jest istotnym czynnikiem rokowania.
Co nowego wnosi badanie?
W komentowanym badaniu wykazano, że wprawdzie czas od podania diazepamu dożylnie do ustąpienia drgawek był krótszy, jednak całkowity czas od początku napadu do jego ustąpienia był krótszy u dzieci, które otrzymały midazolam na śluzówki jamy ustnej. Midazolam w tej postaci można zatem polecać, jeśli się przewiduje trudności z wkłuciem dożylnym.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Badanie zaplanowano i przeprowadzono prawidłowo, choć objęto nim niewielką grupę dzieci. Trzeba pamiętać, że u niektórych pacjentów podanie leku na śluzówki jamy ustnej może być utrudnione przez szczękościsk, drgawki mięśni twarzy, hipersekrecję śliny lub wymioty współistniejące z napadem drgawkowym. Niestety autorzy nie rejestrowali tych stanów i nie wiadomo, czy miały one wpływ na uzyskane wyniki.
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Wyniki badania wskazują na alternatywny wobec diazepamu sposób postępowania doraźnego w napadzie drgawek u dzieci, jednak nie upoważniają do standardowego podawania midazolamu na śluzówki jamy ustnej przez personel medyczny. Na oddziałach ratunkowych w pierwszej kolejności należy stosować benzodwuazepiny domięśniowo (midazolam) lub dożylnie (diazepam), zwłaszcza w leczeniu przedłużających się napadów. Natomiast w warunkach domowych midazolam w formie doustnej lub donosowej (na śluzówki) można podawać w zwalczaniu napadów drgawkowych u dzieci starszych i dorosłych.
Piśmiennictwo do komentarza
1. Babl F.E., Scheriff N ., Bortland M. i wsp.: Emergency management of pediatric status epilepticus in Australia and New Zeland practice patterns in the contex clinical practice guidelines. J. Paed. Child. Health, 2009; 9: 541-546
2. Ferngren H., Hellstrom B.: Behandling au akcta kramptill standt. Svenska Lak-Tidn., 1970; 67: 62-68
3. Lambroso C.T.: Treatment of status epilepticus with diazepam. Neurology, 1966; 16: 629-634
4. Ferngren H.G.: Diazepam treatment acute convulsions in children. Epilepsia, 1974; 15: 27-37
5. Browne T .R., Penry J.K.: Bezodiazepines in the treatment of epilepsy. Epilepsia, 1973; 14: 277-310
6. Fröscher W.: Treatment of status epilepticus. Baltimore, University Press, 1979
7. Treiman D.M., Delgado-Escneta A.V.: Status epilepticus. W: Tompson R.A., Green J.R.: Critical care of neurological and neurosurgical emergency. New York, Raven Press, 55-99
8. Wendorff J.: Wpływ doraźnego podawania diazepamu w roztworze doodbytniczym na zapobieganie dłużej trwającym napadom nawrotowym. Neurol. Dziec., 1997; 6 (supl. II ): 49-51
9. Knudsen F.V.: Rectal administration of diazepam in solution in acute treatment of convulsions in infants and children. Arch. Dis. Child., 1981; 54: 855-857
10. Bell D.M., Richards G., Dihilon S. i wsp.: A comparative pharmacokinetic study of intravenous and instramuscular midazolam in patients with epilepsy. Epilepsy Rec., 1991; 10: 183-190
11. Singhi S., Murtthay A., Singhai P. i wsp.: Continous midazolam versus diazepam-for refractory convulsive status epilepticus. J. Child. Neurol., 2002; 17: 106-110
12. Scott R.C., Besag F.M., Neville B.G.: Bucal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhead and adolescence: a randomised trial. Lancet, 1999; 353: 623-626
13. Sofu K., Kristanstoffir R., Papachatzakis N.E. i wsp.: Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review. J. Child. Neurol., 2009; 8: 918-926