LEKI MOCZOPĘDNE

Krótki komentarz fizjol. do przedstawionego schematu (niezbędny do zrozumienia mechanizmów działania leków moczopędnych)

Z kanalika bliższego do przestrzeni okołokanalikowej wchłaniany jest czynnie Na⁺. Wytworzona różnica potencjałów (otoczenie dodatnie w stosunku do światła kanalika) powoduje bierne przemieszczanie Cl^- na zewnątrz kanalika. Przetransportowane do przestrzeni okołokanalikowej Na⁺ i Cl^- zwiększają panujące tam ciśn. osmotyczne, co ułatwia przenikanie wody i powrót Na, Cl i wody do łożyska naczyniowego. Dodatkowym mechanizmem wpływającym na transport Na w tym odcinku jest zakwaszenie moczu (powstający w wyniku spalania CO₂ przy udziale anhydrazy węglanowej wiąże się z wodą i powstaje H₂CO₃, który dysocjuje na H⁺ i HCO₃^-; H⁺ wchodzi do kanalika i wymieniany jest na Na⁺, który wchłania się wraz z HCO₃^- do krwiobiegu). Z kanalika bliższego przesącz dociera do części cienkościennej pętli nefronu, przepuszczalnej dla wody, ale nie dla jonów (silnie hipertoniczne otoczenie - część rdzeniowa - pociąga wodę). Płyn docierający do części grubościennej pętli nefronu ma wysokie ciśn. osmotyczne i zawiera duże ilości Na⁺ i Cl^-. W tym odcinku nefronu ściana nie przepuszcza wody, jest natomiast wyposażona w mechanizm transportu czynnego Cl^- do przestrzeni okołokanalikowej. Staje się ona skutkiem tego elektroujemna w stosunku do światła kanalika, co powoduje bierne przemieszczenie Na⁺ (ok. 25% NaCl ulega wchłonięciu zwrotnemu w tej części nefronu, woda pozostaje w świetle kanalika). Do kanalika dalszego dociera płyn hipotoniczny. Tu dalej wchłaniany jest czynnie Na⁺, a za nim wtórnie, biernie, Cl^-. Natomiast wchłanianie wody zależy od aktywności hormonu antydiuretycznego (ADH). W tej części nefronu może ulec wchłonięciu zwrotnemu do 10% przesączonego NaCl. W końcowej części kanalika dalszego i początkowej kanalika zbiorczego Na⁺ wymieniane są na K⁺ i H⁺, które przechodzą do światła kanalika. W tym odcinku nefronu zwrotnie wchłania się zaledwie kilka procent Na⁺. Aldosteron zwiększa tę wymianę. W kanaliku zbiorczym dochodzi do dalszego zagęszczania przesączu, przy udziale ADH oraz hiperosmotycznego (rdzeniowego) otoczenia kanalika zbiorczego.

Kilka uwag dotyczących mechanizmu oraz efektywności działania leków moczopędnych:

1. Woda jest wchłaniana zawsze biernie, wtórnie do reabsorpcji Na⁺. Jedynym wyj. jest mechanizm związany z ADH.

2. Zahamowanie wchłaniania zwrotnego Na⁺ prowadzi do zatrzymania w kanaliku wody - jest to gł. mechanizm diuretycznego działania leków moczopędnych. Nasilenie filtracji kłębuszkowej w celu zwiększenia diurezy ma niewielkie praktyczne znaczenie.

Leki moczopędne działają najczęściej hamując transport czynny Na lub Cl w kanaliku.

3. Działanie leków moczopędnych nie ogranicza się jedynie do wpływu na wydalanie Na i wody; różne działania dodatkowe są zwykle konsekwencją mechanizmu efektu podstawowego i mają najczęściej charakter działań niepożądanych.

4. Wielkość efektu moczopędnego zależy od ilościowego udziału w procesach reabsorpcji Na i wody odcinka nefronu, w którym dany lek działa. Najsilniejsze działanie moczopędne wykazują leki o punkcie uchwytu w grubościennej części wstępującej pętli nefronu, gdzie wchłania się do 25-30% przesączanego jonu Na.

5. Wszystkie leki moczopędne działające na transport Na są skuteczne pod warunkiem, że do punktu uchwytu ich działania dociera dostateczna ilość przesączu. U chorych z ciężką niewydolnością nerek, nawet najsilniej działające leki moczopędne, nie zwiększą znacząco diurezy.

6. Zwiększanie dawek leków moczopędnych dla uzyskania większej diurezy jest uzasadnione tylko w ograniczonym zakresie. Jeśli określony mechanizm reabsorpcji został max. zahamowany, to zwiększanie dawki jest bezcelowe, nasila tylko ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Nie zaleca się również rutynowego stosowania leczenia skojarzonego.

Podział leków moczopędnych

I. Leki modyfikujące transport kanalikowy

1. O wysokiej efektywności - zwane inaczej diuretykami pętlowymi (miejsce działania - pętla nefronu)

1. Poch. sulfonamidowe:

• furosemid (Furosemidum, Diurapid)

• torasemid (Trifas, Torem, Unat)

• bumetamid (Burinex)

• piretanid (Eurelix)

Leki tej grupy mają jednakowy mechanizm działania, zbliżoną efektywność i podobne działania niepożądane, związane z gwałtowną diurezą. Przedstawicielem tej grupy jest furosemid.

Furosemid

Mechanizm działania - podobnie jak inne diuretyki pętlowe hamuje resorpcje zwrotną jonu Cl^- we wstępującym odcinku pętli nefronu i wtórnie wchłanianie jonu Na⁺. Zahamowanie wchłaniania zwrotnego Na prowadzi do zatrzymania w kanaliku wody i w efekcie jej zwiększone wydalenie. Ponadto przejście dużych ilości Na do kanalika dalszego nasila wydalanie K.

Zastosowanie kliniczne:

Furosemid jest lekiem I wyboru w leczeniu nagłych stanów, w których niezbędne jest szybkie i znaczne zmniejszenie obj. płynów krążących. Gwałtowne działanie moczopędne oraz krótki czas działania przemawiają przeciw stosowaniu tego leku w leczeniu przewlekłym. Właściwości farmakokinetyczne sprawiają, że w leczeniu przewlekłym bywa stosowany wtedy, gdy inne leki moczopędne są nieskuteczne bądź p/wskazane. Furosemid stosuje się w:

• ostrej niewydolności lewokomorowej

• obrzęku płuc

• ciężkiej niewydolności nerek z obrzękami

• leczeniu nadciśn. opornego na tiazydy

• ciężkich postaciach przewlekłej niewydolności ♥, wymagających szybkiego odwodnienia chorego

• leczeniu zatruć, wtedy łącznie z dużymi ilościami płynów (tzw. diureza forsowana)

• ostrej niewydolności nerek z oligurią (skąpomoczem czyli ze zmniejszoną produkcją moczu)

• obrzęku mózgu

• marskości wątroby z wodobrzuszem

P/wskazania:

• niedrożność dróg moczowych z bezmoczem !!! (np. wyniku zatkania cewki moczowej kamieniem, piaskiem)

• ciąża i okres karmienia piersią

• hipokaliemia

• przedawkowanie glikozydów naparstnicy

• dna moczanowa

Działania niepożądane:

Obniżenie stęż. jonów K⁺ (hipokaliemia) i Mg²⁺ (hipomagnezemia) w surowicy krwi i w tkankach jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym gdyż może prowadzić do groźnych dla życia zab. rytmu ♥ czyli arytmii. Mogą wystąpić objawy ze strony p. pok.: zmniejszenie łaknienia, nudności, wymioty, zaparcia lub biegunki. Ponadto zdarzają się alergiczne reakcje skórne, nadwrażliwość na światło oraz zab. widzenia. Furosemid może powodować odwracalne zab. słuchu, chociaż opisywano również trwałą głuchotę (ototoksyczność) oraz uszkodzenie szpiku. Ponadto mogą wystąpić: hiperglikemia, hiperurykemia (podwyższenie poziomu kw. moczowego we krwi - dlatego p/wskazane u pacjentów z dną moczanową), hiperlipidemia, hipokalcemia.

Interakcje:

• furosemid stosowany łącznie z glikozydami naparstnicy nasila ich działanie arytmogenne - objawy zatrucia glikozydami nawet z zatrzymaniem krążenia włącznie, przy rytynowych dawkach tych leków. Wynika to z tego, że K działa antagonizująco względem glikozydów naparstnicy tak więc przy hipokaliemii dochodzi do nasilenia działania tych leków

• furosemid może nasilać ototoksyczne działanie antybiotyków aminoglikozydowych i zwiększać nefrotoksyczność tych antybiotyków oraz cefalosporyn

1. poch. kw. fenoksyoctowego:

• kw. etakrynowy (Hydromedin, Uregyt)

Lek ten ma właściwości typowe dla diuretyków pętlowych ale jest lekiem bardziej toksycznym od furosemidu; uszkodzenie słuchu bywa często nieodwracalne ponadto częściej występ. zab. żołądkowo-jelitowe i uszkodzenie szpiku. Nie ma istotnych zalet w porównaniu z furosemidem. Kw. etakrynowy nie jest poch. sulfonamidową i stosowany jest właściwie wyłącznie w zastępstwie furosemidu u chorych, u których rozpoznano nadwrażliwość na sulfonamidy.

2. O umiarkowanej efektywności, zwane też diuretykami korowego odcinak pętli nefronu:

1. poch. benzotiazadyny, czyli tiazydy moczopędne:

1. hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazidum, Enap, Tialorid, Retiazid [+ rezerpina])

b) zw. tiazydopodobne:

• chlortalidon (Hygroton, Urandil)

• indapamid (Indapen, tertensif, Natrilix, Fludex)

• klopamid (Brinaldix, Clopamid, Normatens, Brinerdin)

Mechanizm działania:

Tiazydy działają w końcowym, korowym odcinku części wstępującej pętli nefronu oraz w początkowej części kanalika dalszego. Hamują one wchłanianie zwrotne jonu Cl^-; prowadzi to do zatrzymania w kanaliku Na i wody (w wyniku zahamowania ich wchłaniania zwrotnego z kanalika) czego efektem jest zwiększenie obj. wydalonego moczu. Ujemnemu bilansowi sodowemu i obniżeniu obj. płynów zewnątrzkom. towarzyszy znaczące hamowanie wydalania Ca oraz nasilenie wydalania K i Mg.

Zastosowanie kliniczne:

• łagodne i umiarkowane postacie niewydolności ♥ - gdyż jedną z podstawowych przyczyn prowadzących do wystąpienia jawnych cech niewydolności ♥, w postaci uczucia duszności w okresie wczesnym lub obrzęków w okresie późnym, jest zatrzymywanie (retencja) wody i Na przez nerki. Diuretyki pętlowe należy stosować w tych przypadkach w drugiej kolejności, gdy tiazydy są nieskuteczne.

• zwalczanie obrzęków pochodzenia nerkowego i wątrobowego

• choroba nadciśnieniowa - leki z tej grupy obniżają ciśn. krwi silniej niż wynikałoby to ze zmniejszenia obj. płynów krążących, dzięki dodatkowo bezpośr. działaniu rozkurczowemu na mięśniówkę gładką naczyń. Efekt hipotensyjny (obniżenia ciśn. krwi) ujawnia się stosunkowo późno tj. po kilku tyg. stosowania

Działania niepożądane:

• hipokaliemia - jest stosunkowo częstym powikłaniem a następstwem tego (podobnie jak przy diuretykach pętlowych) mogą być groźne dla życia zab. rytmu ♥

• hipomagnezemia

• hiperlipidemia - stosowanie tiazydów może powodować ↑ stęż. triglicerydów i cholesterolu. Zaleca się w miarę możliwości unikanie leczenia tiazydami u chorych z zab. lipidowymi

• hiperglikemia. U chorych na cukrzycę tiazydy zwiększają ryzyko powikłań naczyniowych (mikroangiopatie)

• hiperurykemia - tiazydy są p/wskazane do stosowania u chorych na dnę moczanową

• impotencja

Działania rzadziej występujące:

• zab. żołądkowo-jelitowe, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki

• hematotoksyczność - anemia, leukopenia, trombocytopenia

• OUN - bóle i zawroty głowy, dreszcze, zab. widzenia

• śródmiąższowe zapalenie płuc

Interakcje:

• w wyniku wywoływania hipokaliemii nasilają działanie glikozydów nasercowych aż do objawów zatrucia

• NLPZ i glikokortykosteroidy zmniejszają moczopędne (w tym hipotensyjne) działanie tiazydów

• jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów i beta-adrenomimetyków sprzyja utracie K

• u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazydy istnieje niekiedy konieczność zwiększenia dawki leków p/cukrzycowych

• tiazydy mogą osłabiać działanie doustnych leków p/zakrzepowych poch. kumaryny

• łączne stosowanie tiazydów i leków moczopędnych oszczędzających K może być przyczyną zab. czynności nerek

• łączne stosowanie z antybiotykami aminoglikozydowymi nasila ich działanie nefrotoksyczne

Problem hipokaliemi

Profilaktyczne podawanie zw. K ma racjonalne uzasadnienie wyłącznie podczas stosowania dużych dawek tiazydów u osób z czynnikami ryzyka. Rutynowe stosowanie uzupełniania (suplementacji) K zaleca się u pacjentów z niewydolnością ♥, zwłaszcza jeśli chory otrzymuje równocześnie glikozydy nasercowe, w marskości wątroby z obrzękami, podczas stosowania glikokortykosteroidów.

Małe dawki tiazydów stosowane w leczeniu nadciśn. rzadko prowadzą do znaczących niedoborów K. Należy monitorować stęż. K, zwłaszcza w pierwszym okresie stosowania leku moczopędnego, a K uzupełniać dopiero po stwierdzeniu jego niskiego stęż. w surowicy. Dodatkowym argumentem popierającym takie postępowanie jest fakt, ze zagrożenie hipokaliemią po tiazydach występ. znacznie rzadziej niż hiperkaliemią w wyniku suplementacji K lub stosowania diuretyków oszczędzających K.

3. O miernej lub śladowej efektywności

1. leki moczopędne oszczędzające K

1. spironolakton (Spiridon, Spirinol, Verospiron)

2. triamteren (Tiamterene)

3. amilorid (Midamor)

Spironolakton

Mechanizm działania

Budowa spironolaktonu jest b. zbliżona do budowy aldosteronu co dobrze tłumaczy mechanizm działania tego leku, polegający na blokowaniu rec. kom. aldosteronu, w wyniku czego ulega zmniejszeniu aktywność biol. tego hormonu. Spironolakton blokując rec. dla aldosteronu w kanaliku dalszym, zwiększa wydalanie Na i wody prowadząc do umiarkowanego zwiększenia ilości wydalanego moczu, wyraźnie zmniejsza wydalanie K.

Zastosowanie kliniczne:

• podstawowym wskazaniem do stosowania spironolaktonu jest hiperaldosteronizm pierwotny i wtórny (chorobie tej towarzyszą znaczne obrzęki)

• może być stosowany jako lek moczopędny (m.in. w terapii nadciśn., niewydolności krążenia), jeśli inne postępowania bądź leki są nieskuteczne

Działania niepożądane:

• w badaniach na zwierzętach spironolakton wykazywał działanie rakotwórcze, nie można wykluczyć takiego działania u człowieka. Dlatego stosowanie leku należy ograniczyć do sytuacji niezbędnych, w których nie istnieje inny wybór i nie stosować spironolaktonu bez szczeg. uzasadnienia. Stosować tak krótko jak to możliwe.

• spironolakton wykazuje działanie antyandrogenne stąd może powodować u mężczyzn ginekomastię (mlekotok), obniżenie popędu płciowego a nawet impotencję, zmianę barwy głosu a u kobiet zab. miesiączkowania, przerost i bolesność gruczołu sutkowego

• OUN - senność, bóle głowy, niezborność

• Zab. żołądkowo-jelitowe w tym krwawienia z p. pok.

P/wskazania:

• hiperkaliemia

• ciąża i okres karmienia piersią

• niewydolność nerek

Triamteren i amilorid

Działają w tym samym odcinku nefronu co spironolakton ale ich mechanizm działania jest odmienny. Leki te zmniejszają w kanaliku dalszym i końcowym przepuszczalność błony kom. dla Na, co uniemożliwia jego wymianę na K - dochodzi więc do zwiększonego wydalania Na i wtórnie za tym, wody. Moczopędnie działają słabo, nie powodują jednak strat K.

Leki te są najczęściej kojarzone z innymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, w celu zapobiegania niedoborom K. Należy unikać ich stosowania w sytuacjach, kiedy można spodziewać się zwiększonego stęż. K w organizmie, zwłaszcza w przypadkach niewydolności nerek, u chorych otrzymujących leki zawierające dużo K lub go zatrzymujące np. kaptopril.

b) inhibitory anhydrazy węglanowej

• acetazolamid (Diuramid)

Mechanizm działania

Zahamowanie przez acetazolamid anhydrazy węglanowej w kanaliku bliższym prowadzi do niedoboru jonów H⁺ i HCO₃^-, co uniemożliwia wymianę Na-H. W ten sposób Na wraz z wodą jest wydalany w zwiększonej ilości. Razem z jonem Na⁺ wydalają się wodorowęglany, co prowadzi do rozwoju kwasicy metabolicznej. Ponadto lek ten może powodować stratę K.

Zastosowanie kliniczne

Acetazolamid rzadko stosuje się w celu działania moczopędnego. Jest stosowany w leczeniu jaskry - hamowanie anhydrazy węglanowej zmniejsza bowiem produkcję cieczy wodnistej i obniża ciśn. wewnątrzgałkowe. Ze wzgl. na to, że lek ten powoduje zmniejszenie ilości wodorowęglanów bywa stosowany jako lek uzupełniający w terapii chorób i stanów którym towarzyszy zasadowica metaboliczna i oddechowa

Działania niepożądane

Najbardziej prawdopodobny jest rozwój kwasicy metabolicznej, jest ona jednak zab. samoograniczającym się, najczęściej bez konsekwencji klinicznych. Znaczna utrata K następ. gł. wówczas gdy acetazolamid kojarzy się z innymi lekami moczopędnymi. Rzadko obserwuje się wysypki skórne, zahamowanie czynności szpiku i śródmiąższowe zapalenie nerek.

II. Diuretyki osmotyczne - mannitol, glukoza (r-ry 20-40 %)

Diuretykami osmotycznymi są rozp. w wodzie nieelektrolity, nieaktywne farmakologicznie, swobodnie przesączane i nie wchłaniane zwrotnie w nerce. Leki te powodują ↑ stęż. osmotycznego w świetle kanalika, co utrudnia wtórne wchłanianie wody (czyli reabsorpcję), zwiększając diurezę proporcjonalnie do ilości przesączonego leku. Mechanizm działania powoduje, że nawet przy dużym ↓ przepływów nerkowych o ograniczonej filtracji nerkowej (np. w hipowolemii) jako jedyne leki moczopędne mogą utrzymać diurezę.

Mannitol

Jest polisacharydem nie metabolizowanym w organizmie. Zastosowany dożylnie utrzymuje się początkowo w ukł. naczyniowym, powodując ↑ ciśn. osmotycznego krwi co powoduje przechodzenie płynu z obwodu do krążenia i w konsekwencji ↑ obj. osocza. W następnej fazie stopniowo ulega przesączaniu.

Zastosowanie kliniczne

Stany z obniżeniem ciśn. tętniczego i ostrym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego, spowodowane różnymi czynnikami są podstawowym wskazaniem do stosowania mannitolu. Mannitol uruchamiając bądź utrzymując diurezę zapobiega ostrej niewydolności nerek (zahamowanie przesączania nerkowego (diurezy) = ostra niewydolność nerek → powoduje uniemożliwienie wydalania produktów rozpadu białek, przede wszystkim mocznika → nagromadzenie mocznika we krwi → mocznica (Uremia))

Nawet przy bardzo ograniczonym przesączaniu stopniowo gromadzi się w kanaliku i podtrzymuje wytwarzanie moczu wówczas, gdy inne leki moczopędne są nieskuteczne wobec braku przesączu. Dodatkowym korzystnym czynnikiem jest zwiększenie przepływu nerkowego wskutek zwiększania przez mannitol obj. płynów krążących.

Faza krążeniowa mannitolu jest wykorzystywana w zapobieganiu obrzękowi mózgu podczas zabiegów neurochirurgicznych oraz w przypadkach ciężkich urazów głowy i udarów mózgu.

Działania niepożądane

Wskutek zwiększania obj. płynów krążących diuretyki osmotyczne u chorych z niewydolnością ♥ mogą spowodować wystąpienie obrzęku płuc. Przy podaniu mannitolu mogą wystąpić bóle i zawroty głowy, wymioty oraz zab. świadomości.

III. Ksantynowe leki moczopędne - teofilina, teobromina

Działanie moczopędne metyloksantyn przebiega na drodze zwiększenia filtracji kłębuszkowej. Działanie diuretyczne tej grupy leków jest słabe i obecnie rzadko wykorzystywane w celach terapeutycznych.

IV. Środki pochodzenia roślinnego - kłącza perzu, korzeń lubczyka, liść pokrzywy, owoc pietruszki, świeże liście brzozy, ziele skrzypu

1

---