1. Antybiotyki definicja, podział.

Antybiotyk jest substancja wytwarzana przez drobnoustrój, której niewielkie ilości mogą hamować rozwój innych drobnoustrojów. Określenie to jest używane właściwie tylko w odniesieniu do związków pochodzących bezpośrednio od drobnoustrojów. Działają wybiórczo w niskich stężeniach wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych drobnoustrojów hamując ich wzrost i podziały. Antybiotyki są lekami stosowanymi w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych.

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne).

Antybiotyki zazwyczaj zakłócają pewne procesy metaboliczne. Głównym ich atutem jest specyficzność działania. Nietrudno jest zabić 100% bakterii - można to zrobić silnym promieniowaniem, wysoką temperaturą lub ekstremalnym pH środowiska. Takie procesy zabiłyby również niechybnie pacjenta. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrliha, zgodnie z którą, antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu nie wykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć drobnoustrojów. Można to osiągnąć przez stosowanie substancji oddziałujących na takie struktury, które są obecne w komórkach drobnoustrojów, a których nie ma w organizmie człowieka lub występują w nim w innej formie.

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

• Zakłócanie syntezy ściany komórkowej bakterii np. penicylina

• Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii. np. Gramicydyna

• Zakłócanie syntezy kwasów nukleinowych:

• hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA

• hamowanie na różnych etapach np. Trimetoprim

• hamowanie działania topoizomeraz np. Ciprofloksacyna

• Zakłócanie syntezy białek np. Streptomycyna

Podział : Antybiotyki

β-laktamy:

penicyliny:

• penicyliny naturalne — penicylina benzylowa

• penicyliny „przeciwgronkowcowe” — oksacylina, nafcylina, metycylina

• aminopenicyliny — ampicylina, amoksycylina

• karboksypenicyliny — tykarcylina

• ureidopenicyliny — azlocylina

• piperazylopenicyliny — piperacylina

• amidynopenicyliny — mecylinam

• temocylina

• cefalosporyny (podział stanowiący połączenie tradycyjnych podziałów na 4-5 generacji lub 4 grupy):

• cefalosporyny grupy 0 — cefradyna, cefprozyl

• cefalosporyny grupy 1 — cefazolina

• cefalosporyny II generacji — cefuroksym, cefamandol, cefaklor

• cefalosporyny III generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa — cefotaksym, ceftriakson

• cefalosporyny III generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa — ceftazydym, cefoperazon

• cefalosporyny IV generacji — cefepim, ceftan

• cefalosporyny V generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa - ceftobiprol

• cefalosporyny V generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa - ceftarolina

• cefamycyny — cefoksytyna

• monobaktamy — aztreonam

karbapenemy:

• karbapenemy grupy I — ertapenem

• karbapenemy grupy II — imipenem, meropenem, doripenem

• karbapenemy grupy III — tomopenem

• trinemy — sanfetrinem

• penemy — faropenem

• inhibitory β-laktamaz — same w sobie przeważnie nie mają aktywności bakteriobójczej, stosuje się je w połączeniu z innymi antybiotykami np. cefoperazon z sulbaktamem, amoksycylina z kwasem klawulanowym, piperacylina z tazobaktamem

antybiotyki peptydowe

polipeptydy:

• polimyksyny — kolistyna

• gramicydyny

• bacytracyna

• fusafungina

• streptograminy — chinuprystyna-dalfoprystyna

glikopeptydy:

• I generacji — wankomycyna, teikoplanina

• II generacji — orytawancyna

• lipopeptydy — daptomycyna

• glikolipopeptydy — dalbawancyna, telawancyna

• glikolipodepsypeptydy — ramoplanina

aminoglikozydy:

• aminoglikozydy streptydynowe — streptomycyna

• aminoglikozydy deoksystreptaminowe — gentamycyna, amikacyna, tobramycyna, netylmycyna

• aminocyklitole — spektynomycyna

tetracykliny:

• tetracykliny właściwe — doksycyklina

• glicylocykliny — tygecyklina

makrolidy:

• 14-węglowe — erytromycyna, klarytromycyna

• 15-węglowe — azytromycyna

• 16-węglowe — spiramycyna

• ketolidy — telitromycyna

• 18-węglowe (tiakumycyny) — difimycyna

• linkozamidy — klindamycyna, linkomycyna

• amfenikole — chloramfenikol

• ryfamycyny — ryfampicyna, ryfaksymina

• pleuromutyliny — retapamulina

• mupirocyna

• kwas fusydowy

chemioterapeutyki

chinolony niefluorowane:

• I generacji — kwas nalidyksowy

• II generacji — garenoksacyna

• fluorochinolony (podział na generacje niejednoznaczny — w zależności od opracowania wyróżnia się 2, 3 lub 4 generacje):

• I/II generacji — cyprofloksacyna, norfloksacyna, lewofloksacyna (czasem zaliczana do III/IV generacji)

• III/IV generacji — moksyfloksacyna

• oksazolidynony — linezolid

• nitroimidazole — metronidazol

• nitrofurany — nitrofurantoina

• sulfonamidy - sulfacetamid

• diaminopirymidyniny — trimetoprim, iklaprim

• fosfomycyna

• urotropina

• nitazoksanid

Leki przeciwprątkowe (leczenie zakażeń wywołanych przez prątki — np. gruźlicy):

leki 1. rzutu — izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid, etambutol, streptomycyna

leki 2. rzutu — etionamid, klofazymina, kanamycyna, kapreomycyna, amikacyna, tobramycyna, wiomycyna, kwas p-aminosalicylowy, cykloseryna, ofloksacyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, klarytromycyna, azytromycyna, imipenem, cefoksytyna, doksycyklina, minocyklina, kotrimoksazol, tioacetazon, linezolid, ryfabutyna, ryfapentyna

leki do leczenia trądu — dapson, acedapson, talidomid (tylko mężczyźni); w leczeniu trądu stosuje się także ryfampicynę i klofazyminę

Leki przeciwgrzybicze:

antybiotyki polienowe — amfoterycyna B, nystatyna, natamycyna

antybiotyki niepolienowe — gryzeofulwina

leki azolowe:

leki imidazolowe — ketokonazol

leki triazolowe:

I generacji — flukonazol, itrakonazol

II generacji — worykonazol, rawukonazol, posakonazol (lek o najszerszym spektrum działania)

echinokandyny — kaspofungina, anidulafungina, mikafungina

allyloaminy — terbinafina

5-fluorocytozyna

amorolfina

cyklopiroks

tolnaftat

jodek potasu

2. Nabywanie lekooporności.

Oporność na antybiotyki - jest to cecha części szczepów bakteryjnych, która umożliwia im przeciwstawianie się wpływowi antybiotyku. W zależności od pochodzenia, dzieli się ją na pierwotną (naturalna struktura bakterii uniemożliwiająca działanie leku) lub nabytą - na skutek nabycia genów oporności od innych bakterii lub spontanicznych mutacji. Częsta oporność wśród bakterii wiąże się z nieracjonalną antybiotykoterapią oraz zbyt dużym zużyciem tych leków w przemyśle spożywczym.

Występowanie oporności na dany antybiotyk nie jest jednoznaczne z możliwością przeżycia drobnoustroju w obecności tego antybiotyku. Oporność może się objawiać również niewielkim wzrostem wytrzymałości mikroorganizmu, tak, że do jego zabicia wystarczy zwiększenie stężenia leku, a nie będzie konieczna jego zamiana.

Oporność na antybiotyki można rozpatrywać w różnych aspektach:

• Oporność mikrobiologiczna — posiadanie jakiegokolwiek mechanizmu przeciwstawiającego się działaniu leku, który pozwala mikroorganizmowi przeżyć w wyższych stężeniach leku niż w przypadku tych samych lub pokrewnych mikroorganizmów pozbawionych tego mechanizmu.

• Oporność farmakologiczna — zdolność mikroorganizmu do przeżycia w stężeniach leku wyższych niż osiągalne w organizmie pacjenta podczas leczenia. Czasem wyróżnia się kategorię średniej wrażliwości, czyli zdolności mikroorganizmu do przeżycia w takich stężeniach leku, które są wyższe niż osiągalne typowo, ale mogą być przekroczone w niektórych przypadkach (np. po podaniu zwiększonej dawki lub w niektórych miejscach w organizmie, jak np. w układzie moczowym).

• Oporność kliniczna — brak skuteczności leczniczej danego leku pomimo braku oporności farmakologicznej (a nawet mikrobiologicznej) u danego mikroorganizmu. Może ona wynikać np. z osobniczej zdolności pacjenta do rozkładu leku w większym stopniu niż przeciętna w populacji, stosowania innych leków, które niekorzystnie wpływają na działanie antybiotyku itd.

• Oporność naturalna (zwana także pierwotną) to oporność determinowana przez zaprogramowaną genetycznie strukturę bakterii. Może być ona związana z brakiem receptora dla antybiotyku, ze zbyt niskiego powinowactwa, ze względu na nieprzepuszczalną ścianę komórkową czy z powodu wytwarzaniu enzymów. Wiele szczepów gronkowca wytwarza penicylinazy i jest to niezależne od stosowanych antybiotyków; oporność istniała przed wprowadzeniem penicyliny.

3. Szczepy wielolekooporne - zakażenia szpitalne.

Modyfikacja białek PBP (oporność na beta-laktamy)

Ten typ oporności polega na modyfikacji starych lub syntezę nowych białek PBP.

• Oporność gronkowców na metycylinę - MRSA, MRCNS. Za wytwarzanie zmienionych PBP (PBP-2a i PBP2') odpowiedzialny jest gen mecA. Oporność dotyczy wszystkich beta-laktamów.

• Oporność Enterococcus faecium - zmiana PBP-5

• Oporność Haemophilus influenzae na penicyliny oraz cefalosporyny I i II generacji. Ponieważ oporność nie wiąże się z wytwarzaniem enzymu rozkładającego antybiotyk, dodanie inhibitorów nie polepsza aktywności. Szczepy te określane są jako BLNAR - ß-lactamase negative, ampicilin resistan (beta-laktamazo ujemne, ampicylinooporne)

• Oporność Streptococcus pneumoniae na beta-laktamy. Zależnie od stopnia oporności wyróżnia się:

• PSSP - pneumokoki wrażliwe na penicylinę (penicillin susceptible Streptococcus pneumoniae)

• PISP - pneumokoki średnio wrażliwe na penicylinę (penicillin intermediate resistant Streptococcus pneumoniae)

• PRSP - pneumokoki oporne na penicylinę (penicillin resistant Streptococcus pneumoniae)

• Szczepy VISA są oporne na wankomycynynę i teikoplaninę, a wrażliwe na orytawancynę, dalbawancynę i telawancynę.

• Szczepy VRSA są oporne na wankomycynynę, teikoplaninę i orytawancynę, a wrażliwe na dalbawancynę i telawancynę.

• Szczepy VRE są oporne na wankomycynę, a mogą być w zależności od rodzaju mechanizmu i szczepu bakterii wrażliwe lub oporne na (kolejność oznacza coraz większe prawdopodobieństwo wrażliwości): teikoplaninę, dalbawancynę, telawancynę i orytawancynę.

4. Antybiogram, badanie laboratoryjne, mające na celu określenie wrażliwości obecnych w próbce bakterii na antybiotyki. Bakterie z pobranych wydzielin, np. z plwociny, hoduje się na specjalnych pożywkach i bada się ich wzrost w obecności różnych antybiotyków. Antybiogramy wykonuje się przy ciężkich lub nawracających infekcjach. Coraz więcej szczepów bakterii jest odpornych na niektóre antybiotyki, wskutek często niepotrzebnego ich stosowania.

5. Szczepionka inaktywowana

(szczepionka zabita) to szczepionka zawierająca zabite (poprzez zastosowanie temperatury, promieniowania lub związków chemicznych) drobnoustroje lub ich fragmenty.

Szczepionki dzielimy na:

• szczepionki swoiste - zapobiegające konkretnym jednostkom chorobowym (bruceloza, wścieklizna, ospa)

• szczepionki nieswoiste - zwiększające poziom ogólnej odporności (np. preparat Panodina lub Wetastymina)

klasyczne:

• żywe o pełnej wirulencji. Jedyna do dziś stosowana (pierwsza w historii) to szczepionka Edwarda Jennera przeciw ospie prawdziwej. Zawiera on wirusa krowianki.

• żywe atenuowane - w 1881 wprowadzone przez Ludwika Pasteura, obecnie przykładem są: BCG, szczepionka Sabina, MMR. Ryzyko stanowi możliwość przejścia atenuowanych szczepów w formę w pełni wirulentną.

• zabite - wywołują odporność krótkotrwałą, zwykle poprzez odpowiedź humoralną. Przykłady: Szczepionka na krztusiec (Per z Di-Per-Te)

• anatoksyny - toksyny pozbawione zjadliwości, lecz o zachowanych właściwościach antygenowych. Przykład: szczepionka przeciw błonicy i tężcowi z Di-Per-Te.

szczepionki nowej generacji:

• żywe atenuowane patogeny zmodyfikowane genetycznie (najczęściej delecja)

• podjednostkowe - antygen danego patogenu na większym nośniku. Przykład: antygen Haemophilus influenzae na cząsteczce difosforybozylofosforanu (PRPP)

• z czystego DNA "wbijana" w komórki szczepionego - słaba odpowiedź limfocytów TC

• w roślinach zakażonych genetycznie modyfikowanymi bakteriami produkującymi antygen patogenu - brak kontroli dawki antygenu, niestabilność bakterii (możliwe mutacje).

Szczepionki poliwalentne

Aktualnie coraz częściej stosuje się szczepionki, które uodparniają przed kilkoma chorobami - są to tzw. szczepionki skojarzone (poliwalentne). Przykładem takiej szczepionki jest Di-Per-Te przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi. Ponadto takie szczepionki dają wyższą odporność niż antygeny podane osobno.

5. Przeciwskazania do szczepień :

• zaburzenia odporności przy szczepionkach atenuowanych - ale nie zakażenie HIV

• ostre choroby zakaźne

• ostre choroby z temp. > 38-38,5 °C

• okres zaostrzenia choroby przewlekłej

• alergie na składniki szczepionki

• ciąża (dotyczy głównie pierwszego trymestru, przede wszystkim szczepionki atenuowane, głównie przeciw różyczce)

6. Powikłania poszczepienne:

Zdarza się, że po zaszczepieniu pojawiają się niepożądane odczyny poszczepienne.

Szczepionki zawierające mertiolat jako konserwant budzą u niektórych ludzi podejrzenia co do ich potencjalnej szkodliwości, jednak WHO oficjalnie dementuje takie obawy.

7. Niepożądane odczyny poszczepienne

Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) - każde zaburzenie stanu zdrowia, jakie występują po szczepieniu. Mogą one być wynikiem indywidualnej reakcji organizmu człowieka szczepionego na podanie szczepionki, błędu podania szczepionki, złej jej jakości bądź zjawisk od szczepienia niezależnych, a tylko przypadkowo pojawiających się po szczepieniu.

1. odczyny miejscowe np.:

• obrzęk, zaczerwienienie i bolesność

• sącząca się przetoka nad węzłem chłonnym

• ropień bakteryjny bądź jałowy

• powiększenie węzłów chłonnych

2. odczyny ze strony ośrodkowego układu nerwowego np.:

• encefalopatia

• drgawki

• poliomyelitis poszczepienne wywołane wirusem szczepionkowym (porażenie lub niedowład wiotki z objawami utrzymującymi się 60 lub więcej dni)

• zapalenie mózgu

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

• zespół Guillain-Barre (symetryczny niedowład o ostrym początku, gwałtownie postępujący z zaburzeniami czucia)

3. inne niepożądane odczyny poszczepienne np.:

• bóle stawowe

• wstrząs anafilaktyczny - natychmiast po podaniu szczepionki

• gorączka powyżej 39°C

• epizod hipotensyjno-hiporeaktywny (jest to charakterystyczny stan po szczepieniu DTP, w którym niemowlę przez pewien okres czasu (10 minut do 36 godzin) ma obniżone ciśnienie tętnicze (stany hipotonii do zapaści naczyniowej włącznie), obniżone napięcie mięśniowe, nie przyjmuje posiłków i nie nawiązuje kontaktów z otoczeniem);

• nieutulony ciągły płacz tzw. krzyk mózgowy (utrzymujący się powyżej 3 godzin płacz lub krzyk o znacznym nasileniu i wysokim tonie, pojawiający się przeważnie 6-18 godzin po szczepieniu),

• uogólnione zakażenie prątkiem BCG

• małopłytkowość,

• posocznica, w tym wstrząs septyczny,

• zapalenie jąder

• zapalenie ślinianek

8. Surowica odpornościowa - surowica o dużej zawartości swoistych przeciwciał otrzymana w wyniku naturalnego lub sztucznego uodpornienia określonym antygenem (wirusy, bakterie, toksyny, komórki, fragmenty tkanek antygeny rozpuszczalne, takie jak białka, polisacharydy itp.); surowica odpornościowa stosowana bywa do celów diagnostycznych, leczniczych w serologii, mikrobiologii i biologii molekularnej jako odczynnik do badania homologi antygenów. Jest to również preparat zawierający gotowe przeciwciała natychmiast niszczące wrogie dla ustroju antygeny.

W sytuacjach kiedy organizm nie może dostatecznie szybko uruchomić mechanizmów odporności czynnej, niejednokrotnie konieczne jest podawanie surowic odpornościowych, zawierających gotowe przeciwciała. Służy to wywołaniu biernego typu odpowiedzi immunologicznej na obecność wrogich antygenów. Takie działanie można zastosować w wypadku przedostania się do organizmu bakterii lub ich toksyn (tężec, zgorzel gazowa), wirusów (odra, wścieklizna) lub jadów (jad żmii i innych węży). Surowice uzyskuje się najczęściej z krwi zwierząt lub ludzi, którzy przebyli zakażenie albo zostali sztucznie uodpornieni. Otrzymane z takiej krwi surowice, ze względu na naturalne występowanie charakterystycznych ludzkich immunoglobulin, są znacznie skuteczniejsze i nie wywołują u pacjentów żadnych skutków ubocznych ani nie prawidłowych reakcji. Profilaktycznie lub leczniczo podaje się czasami pacjentom nie surowice zawierającą konkretne przeciwciała, lecz tzw. gamma-globulinę człowieka. Jest to zagęszczona surowica krwi ludzi zdrowych, zawierająca małe ilości różnych białek odpornościowych. Podanie surowicy czasami wystarcza do zapewnienia organizmowi wstępnej reakcji na wnikanie antygenów i daje czas potrzeby do uruchomienia własnych mechanizmów obronnych. Leczenie z zastosowaniem surowic odpornościowych to seroterapia.

---