Diazepam
diazepam
antiepilepticum, anxiolyticum, sedativum
N05BA
Działanie: Długo działająca pochodna benzodiazepiny wykazująca silne działanie przeciwdrgawkowe, uspokajające, anksjolityczne, nasenne i miorelaksacyjne. Mechanizm działania pochodnych benzodiazepiny nie został dokładnie wyjaśniony; miejscem ich działania jest makromolekularny kompleks obejmujący receptory GABAA, receptory benzodiazepinowe i kanały chlorkowe. Receptory benzodiazepinowe przez allosteryczną interakcję z receptorami GABAA powodują otwarcie kanałów chlorkowych i zwiększają przenikanie jonów chlorkowych do wnętrza neuronów. Pochodne benzodiazepiny, działając poprzez układ GABA-ergiczny, nasilają hamujące działanie GABA w OUN, głównie na układ limbiczny, podwzgórze i wzgórze. Diazepam hamuje odruchy rdzeniowe. Po podaniu p.o. wchłania się całkowicie i szybko z przewodu pokarmowego, zwłaszcza gdy podawany jest z pokarmem; tmax wynosi 30-90 min. tmax po podaniu i.v. wynosi 5 min, po podaniu i.m. lek wchłania się ze znacznym opóźnieniem i efekt jego działania jest mniejszy. tmax po podaniu p.r. wynosi ok. 30 min. Dostępność biologiczna diazepamu podanego we wlewce doodbytniczej jest zbliżona do 100%. Lek w 98-99% wiąże się z białkami osocza. Rozpuszcza się w tłuszczach, dzięki czemu działanie pojawia się szybciej niż w przypadku leków nierozpuszczalnych w tłuszczach. Metabolizowany jest w wątrobie przez utlenianie do czynnych metabolitów: oksazepamu, temazepamu i demetylodizepamu (nordiazepamu). Powstawanie metabolitów jest przyczyną przedłużonego do 2-5 dni działania leku. t1/2 diazepamu wynosi 20-50 h, demetylodiazepamu - 30-200 h, 3-hydroksydiazepamu - 5-20 h, oksazepamu - 6-20 h. t1/2 diazepamu ulega wydłużeniu u chorych z niewydolnością wątroby i/lub nerek, u wcześniaków, noworodków i chorych w podeszłym wieku. Lek wydalany jest głównie z moczem w postaci metabolitów sprzężonych z kwasem glukuronowym lub siarkowym. Diazepam oraz jego metabolity przenikają przez barierę krew-mózg, łożysko i do pokarmu kobiecego.
Wskazania: Doraźne i krótkotrwałe (do 4 tyg.) leczenie stanów lękowych, które mogą być również związane z bezsennością. Leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu. Lek uspokajający w premedykacji. Leczenie stanów zwiększonego napięcia mięśniowego. Pomocniczo jako lek przeciwdrgawkowy w leczeniu niektórych typów padaczki. P.r. Należy do podstawowych leków w leczeniu stanu padaczkowego. U dzieci stosowany w leczeniu drgawek gorączkowych. Rzucawka ciężarnych. W anestezjologii: premedykacja do zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, sedacja pooperacyjna. Tężec. Stany ze zwiększonym napięciem mięśniowym. Lęk napadowy.
Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na diazepam, inne pochodne benzodiazepiny lub którykolwiek składnik preparatu, myasthenia gravis i inne choroby płytki nerwowo-mięśniowej, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, ciężka, ostra niewydolność oddechowa, przewlekła niewydolność oddechowa (hiperkapnia), zwłaszcza w stadium zaostrzenia, zespół bezdechu sennego, ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek, ataksja pochodzenia rdzeniowego i mózgowego, ostre zatrucie lekami działającymi depresyjnie na OUN lub alkoholem, uzależnienie od alkoholu lub innych środków uzależniających. Preparaty do podawania p.o. są przeciwwskazane u dzieci do 3. rż. Postaci do stosowania p.r. nie należy stosować u noworodków, szczególnie u noworodków z oznakami wcześniactwa. Podawanie leku niemowlętom do 6. mż. jest dopuszczalne tylko w przypadkach zagrożenia życia. Ze względu na zawartość laktozy preparatów p.o. nie należy podawać chorym z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Należy zachować szczególną ostrożność u chorych z niewydolnością nerek i/lub wątroby, przewlekłymi stanami skurczowymi oskrzeli, u chorych w podeszłym wieku i osłabionych. Hipoalbuminemia może nasilać działanie leku. Zachować ostrożność u chorych z porfirią ze względu na ryzyko nasilenia objawów choroby. W przypadku długotrwałego leczenia diazepamem należy okresowo wykonywać badania krwi i testy czynnościowe wątroby. Diazepam, podobnie jak inne pochodne benzodiazepiny, stosowany długotrwale zwiększa ryzyko uzależnienia psychicznego i fizycznego. Zaprzestanie podawania pochodnych benzodiazepiny wiąże się często z wystąpieniem zespołu odbicia, objawiającego się trwającymi przez 1-2 dni bezsennością i stanem niepokoju. Objawy abstynencyjne (m.in. lęk, zaburzenia snu, drażliwość, depresja, bóle i skurcze mięśni, brak łaknienia) występują często w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania pochodnych benzodiazepiny, czasem już w okresach między dawkami lub podczas zmniejszania dawki. Po długotrwałym stosowaniu lub podawaniu wielokrotnych dawek obserwuje się osłabienie działania uspokajającego i wpływu na aktywność psychoruchową w wyniku rozwoju tolerancji. Pochodne benzodiazepiny mogą powodować następczą niepamięć, a także wystąpienie reakcji paradoksalnych (stan ostrego pobudzenia, bezsenność, zwiększenie napięcia mięśniowego, euforia, objawy psychotyczne); w przypadku ich pojawienia się należy przerwać leczenie. U chorych z zaburzeniami depresyjnymi pochodne benzodiazepiny można stosować tylko w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi w celu opanowania bezsenności i lęku antycypacyjnego.
Interakcje: Synergizm działania w trakcie równoległego stosowania z lekami o działaniu depresyjnym na OUN (barbiturany, leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, neuroleptyki, leki przeciwdrgawkowe, znieczulające, przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, opioidowe leki przeciwbólowe), etanolem i lekami zwiotczającymi mięśnie. Równoczesne stosowanie z fenobarbitalem w leczeniu stanu padaczkowego zwiększa niebezpieczeństwo depresji układu oddechowego. Premedykacja z zastosowaniem diazepamu pozwala na zmniejszenie dawek fentanylu i jego pochodnych. Równoległe podawanie diazepamu z digoksyną (zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku) może powodować zwiększenie jej stężenia w osoczu. Lek przyspiesza eliminację i może hamować działanie lewodopy. Izoniazyd, fluwoksamina, fluoksetyna, doustne środki antykoncepcyjne, cymetydyna (ale nie ranitydyna), erytromycyna oraz leki przeciwhistaminowe zwiększają stężenie diazepamu i nasilają jego działanie. Karbamazepina i teofilina mogą zmniejszać siłę działania diazepamu. Disulfiram zmniejsza klirens osoczowy, wydłuża t1/2 diazepamu i nasila jego działanie. Omeprazol zwiększa stężenie diazepamu i jego t1/2. Ryfampicyna przyspiesza metabolizm diazepamu i zmniejsza jego działanie. Podobny wpływ na metabolizm diazepamu ma palenie tytoniu. Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające wodorotlenek magnezu i/lub glinu podawane z diazepamem mogą zmniejszać szybkość jego wchłaniania i opóźniać początek działania, nie wpływają jednak na ilość wchłoniętego leku. Diazepam nasila działanie fenytoiny i leków zmniejszających napięcie mięśni szkieletowych. Antykoagulanty zmniejszają wiązanie diazepamu oraz demetylodiazepamu z białkami osocza i powodują zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku. Aminofilina zmniejsza działanie diazepamu (zwłaszcza uspokajające).
Działanie niepożądane: Najczęściej zmęczenie, senność, zmniejszenie sprawności intelektualnej i szybkości reakcji, osłabienie siły mięśniowej, zawroty głowy, niezborność ruchów, zaburzenia chodu, dezorientacja, spowolniona mowa, drżenie rąk. Rzadko: suchość błon śluzowych jamy ustnej, wzmożone pragnienie, obrzmienie języka, metaliczny posmak, czkawka; zwiększone lub zmniejszone łaknienie, zmiana masy ciała, nudności, zaparcia, biegunka, uszkodzenie wątroby; zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, obrzęki; obniżenie ciśnienia tętniczego, tachykardia, wzmożone wydzielanie oskrzelowe, spłycenie oddechu; zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, oczopląs, nieostre widzenie); zaburzenia czucia, nadpobudliwość, euforia, bóle głowy, nadwrażliwość na światło, skurcze mięśniowe, bóle stawów; osłabienie popędu seksualnego, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia, skórne reakcje nadwrażliwości, zapalenie spojówek, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, małopłytkowość. Po podaniu i.v. mogą wystąpić ból i zapalenie żył, a szybkie podanie i.v. obarczone jest ryzykiem depresji ośrodka oddechowego. Przedawkowanie może się objawiać sennością, zaburzeniami świadomości, koordynacji ruchowej, osłabieniem odruchów, niewyraźną mową, jak również tachykardią, niedociśnieniem oraz zahamowaniem czynności ośrodka oddechowego i śpiączką. Leczenie: monitorowanie oddechu, tętna i ciśnienia tętniczego, płukanie żołądka, podawanie węgla aktywowanego i płynów i.v. oraz zachowanie drożności dróg oddechowych. W ciężkich zatruciach pochodnymi benzodiazepiny oprócz leczenia objawowego zaleca się podanie flumazenilu (wybiórczego antagonisty receptorów benzodiazepinowych) w celu częściowego lub całkowitego odwrócenia sedacji wywołanej przez te leki. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia drgawek po podaniu flumazenilu, zwłaszcza u chorych długotrwale przyjmujących pochodne benzodiazepiny lub w przypadku przedawkowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Stosowanie dializy ma ograniczoną wartość.
Ciąża i laktacja: Kategoria D. Nie zaleca się podawania w ciąży, lek jest przeciwwskazany w I trymestrze. Leczenie należy zakończyć odpowiednio wcześniej przed planowaną ciążą. Jeżeli kobieta przyjmowała lek w czasie ciąży, u noworodka mogą wystąpić objawy odstawienne. Podawanie leku w III trymestrze lub w okresie porodu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu dziecka wiotkiego (floppy infant syndrome), charakteryzującego się u noworodka hipotonią, hipotermią, zaburzeniami oddychania i odruchu ssania. Diazepam przenika do pokarmu kobiecego. Nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią.
Dawkowanie: Należy ustalić najmniejszą skuteczną dawkę i stosować leczenie najkrócej, jak to możliwe. Zmniejszanie dawki należy zawsze przeprowadzać stopniowo, pod ścisłą kontrolą lekarską. P.o. Dorośli. Leczenie nasilonego lęku: 2-10 mg 2-4 ×/d. W lęku uogólnionym diazepam można stosować w dawce 5-15 mg/d, gdy buspiron, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory wychwytu serotoniny nie są skuteczne. Bezsenność związana z nasilonym lękiem: 5-15 mg przed zaśnięciem. Leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu: 10 mg 3-4 ×/d w ciągu pierwszej doby, a następnie dawkę można zmniejszyć do 5 mg 3-4 ×/d. W premedykacji: 5-15 mg przed zabiegiem. Stany zwiększonego napięcia mięśniowego 2-15 mg/d w daw. podz. Jako lek przeciwdrgawkowy: 2-10 mg 2-4 ×/d. U chorych po 65. rż. oraz u chorych osłabionych: początkowo 2-2,5 mg 1-2 ×/d, następnie dawki można zwiększać w zależności od tolerancji leku przez chorego. Dzieci po 3. rż. Stany lękowe, stany zwiększonego napięcia mięśniowego, jako lek przeciwdrgawkowy: 1-2,5 mg 3-4 ×/d lub 0,12-0,8 mg/kg mc./d w 3-4 daw. podz. albo 3,5-24 mg/m2 pc./d w 3-4 daw. podz.; następnie dawkę można stopniowo zwiększać w zależności od skuteczności i tolerancji leku. Zgodnie z zaleceniami polskich ekspertów w stanach lękowych u dzieci po 6. rż. należy stosować 0,5 mg/kg mc. Pozajelitowo. Podając diazepam i.v., nie należy mieszać go z innymi lekami. I.m. podawać głęboko, w duże grupy mięśniowe; i.v. lek należy podawać do dużych żył, powoli, z szybkością 2,5-5 mg/min; nie należy wstrzykiwać pozanaczyniowo. Przed podaniem i.v. konieczne jest rozcieńczenie 2 ml roztworu diazepamu co najmniej 50 ml 0,9% roztw. NaCl lub 5% roztw. glukozy. W psychiatrii (ostre stany lękowe, niepokój psychoruchowy). Dorośli zwykle 2-20 mg i.v. lub i.m. Stany zwiększonego napięcia mięśniowego. Dorośli. 10 mg raz lub 2 ×/d i.v. lub i.m. W premedykacji. Dorośli. 10-15 mg i.m. 30 min przed zabiegiem lub 5-10 mg powoli i.v., bezpośrednio przed zabiegiem. Stan padaczkowy. Dorośli. Początkowo 10-20 mg w powolnym wstrzyknięciu i.v. z szybkością 0,5-1 ml (2,5-5 mg)/min. Dzieci. 5-10 mg i.v. W razie potrzeby wstrzyknięcie można powtórzyć po 30 min lub podawać lek we wlewie kroplowym i.v. w dawce 100 mg w 500 ml 0,9% roztw. NaCl lub 5% roztw. glukozy z szybkością 40 ml/h. Maks. dawka dobowa 80-120 mg. Zbyt szybkie podanie leku i.v. grozi depresją oddechową i spadkiem ciśnienia tętniczego. Dzieci: 6. mż.-7. rż. 0,1-0,3 mg/kg mc./d w 2-4 daw. podz. (2.-3. rż. do 4 mg/d; 4.-7. rż. do 6 mg/d); 8.-18. rż. 2,5-10 mg/d pozajelitowo. P.r. W czasie podawania leku i przez 15 min po jego podaniu chory powinien leżeć na brzuchu. Dorośli: początkowo 5-10 mg, w razie braku skuteczności dawkę powtórzyć po 10-15 min, do dawki 30 mg. Niemowlęta po 7. mż. do 0,5 mg/kg mc.; dzieci 10-15 kg mc. - 5 mg; dzieci >15 kg mc. - 10 mg; jeśli drgawki nie ustępują, należy powtórzyć dawkę po 10-15 min. U dzieci z dużym ryzykiem nawrotów drgawek gorączkowych podaje się diazepam w mikrowlewkach doodbytniczych co 8 h w czasie gorączki >38,5 °C, zachowując dawkowanie jak wyżej. Premedykacja i okres pooperacyjny. Dorośli: w dniu poprzedzającym operację - 10-20 mg; 30-60 min przed znieczuleniem ogólnym - 5-10 mg; po operacji - 5-10 mg. U osób w wieku podeszłym, z niewydolnością nerek i/lub wątroby, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową należy stosować mniejsze dawki; początkowo 5 mg/d, w razie dobrej tolerancji dawkę można stopniowo zwiększać.
Uwagi: Po podaniu diazepamu i w ciągu 24 h po podaniu leku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu. W okresie stosowania leku nie wolno spożywać nawet niewielkich ilości alkoholu (do 36 h po przyjęciu leku). Należy poinformować chorego, że pochodne benzodiazepiny mogą powodować psychiczne i fizyczne uzależnienie, jak również o tym, że zarówno przed zwiększeniem dawki, jak i nagłym jej zmniejszeniem powinni się skonsultować z lekarzem prowadzącym.
Preparaty
diazepam
1