Wykład 1

Leki pozajelitowe (Medicamenti per uso parenterale)

cz.1 Iniekcje

gr. para - obok, gr. enteron - jelito

Jałowe preparaty przeznaczone do podania pozajelitowego, tj. wprost do tkanki, z pominięciem przewodu pokarmowego.

• iniectabilia - leki do wstrzykiwań (roztwory, zawiesiny, emulsje o/w);

• infudibilia - płyny do podawania w postaci do wlewów kroplowych (i.v., roztwory wodne, emulsje o/w)

Różnice: sposób stosowania i różna objętość podawanego leku

Iniectabilia, Iniectiones, Iniekcje

Leki do wstrzykiwań:

• jałowe roztwory, zawiesiny, emulsje o/w jednej lub kilku substancji przeznaczone do stosowania pozajelitowego

• występują jako preparaty gotowe, w postaci proszku lub liofilizowanej substancji z dołączonym odpowiednim rozpuszczalnikiem do sporządzania roztworu bezpośrednio przed wstrzyknięciem

Zastosowanie iniekcji:

• natychmiastowe działanie w nagłych przypadkach (np. Inj. Adrenalini h/ch 0,1% do mięśnia sercowego),

• szybki skutek terapeutyczny np. wstrzyknięcia dożylne

• utrata przytomności lub inne przyczyny uniemożliwiające podanie doustne,

• nietrwałość substancji leczniczej w przewodzie pokarmowym lub słabe jej wchłanianie po podaniu inną drogą (np. insulina, heparyna);

• nietolerancja przez chorego leku podanego doustnie,

• w celu osiągnięcia spowolnionego, przedłużonego czasu działania leku

• specjalne zabiegi (np. obliteracja naczyń żylnych)

• znieczulenie miejscowe lub ogólne,

• rentgenodiagnostyka i inne cele diagnostyczne

Wymagania:

• jałowe,

• wolne od zanieczyszczeń pirogenami,

• pozbawione zanieczyszczeń nierozpuszczalnych
  

• w miarę możliwości: izohydryczne z osoczem krwi - 7,34 - 7,45

bezwzględnie wstrzyknięcia dordzeniowe

izoosmotyczne z surowicą krwi (280-320 mOsm/l)

Izoosmotyczność:

• do korekcji ciśnienia osmotycznego: glukoza, NaCl, mannitol, sorbitol

• bezwzględnie wstrzyknięcia dordzeniowe (glukoza)|

• silnie hiperosmotyczne np. Pyralgini iniectio 0,5 g/ml - 2644 mOsm/l

• hipoosmotyczne np. Procaini h/ch iniectio 10 i 20 mg/ml - 66 mOsm/l,

• powoduje hemolizę płytek krwi - korekta ciśnienia

• izoosmotyczne np. Furosemid 20 mg/2 ml - 306 mOsm/l - dodatek NaCl

Drogi podania:

• wstrzyknięcia doskórne, śródskórne (I. intracutanea, intradermica) - i.c.

wodne roztwory lub zawiesiny,

objętość 0,1 - 0,2 ml

najczęściej w celach diagnostycznych (np. próba penicylinowa)

• wstrzyknięcia podskórne (I. subcutanea) - s.c.

wodne roztwory lub zawiesiny;

objętość leku max. 1,5 ml;

mogą być bolesne (gdy roztwór ma odczyn kwaśny, zasadowy lub jest hipoosmotyczny)

tkanka podskórna bogata w zakończenia nerwów obwodowych

• wstrzyknięcia domięśniowe (i. intramuscularis) - i.m.

roztwory lub zawiesiny wodne i olejowe,

objętość leku max. 5 ml,

powinny być izohydryczne, izoosmotyczne lub słabo hiperosmotyczne, aby zwiększyć przenikanie leku do otaczających tkanek

unerwienie mięśni jest mniejsze niż tkanek podskórnych

• wstrzyknięcia dożylne (I. intravenosa) - i.v.

wyłącznie roztwory wodne lub emulsje o/w

niedopuszczalne stosowanie zawiesin i roztworów olejowych zatory śmierć!!!

izoosmotyczne (ewentualnie wolne wstrzyknięcie)

mogą być bolesne (gdy roztwór ma odczyn kwaśny, zasadowy lub jest hipoosmotyczny)

• wstrzyknięcia dotętniczne (I. intraarterialis) - i.a.

wyłącznie roztwory wodne

nie mogą zawierać substancji o działaniu p/bakteryjnym

• wstrzyknięcia dosercowe (I. intracardialis)

lek wprowadzany bezpośrednio do mięśnia lub komory

wykonywane w nagłych przypadkach

wyłącznie roztwory wodne
nie mogą zawierać substancji o działaniu p/bakteryjnym

• wstrzyknięcia dordzeniowe (i. intralumbalis)

izoosmotyczne (glukoza, a nie NaCl działa drażniąco) lub słabe hiperosmotyczne, aby zwiększyć przenikanie leku do otaczających tkanek

izohydryczne

objętość leku max. 20 ml

• wstrzyknięcia dostawowe, śródstawowe (I. intraarticularis)

wyłącznie roztwory wodne lub zawiesiny do mazi w jamie stawowej

• wstrzyknięcia dootrzewnowe i do niektórych narządów wewnętrznych (np. wątroba, nerki, pęcherz)

leczenie miejscowych lub rozprzestrzenionych chorób wewnątrz jamy brzusznej, będących skutkiem zakażenia lub obrzęków i guzów pochodzenia nowotworowego
podaje się leki lub środki cieniujące

• wstrzyknięcia do oka (I. ophthalmica)

roztwory wodne lub zawiesiny

objętośc płynu zwykle nie przekracza 1 ml

podspojówkowo (subconjunctivalis)

dokomorowo (intracameralis)

pozagałkowo (retrobulbaris)

• wstrzyknięcia do komór mózgowych (I. intracisternalis)

• wstrzyknięcia do jamy opłucnej (I. intrapleuralis)

• wstrzyknięcia śródnerwowe (I. intraneuralis)

Zawiesiny i roztwory olejowe nie mogą być stosowane do wstrzykiwań donaczyniowych, dordzeniowych i dosercowych.

Postacie leków do wstrzyknięć:

• roztwory

• substancje suche (proszek lub liofilizat z dołączonym rozpuszczalnikiem lub „medium”)

• emulsje (mikroemulsje)

• 
  roztwory olejowe

• zawiesiny postacie o

• mikrosfery przedłużonym działaniu

• implanty

Roztwory

• wodne, wodno - organiczne, olejowe

• rozpuszczalnik: Aqua pro iniectione

• bardzo szybkie wchłanianie substancji leczniczej

• dyspersja:

molekularna (izoosmotyczne roztwory NaCl, glukozy),

koloidalna (roztwór dekstranu, zmodyfikowanej żelatyny, wyciągi z gruczołów i narządów zwierzęcych)

Substancje suche

• jałowe substancje lecznicze do przygotowywania roztworu lub zawiesiny bezpośrednio przed wstrzyknięciem

• stosowane substancje lecznicze są w środowisku wodnym bardzo nietrwałe

Cocarboxylasum 50 mg (difosforan tiaminy)

Serfil A (antybiotyk z grupy cefalosporyn)

Syntarpen (antybiotyk z grupy penicylin półsyntetycznych)

Tabletki

• tabletki do sporządzania roztworów do wstrzykiwań
  zawierają jednorazową terapeutyczną dawkę leku, czasem z dodatkiem substancji pomocniczych, ułatwiających rozpuszczanie, umieszczone w jałowym pojemniku, a po rozpuszczeniu w jałowej wodzie uzyskuje się roztwory gotowe do wstrzykiwań

• tabletki do implantacji (Implanty) - postać o przedłużonym działaniu

Substancje pomocnicze:

• Rozpuszczalniki

• Solubilizatory

• Przeciwutleniacze

• Bufory

• Substancje przeciwbakteryjne

• Substancje stosowane do doprowadzenia do izoosmotyczności

Rozpuszczalniki:

1. Aqua pro iniectione (A. iniectabilis, A. ad iniectabilia)

• metoda destylacji

• podczas produkcji i przechowywania należy zapewnić odpowiednie warunki aby nie dopuścić do wzrostu drobnoustrojów (70 - 80 ^oC)

• jałowa

• wolna od zanieczyszczeń mechanicznych

• apirogenna

• czysta chemicznie

• nie może zawierać substancji p/bakteryjnych

2. Oleum pro iniectione

• arachidowy, sojowy, słonecznikowy, bawełniany, rącznikowy, oliwkowy, sezamowy

• jałowe, specjalnie oczyszczone

• mała liczba kwasowa (≤ 0,2), mała liczba nadtlenkowa (≤1)

3. Miglyole (nasycone, półsyntetyczne triglicerydy nierozgałęzionych kwasów tłuszczowych C₈ - C₁₂)

• zmniejszona lepkość, większa trwałość chemiczna na termiczne warunki wyjaławiania

• rozpuszczalnik dla witamin, hormonów steroidowych

4. Rozpuszczalniki hydrofilowe w połączeniu z wodą

Etanol (max 250 g/l), glikol propylenowy, PEG - glikole polioksyetylenowe (200, 400, 600), glicerol, alkohol benzylowy

Clonazepamum inj. (etanol, glikol propylenowy, alkohol benzylowy)

Kaprogest inj. (olejowy roztwór hydroksyprogesteronu, dodatek alkoholu benzylowego)

Przeciwutleniacze

• Substancje o niższym potencjale oksydoredukcyjnym niż chronione przez nie substancje lecznicze

• Roztwory wodne: połączenia siarki - siarczyn i wodorosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, formaldehydosulfoksylanu sodu (rongalit), związki z wolną gr. SH (cysteina), kwas askorbowy

• Roztwory olejowe: tokoferole

Łatwo utleniają się:

• witamina C

• epinefryna,

• norepinefryna,

• morfina,

• apomorfina,

• kwas p-aminosalicylowy (PAS)

Bufory

• Regulacja pH zapobiega wytrącaniu, hydrolizie lub izomeryzacji substancji leczniczej

• Bufor fosforanowy, octanowy, cytrynianowy

Diphergan (bufor cytrynianowy)
bufory boranowe - toksyczne, nie stosuje się

• Osiągnięcie odpowiedniego pH umożliwia także dodatek kwasów lub zasad nieorganicznych lub organicznych np. HCl, NaOH, CH3COOH,

Np. Furosemidum inj. pH 9,0- 9,8, NaOH

Clonazepamum inj. pH 3,5 - 4,5 kwas octowy

Substancje przeciwbakteryjne

• zabezpieczenie leku przed wtórnym skażeniem i rozwojem drobnoustrojów w czasie stosowania i przechowywania

• wymóg dodawania susbtancji działających p/bakteryjnie do leków do wstrzykiwań, dozowanych do pojemników wielodawkowych, z wyjątkiem preparatów wykazujących samoistne działanie p/bakteryjne

Pojemniki wielodawkowe

• liczba dawekw pojemniku wielodawkowym nie powinna przekraczać 10

• wskazane jest, aby zawartość pojemnika została zużyta w ciągu 72 h od chwili pobrania pierwszej dawki

• płyny do wstrzykiwań do wielokrotnego użytku, ale nie zwierające substancji p/bakteryjnych powinny być zużyte najpóźniej do 12h

Roztwory wodne i olejowe, zawiesiny i suche substancje do wstrzykiwań (stosowane środki konserwujące):

• chlorek benzalkoniowy (0,05-0,1 g/l)

• tiomersal (0,1 g/l)

• chlorokrezol (1-3 g/l)

• nipagina M, P (estry metylowy (1,8 g/l) i propylowy (0,2 g/l) kwasu p-hydroksybenzoesowego)

• alkohol benzylowy (20,0-50,0 g/l)

Roztwory olejowe

• Chlorobutanol

• Chlorokrezol

Nie mogą zawierać środków konserwujących:

• iniekcje podawane jednorazowo w obj > 15 ml

• preparaty podawane dordzeniowo

• preparaty do gałki ocznej w pojemnikach jednodawkowych

Substancje stosowane do doprowadzenia do izotoniczności :

• NaCl - najczęściej

• Glukoza -wszystkie iniekcje dordzeniowe

• Mannitol

• Glicerol

• Ksylitol, sorbitol - rzadziej

• Zmiany ciśnienia osmotycznego wiążą się z powstaniem nieodwracalnych zmian w krwinkach czerwonych

• W roztworach hipoosmotycznych krwinki pęcznieją na skutek przenikania wody do ich wnętrza i w konsekwencji ulegają rozerwaniu
  (forma przejściowa - kolczaste krwinki czerwone - akantocyty)

Pojemniki

• Ampułka (ampulla)

Jednorazowe pobieranie leku

Poj. zwykle 1 - 20 ml

• Fiolka (phiola)

Jednorazowe lub wielokrotne pobieranie leku

Poj. zwykle 10 - 50 ml

szklany pojemnik, gumowa zatyczka, metalowy kapsel

Ampułka

• Szklany lub wykonany z tworzywa sztucznego pojemnik, zapewniający hermetyczne zamknięcie określonej dawki leku

• materiał musi być przezroczysty, umożliwiający ocenę wizualną płynu

• ampułkostrzykawki - do jednorazowego użytku, z zawartością leku w postaci roztworu lub zawiesiny, gotowe do wykonania natychmiastowego wstrzyknięcia

Sposoby wyrażania stężeń

• wg FP VI: w jednostkach masy (g, mg) w przeliczeniu na jednostkę objętości (ml), czyli na objętośc roztworu w ampułce

Vitaminum B₁₂ - 0,1 mg/ml

Fenactil - 50mg/2ml

Diprophylline - 250mg/10ml

• procenty wagowo - objętościowe (g/100 ml)

Aminophyllinum 2,5%

Glucosum 20, 40 lub 66%

uwarunkowane dawkowaniem tych leków w jednostkach objętościowych - ml

• w jednostkach międzynarodowych (jm) na objętość płynu w fiolce

Heparinum 25 000 jm./5ml

• w gramach, miligramach lub jednostkach aktywności biologicznej

leki do wstrzykiwań w postaci suchego proszku

Ampicillin 1g

Colistin 500 000 jm.

• jednostki aktywności promieniotwórczej (bekerelach, Bq)

preparaty zawierające substancje znakowane pierwiastkami radioaktywnymi

Cele w technologii leków pozajelitowych

1. Zwiększenie rozpuszczalności:

• współrozpuszczalniki (glikol propylenowy, etanol, makrogol, glicerol, izopropanol),

• sole i analogi hydrofilowe (sole sodowe lub chlorowodorki, stosowanie analogów np. pochodne kortykostroidów)

• solubilizacja hydrotropowa

• solubilizacja micelarna (mciele fosfolipidowe)

• emulsje submikronowe

• nanosuspensje - nanozawiesiny
  

2. Uzyskanie przedłużonego działania

Sole i analogi hydrofilowe

• dołączenie do hydrokortyzonu kwasu bursztynowego (kwasu dikarboksylowego), powstaje ester hemibursztynian hydrokortyzonu (nietrwały w roztworze; liofilizat w fiolce)
  Preparat Hydrocortisonum hemisuccinatum - liofilizat
  Corhydron 25; 100; 250, proszek i rozp. do przyg. roztw. do wstrz. lub inf. doż. (1 fiolka zawiera 25, 100 lub 250 mg hydrokortyzonu w postaci soli sodowej bursztynianiu)

• podstawienie resztą fosforanową i utworzenie soli sodowej;

sól sodowa fosforanu betametazonu

Solubilizacja hydrotropowa

potrzebuje dużych stężeń solubilizatorów (toksyczność ogranicza ich stosowanie):

• aminofilina - 2cz. Teofiliny (-) + etylenodiamina(2+) - hemoliza erytrocytów, alergie;

• diazepam inj - drgawki padaczkowe;

diazepam 5mg

glikol propylenowy 400mg (współrozpuszczalnik)

etanol 100mg (współrozpuszczalnik)

benzoesan sodu i kwas benzoesowy 50mg (solubilizator hydrotropowy)

alkohol benzylowy 15mg (konserwant i współrozpuszczalnik)

woda do iniekcji do 1ml

Solubilizacja micelarna

Micele:

• struktury tworzone z udziałem związków powierzchniowo czynnych (tenzydów, surfaktantów)

• przy stężeniu powyżej CMC (krytyczne stężenie micelarne)

• 2 typy miceli

• sferyczne

• laminarne (palisadowe, blaszkowate)

• zastosowanie surfaktantów (tenzydów),

• grupy hydrofilowe ustawiają się na zewnątrz, wewnątrz nie ma oleju, tylko grupy o charakterze lipofilowym (rozpuszczenie substancji lipofilowych) - nie mylić z emulsjami,

• zastosowanie surfaktanów może doprowadzić do uszkodzenia błon erytrocytów |(hemolicy)

• Cremophor (polioksyetylenowany olej rącznikowy);
  najsilniejszy surfaktant,
  reakcje uczuleniowe, toksyczność (nefrotoksyczność), hemoliza

• Związki powierzchniowo czynne dopuszczone do stosowania pozajelitowego:
  polisorbaty (Tween)
  lecytyna
  poloksamer
  deoksycholan sodu
  Cremophor
  

• Roztwory micelarne:

paklitaksel (Taxol - Cremphor, Poltaxel, Paclitaxel),

docetaksel (Taxotere - polisorbat),

cyklosporyna A (Sandimmum, Cremophor);

• Lecytyna per se - bardzo słaby surfaktant, stosowany z dezoksycholanem sodu

• Mieszane micelle (MM)

• Micele tworzone z udziałem lecytyny - konieczny jest konsurfaktant - sole kwasów żółciowych: deoksycholan sodu, cholan sodu, glikocholan sodu

• Istnieją w przyrodzie - żółć

• Struktura

• Dyskopodobna

• Cylindryczna (worm-like, robakowata)

• Możliwość transformacji:

• MM w liposomy

• Liposomów w MM (poprzez dodatek do zawiesiny liposomów soli kwasów żółciowych)

• Fospolipidy lecytyny (Pcholina) łączą się z deoksycholanem sodu lub glikocholanem sodu
  Cernevit liofilizat (witaminy do żywienia pozajelitowego A, D₃, E, C, B_1, B₂, B₆, B₁₂, PP)
  Essentiale i.v. (fosfolipidy; schorzenia wątroby)
  Valium MM (diazepam; i.v._ - brak rejestracji w Polsce
  Konakion (witamina K) - brak rejestracji w Polsce

Zalety:

Biozgodność, właściwości solubizacyjne

Wady:

Skomplikowana technologia, brak badań na temat trwałości MM w obecności róznych substancji leczniczych

Emulsje submikronowe

• biozgodne emulsje o/w,

• krople oleju wielkości < 1 μm (0,1-1,0 μm)

• składniki całkowicie biozgodne
  emulgator - fosfolipidy (lecytyna)
  10- 30% olej (sojowy, bawełniany, oliwkowy, słonecznikowy).

• Cząstki olejowe przypominaja chylomikrony - ciała tłuszczowe krążące we krwi

Możliwość podawania i.v ponieważ:

• emulsja wodna,

• zastosowanie biozgodnego emulgatora (lecytyna),

• wielkość kropelek fazy olejowej poniżej 1 μm (300 - 500 nm),\

• lecytyna oczyszczona (zwartość fosfatydylocholiny min. 80%)

• substancje izotonizujące (glicerol)

• woda
  

• cząstki oleju - ładunek (-) dzięki lecytynie

• potenacjał zeta niski (-40 do -60 mV)

• emulsje - nośnik susbtancji, które nie destabilizują układu

• optymalne pH 7-8

• im większe cząstki, tym mniejsza stabilność układu
  

• Diazepam - emulgator to poloksamer (lepsza stabilizacja układu

Emulsje submikronowe - nośniki substancji leczniczych

np. Propofol

do znieczulenia ogólnego,

prep. Plofed, Abbofol, Diprivan, Propofol Fresenius

Diazepam (Diazepam Lipuro - brak rejestracji w Polsce)

Żywienie pozajelitowe - witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (Vitalipid)

Etomidat (Etomidate - Lipuro)

środek nasenny do znieczulenia ogólnego, max stężenie w mózgu osiągane w ciągu 1 min.

Amfoterycyna B

Alprostadil

Flurbiprofen

Deksametazonu palmitynian

Emulsje submikronowe - preparaty krwiozastępcze

(emulsje perfluorowęglowodorowe)

Zalety emulsji submikronowych:

-solubilizacja substancji leczniczych

-podawanie i.v. subst. nierozp. w wodzie

-spadek skutków toksycznych i drażniących

-przedłużone działanie leku

Najważniejszy parametr warunkujący bezpieczenstwo stosowania donaczyniowego - niezmienna wielkość kropli fazy lipidowej. Kontrola tego parametru - podczas produkcji, przechowywania oraz w przypadku mieszania z innymi lekami.

Nanosuspensje - nanozawiesiny

• cz. mniejsze niż 1 μm (200 - 300 nm, i.v),

• stabilizowane białkiem (np. albuminą),

• Paklitaksel (Abraxane - brak rejestracji w Polsce),

• wyeliminowany Cremophor,

• homogenizacja wysokociśnieniowa,

• spadek wielkości cząstek to wzrost ich powierzchni i szybkości rozpuszczania

• szybkie rozpuszczanie (profil farmakokinetyczny roztworów)

---