Wykład 5

SUSZENIE

Cel suszenia

• Usunięcie pozostałości wody lub innych cieczy pochodzących z prowadzonych procesów technologicznych

• Obecność wody w substancjach gotowych preparatach wpływa niekorzystnie na ich trwałość chemiczną, fizykochemiczną, mikrobiologiczną.

Suszenie do proces bardzo energochłonny. Ilość zużytej energii zależy od:

- konstrukcji suszarki

- przewodnictwa cieplnego suszonego materiału

- właściwości fizykochemicznych suszonego materiału

- energii parowania

1. Wilgoć powierzchniowa

2. Woda adsorpcyjna

3. Woda kapilarna

4. Wilgoć komórkowa

5. Woda krystalizacyjna

Urządzenia suszące:

1. Atmosferyczne:

- suszarki komorowe

- suszarki tunelowe

- suszarki rozpyłowe

- suszarki fluidyzacyjne

- suszarki walcowe

2. Pracujące pod zmniejszonym ciśnieniem:

- suszarki próżniowe

- suszarki liofilizacyjne

3. 
   Suszarki mikrofalowe

Suszarki komorowe z wymuszonym obiegiem powietrza:

• temp. suszenia od 15-250ºC

• przeznaczone do prac laboratoryjnych, do suszenia niewielkich ilości materiału

• perforowane półki z tacami

• naturalny lub wymuszony obieg powietrza

• wnętrze ze stali nierdzewnej

Suszarki próżniowe:

Do suszenia materiałów:

• termolabilnych

• łatwo utleniających się

• higroskopijnych

Zalety:

• możliwość suszenia w niższych temp. i w krótszym czasie

• możliwość usuwania palnych resztek cieczy

• Beztlenowe suszenie substancji w temp. od 5ºC powyżej temp. otoczenia do 200ºC

• Suszenie wrażliwych na tlen substancji oraz substancji, które wydzielają w procesie suszenia negatywnie wpływającą na nie wodę.

Suszarki tunelowe:

• Urządzenia działające ciągle

• Przeznaczone do suszenia większej ilości surowców
  

1. wózkowe

2. taśmowe

3. tunelowe

Suszarki walcowe:

• materiał suszony : płynny, zagęszczony lub o konsystencji pasty

• dla osiągnięcia jak najkrótszego czasu suszenia dobiera się odpowiednio obroty aby wilgoć usunąć przy jak najmniejszej liczbie obrotów

• wysuszony produkt zdejmuje z powierzchni walców za pomocą noży, następnie rozdrabnia

Zalety:

• krótki czas suszenia

Wady:

• Wysuszony materiał osiąga temp. ogrzanych walców (może powodować zmiany chemiczne związków czynnych)

Suszarki fluidyzacyjne:

Fluidyzacja - proces tworzenia się zawiesiny drobnych cząstek ciał stałych w płynie lub gazie przepływających od dołu do góry aparatu.

Zalety:

• dokładne suszenie - duży styk czynnika suszącego z powierzchnią materiału (materiał suszony krąży w komorze suszącej)

• nagrzewanie suszonych substancji tylko do 30-40ºC

• wysoka sprawność ciepła procesu suszenia uzyskana dzięki bardzo intensywnemu mieszaniu materiału fluidyzacji

Suszarki rozpyłowe:

• suszenie płynnego materiału (roztwory, zawiesiny) w postaci rozdrobnionych kropli 10 - 250μm (mgły) w strumieniu gorącego czynnika suszącego (powietrze, gazu obojętnego - azotu) ogrzanego do temp. 100 - 200ºC
  
  1 litr płynnego materiału - krople 20 μm
  powierzchnia 0,06m² - 300m²
  

• szerokie zastosowanie - krótki czas suszenia (związki termolabilne, wyciągi z roślin leczniczych)

• możliwość suszenia w warunkach jałowych (specjalne aparaty) lub w cyklu zamkniętym

• możliwość aglomeracji cząstek (poprawia jakość otrzymanego produktu)

LIOFILIZACJA - SUSZENIE SUBLIMACYJNE (freeze drying)

Liofilizacja - suszenie zamrożonego materiału pod zmniejszonym ciśnieniem na drodze sublimacji lodu

Sublimacja - przejście z fazy stałej w gazową z pominięciem fazy ciekłej

Liofilizacja - sposób otrzymywania proszków do sporządzania preparatów pozajelitowych (suszenie i wyjałowienie jednocześnie.

Substancje suche → proszki do sporządzania roztworów do iniekcji lub infuzji (99% proszków to liofilizaty) → ex tempore sporządzanie roztworu lub zawiesiny

Przykłady:

• Antybiotyki

• Amoksycyklina

• Cefuroksym

• Penicylina

• Wankomycyna

• Erytromycyna

• Hormony peptydowe

• Interferon

• Interlekuina

• Erytropoetyna

• Glukagon

• Cytostatyki

• Karboplatyna

• Cyklofosfamid

• Cytarabina

• Metotreksat

• Fosforan etopozydu

• Inne

• Folinian wapnia

• Hemibursztynian hydrokortyzonu

• Chlordiazepoksyd

Podanie pozajelitowe:

1. proszek - w fiolce (nigdy w ampułce!) + rozpuszczalnik w ampułce lub fiolce

2. strzykawka 2-komorowa

1. substancja liofilizowana

2. rozpuszczalnik

3. zestawy z workiem (monovial)


Opakowanie typu monovial

Składa się z dwóch połączonych ze sobą części

• w jednej z nich znajduje się substancja czynna w postaci proszku, a w drugiej rozpuszczalnik

• podczas przechowywania są one od siebie oddzielone i nie mają możliwości mieszania się

W trakcie przygotowywania preparatu mechanicznie łączy się liofilizat z ropuszczalnikiem (nie jest potrzebna strzykawka)

Liofilizacja (24 - 62h)

• usuwanie wody z ciał stałych lub roztworów w stanie zamrożonym przy znacznie obniżonym ciśnieniu

• gdy ciśn. = atmosferycznemu
  ciało stałe - ciecz - gaz

• gdy ciśn. obniżone
  ciało stałe - gaz

• otrzymanie jałowych substancji:

1. sporządzenie wodnego roztworu substancji leczniczej

2. wyjałowienie roztworu przez sączenie

3. dozowanie do jałowych fiolek

4. umieszczenie fiolek na półce liofilizatora

5. zamrażanie

6. wytwarzanie podciśnienia

7. kontrolowane ogrzewania półek (sublimacja lodu w parę wodną i kondensacja w postaci lodu na wymiennikach ciepła o temp. -50ºC)

8. zamykanie fiolek

9. wyjęcie fiolek z liofilizatora

pkt. 2-8 - warunki aseptyczne

Etapy liofilizacji:

Rozpuszczalniki

• woda

• tert-butanol do 20%

• etanol (temp. zamarzania -100ºC) do 10%

• DMSO, dioksan, cykloheksan, aceton, chloroform - do 10%

1. Zamrażanie:

• trwa kilka godzin

• szybkość: o 1ºC na minutę (zazwyczaj w temp. -40ºC)

• temp. zeszklenia - ustalona metodą DSC
  (temp. zamrażania mniejsza o 2ºC niż temp. zeszklenia; powinna być utrzymywania przez 1h - gdy warstwa w fiolce 1cm; 2h - 2cm)

• usuwa 99% początkowej ilości rozpuszczalnika
  wzrost stężenia substancji rozpuszczonych
  zmiany pH - wynik krystalizacji zw. buforujących
  szybkie zamrażanie - małe kryształy wody, produkt mniej odporny mechanicznie
  wolne zamrażanie - duże kryształy

2. Suszenie właściwe

• trwa przy obniżonym ciśnieniu

• lód paruje i gromadzi się w kondensatorze (sublimacja lodu)

• temp. produktu reguluje się za pomocą temp. półki liofilizatora i ciśnieniem w komorze ( temp. nie wyższa niż -15ºC i nie powinna przekraczać temp. opadnięcia (Tc-collapse) - temp. powyżej której suszony produkt traci swoją wewnętrzną strukturę i ulega „zapadnięciu”

3. Etap dosuszani

• Podnoszenie temp. o 0,1-0,15ºC na minutę

Właściwości liofilizatorów:

• wygląd: proszek lub „brykietka”

• porowata, amorficzna, szybko rozpuszczalna

• objętość produktu = objętości roztworu przed liofilizacją (duża powierzchnia)

• często zawierają substancje pomocnicze

• mogą być pozbawione środków konserwujących

• posiadają wilgotność resztkową mniejszą niż 5% → chroni przed zepsuciem i umożliwia (w szczelnym opakowaniu) wieloletnie przechowywanie w każdych warunkach klimatycznych

Rozpuszczanie liofilizatów - norma: kilkanaście sekund

Gdy 2-3 minuty - musi to być podane na opakowaniu

Liofilizacja

1. roztwory

2. mieszane micelle (MM)
   wit. K; diazepam; Cernevit (liofilizat) - firma Baxter

3. mikrosfery (hydrolityczna erozja polimeru)

4. liposomy (AmBisome - amfoterycyna)

5. nanosuspensje (Abraxane - paklitaksel)

6. liofilizaty doustne (Immodium instant - loperamid; Maxalt RPD - rizatryptam; Zofran Zydis - ondansetron)

Cele liofilizacji:

• zwiększenie trwałości substancji leczniczej

• otrzymywanie trwałych form leku dla substancji wrażliwych

• ułatwienie sposobu przechowywania i transportu

• otrzymywanie specyficznych form leku

WYTRAWIANIE SUROWCÓW ROŚLINNYCH

Ekstrakcja - metoda wyodrębniania, określonych składników z mieszanin ciekłych lub stałych przy użyciu odpowiednio dobranych, selektywnych ropuszczalnikach

Ekstrakt - wyciąg - roztwór otrzymywany w procesie ekstrakcji zawierający zespół wytrawionych składników, rozpuszczalnik użyty do ekstrakcji oraz niewielką ilość składników mieszaniny pierwotnej.

Wytrawianie jest procesem rozdzielczym opartym na zjawisku dyfuzji.

Na szybkość dyfuzji podczas ekstrakcji wpływa:

*stopień rozdrobnienia surowca,

* ilość rozerwanych komórek w surowcu,

* lepkość i polarność rozpuszczalnika

Wytrawianie rozdrobnionego surowca roślinnego:

1. dyfuzja do komórek i z komórek nieuszkodzonych,

2. wymywanie z kom rozerwanych.

PRAWO FICKA:

E = D x (C-C₁)/h x S x t

E- ilość wyekstrahowanej substancji

S- powierzchnia surowca

D - współczynnik dyfuzji,

t - czas ekstrakcji,

h- grubość warstwy granicznej-dyfuzyjnej,

C - stężenie substancji w komórce,

C1 - stężenie substancji poza komórkami

METODY WYTRAWIANIA SUROWCÓW ZIELARSKICH:

Maceracja - wytrawianie trwa do momentu wyrównania stężenia między surowcem a rozpuszczalnikiem (C = C₁),

Perkolacja - przez cały czas wytrawiania utrzymywana jest maksymalna różnica stężeń.

Maceracja i jej modyfikacje:

1. maceracja prosta

2. maceracja z mieszaniem

3. maceracja ultradźwiękowa

4. ekstrakcja wirowa (turboekstrakcja)

5. dygestia

6. maceracja wielokrotna

7. maceracja stopniowa

8. maceracja w podwyższonym ciśnieniu i temperaturze

Fazy procesu maceracji

1. rozpuszczanie substancji w komórkach uszkodzonych

2. spęcznienie ściany komórkowej

3. przenikanie rozpuszczalnika do komórek nieuszkodzonych i rozpuszczanie w nich substancji

4. utworzenie różnicy stężeń między wnętrzem komórki a jej otoczeniem

5. dyfuzja rozpuszczonych składników na zewnątrz komórki

6. wytworzenie równowagi stężeń między wnętrzem komórki i jej otoczeniem.

Maceracja prosta (statyczna)

1. rozdrobniony surowiec zalać rozpuszczalnikiem

2. pozostawić w chłodnym, chronionym od światła miejscu na określony czas - często mieszać

3. zlać znad surowca uzyskany macerat, a pozostałość wycisnąć w prasie

wady:

• długi czas wytrawiania 7 - 10 dni,

• duże straty substancji czynnych z surowca (brak możliwości całkowitego odzysku)

Maceracja z mieszaniem (dynamiczna)

• surowiec i rozpuszczalnik umieszczony jest w maceratorze obrotowym lub

• ciągłe, dokładne mieszanie odbywa się za pomocą mieszadła (mieszadło ślimakowe - ruch obrotowy i po obwodzie)

Zalety:

• skrócenie czasu wytrawiania (24 - 40h)

• proces odbywa się w temp. pokojowej.

Maceracja ultradźwiękowa

Częstotliwość drgań (20 -100 kHz)

Energia

Fale ultradźwiękowe przepuszcza się przez surowiec zanurzony w rozpuszczalniku - zwiększenie stopnia rozdrobnienia

Zalety:

• dokładne wytrawianie surowca

• bardzo krótki czas wytrawiania.

Wady:

• ograniczone zastosowanie ( zmiana właściwości niektórych związków czynnych)

• wpływ ultradźwięków na przyspieszenie reakcji (utleniania, hydrolizy, etc.)

Ekstrakcja wirowa (turboekstrakcja)

Surowiec i rozpuszczalnik utrzymywane są w stałym ruchu wirowym za pomocą zanurzonego, szybkoobrotowego mieszadła. (ok. 10 000 obr./min.)

Zalety:

• skrócenie czasu wytrawiania (ok. 15 min) - rozerwanie ścian większości komórek podczas mieszani zwiększenie powierzchni surowca S, współczynnika dyfuzji D,

• podwyższenie temperatury zmniejszenie lepkości i zwiększenie dyfuzji

Wady:

• w wyciągach dużo substancji wielkocząsteczkowych (wypadanie osadowe),

• brak czasu na odpowiednie spęcznienie ściany komórkowej (wymagane 6-20h)

Dygestia

• wytrawianie surowców roślinnych w podwyższonek temp. (30-50ºC),

• zastosowanie wyłącznie do związków niewrażliwych na temp.

Maceracja wielokrotna

Do surowców twardych (korzenie, nasiona)

wytrawianie surowca podzielonymi porcjami rozpuszczalnika kilkakrotnie uzyskuje się maksymalną różnicę stężeń między surowcem a rozpuszczalnikiem

Maceracja podwójna

1. rozpuszczalnik podzielić na 2 nierówne części

2. zalać surowiec większą porcją rozpuszczalnika

3. po upływie wymaganego czasu zebrać macerat, pozostałość wycisnąć

4. surowiec zalać ponownie 2 porcją rozpuszczalnika

5. po wymaganym czasie zebrać macerat

6. 2 części maceratu połączyć

Maceracja potrójna:

1. rozpuszczalnik dzieli się na 3 równe części

2. reszta analogicznie do maceracji podwójnej

Maceracja stopniowa

• wytrawianie surowca roślinnego poszczególnymi składnikami rozpuszczalnika złożonego ( przy wytrawianiu etanolem 70º, surowiec zalewa się najpierw wodą, potem etanolem)

1. Surowiec zalać wodą, w ilości przypadającej na całą objętość rozpuszczalnika, pozostawić na 1-3 dni (spęcznienie surowca i wytrawienie substancji rozpuszczalnych w wodzie)

2. dodać połowę etanolu

3. po pięciu dniach dodać resztę - 5dni

4. zlać wyciąg znad surowca, pozostałość wycisnąć.

Zalety:

• duża zawartość substancji czynnych, różniących się znacznie rozpuszczalnością w wodzie i etanolu.

Wady:

• możliwość rozwoju drobnoustrojów (grzyby, pleśnie) na powierzchni surowca podczas 3-dniowej maceracji wodą

Zastosowanie:

• surowce twarde np. korzenie, nasiona.

Maceracja w podwyższonym ciśnieniu i temperaturze

Zalety:

• przyspieszenie procesu wytrawiania do 1h,

• unieczynnienie enzymów.

Zastosowanie:

• sporządzenie stabilizowanych wyciągów ze świeżych surowców (intraktów)

Autoklawy zaopatrzone w płaszcz grzejny i chłodnicę zwrotną

Kolby okrągłodenne zamknięte chłodnicą zwrotną

Perkolacja

• ciągła metoda ekstrakcji, w której świeży rozpuszczalnik stale dopływa do surowca i stopniowo wypiera bardziej stężony płyn wyciągowy.

• przez cały czas trwania procesu utrzymywana jest maksymalna różnica stężeń między roztworem znajdującym się w komórce a płynem na zewnątrz

Zalety:

• całkowite wytrawianie surowca,

• zmniejszona ilość używanego rozpuszczalnika

Perkolacja i jej modyfikacje:

1. perkolacja

2. reperkolacja

3. diakolacja

4. ewakolacja

5. wytrawianie za pomocą baterii perkolatorów

6. wytrawianie w aparacie Soxhleta

7. wytrawianie ciągłe przeciwprądowe

8. ekstrakcja gazami w stanie nadkrytycznym.

Parametry wpływające na proces perkolacji:

• wysokość perkolatora szybkość wypływu cieczy czas ekstrakcji,

• stopień rozdrobnienia surowca (średnica cząstek 1,6mm)

Fazy perkolacji:

1. wstępne pęcznienie surowca

2. maceracja - dalsze pęcznienie i częściowe wytrawienie surowca

3. perkolacja właściwa

• rozdrobniony surowiec, przed nałożeniem do perkolatora zwilżyć rozpuszczalnikiem, pozostawić na 2-3h (w szczelnym naczyniu) do spęcznienia (surowiec zwiększa objętość)

• surowiec przetrzeć przez sito i mieszać; porcjami przenieść do perkolatora, ugniatać; przy otwartym kranie odpływowym wprowadzać rozpuszczalnik - wypiera powietrze

• po wypłynięciu z perkolatora pierwszych kropli wycieku zamknąć zawór, uzupełnić rozpuszczalnikiem do ok. 1cm ponad warstwę surowca; pozostawić na 12-24h (etap maceracji)

• perkolacja właściwa:
  istotna prędkość przenikania rozpuszczalnika przez surowiec
  gdy mała ilość materiału roślinnego - wykraplanie 4-5 kropli na 100g surowca
  - perkolat zbiera się porcjami w ilości odpowiadającej 80-85% masy surowca („głowa” perkolatu; przerwać wytrawianie gdy wypływająca ciecz jest prawie bezbarwna i bez swoistego zapachu surowca lub za pomocą próby jakościowej)

• po zakończeniu perkolacji surowiec wycisnąć w prasie

Reperkolacja

• surowiec dzieli się na 3 równe części i każdą z nich wytrawia się osobno, stosując zwykłą perkolację

• z każdej porcji surowca zbiera się tylko „głowę perkolatu”

• następne porcje wycieku wykorzystuje się jako rozpuszczalnik do wytrawiania kolejnej (drugiej) części sur itd.

Zalety:

• ograniczone zużycie rozpuszczalnika,

• eliminuje potrzebę zagęszczania zebranego perkolatu.

Zastosowanie:

• sporządzanie wyciągów płynnych, zawierających związki wrażliwe na temperaturę i związki lotne

• w przemyśle - bateria perkolatorów

Diakolacja i Ewakolacja

• wytrawianie surowca w szklanych rurach długości ok. 1m i średnicy kilku cm

• w diakolacji rozpuszczalnik jest tłoczony pod ciśnieniem, w ewakolacji stosuje podciśnienie.

Zalety:

• minimalne straty rozpuszczalnika

• otrzymane wyciągi nie wymagają zagęszczania.

Wady:

• pracochłonne załadowywanie/wyładowywanie rur

• trudności w utrzymaniu ciśnienia.


Wytrawianie w aparacie SOXHLETA

• rozpuszczalnik spływa kroplami (z chłodnicy) na surowiec, wytrawiając go, nastepnie wraca (poprzez urządzenie lewarujące) do kolby w postaci ekstraktu.
  Obieg rozpuszczalnika powtarza się wielokrotnie

• do prac laboratoryjnych.

← Aparat SOXHLETA

Wytrawianie za pomocą baterii perkolatorów

Zespół perkolatorów połączonych ze sobą systemem rur, którymi doprowadza się rozpuszczalnik

Do wytrawiania surowców na skalę przemysłową

Świeży rozpuszczalnik jest zawsze kierowany na część perkolatora wypełnioną surowcem najbardziej wyczerpanym, a rozpuszczalnik już wzbogacony w ciała czynne - na surowiec świeży.

Zalety (w porównaniu z pracą pojedynczego perkolatora):

• skrócony czas ekstrakcji,

• dokładniejsze wytrawianie surowca

• mniejsze zużycie rozpuszczalnika

Ekstrakcja gazami w stanie nadkrytycznym

• w stanie nadkrytycznym gazy występują w postaci cieczy

• Gaz w stanie nadkrytycznym charakteryzuje się bardzo dobrymi właściwościami dyfuzyjnymi i zdolnością solubilizacyjną,

• Możliwość dodania do płynnego gazu acetonu, metanolu

• używa się najczęściej CO₂

Zastosowanie:

• otrzymuje się m.in. matrycynę z kwiatów rumianku, karoten z naowocni pomarańczy

• Do oczyszczania lanoliny (mieszaniną propanu i propylenu w stanie nadkrytycznym)

• odwadnia się oleje roślinne, ekstrahuje kofeinę z kawy kawa bezkofeinowa (CO₂ w stanie nadkrytycznym)

ZWIĘKSZENIE WYDAJNOŚCI WYTRAWIANIA:

Dodatek substancji pomocniczych do rozpuszczalników:

• kwasów do surowców alkaloidowych ( wzrost rozpuszczalności powstałych soli, co pozwala na zmniejszenie stężenia etanolu)

• solubilizatorów do substancji o charakterze hydrofobowym (niejonowe związki powierzchniowo czynne)

---