Seminarium Nr 2 - ZAPALENIA

Zapalenie- reakcja tkanek i ich mikrokrążenia w odpowiedzi na czynnik uszkadzający, jest ono charakteryzowane przez tworzenie mediatorów zapalnych oraz wypływ płynu i komórek (leukocytów) ze światła naczynia do przestrzeni pozanaczyniowej.

W obrębie zapalenia wyróżnia się trzy etapy:

1. inicjację - stymulacja, uszkodzenie prowadzące do zmian mikrokrążenia, zmiany

strukturalne prowadzące do wynaczynienia, przechodzenie WBC do miejsca uszkodzenia.

2. amplifikację - kontynuacja i wzmożenie procesu zapalnego, zależy od

rozpuszczalnych mediatorów zapalenia oraz od komórek odpowiedzialnych za stan zapalny.

3. terminację - zatrzymanie procesu zapalnego i włączenie procesów naprawczych

Możemy mieć doczynienia z zapaleniem:

• ostrym - zbieranie się płynu i elektrolit. osocza w uszkodzonych tkankach

(wewnątrz naczyniowa aktywacja płytek) obecność granulocytów wielojądrzastych tzw. PMN

• przewlekłym - obecność kom. plazmatycznych, limfocytów, makrofagów

Zejście (efekty) procesu zapalnego:

• resolutio ad integrum ( całkowite wyzdrowienie i powrót do stanu początkowego)

• ropienie ( gdy obszar uszkodzony jest w całości upłynniony)

• bliznowacenie

• przewlekłe zapalenie (niecałkowita eliminacja czynnika uszkadzającego)

Trzy sposoby odpowiedzi na uszkodzenie tkanek (Lewis 1927):

• niestały i mijający skurcz naczyń (sekundy do minut)

• rozszerzenie tętniczek przedwłośniczkowych

• zatrzymanie (zwolnienie) i marginalizacja krwi wraz ze wzrostem przepuszczalności śródbłonka

Przyczyny zapalne obrzęku:

• uszkodzenie bezpośrednie np. oparzenie

• wzrost przepuszczalności dla mediatorów zapalnych działających na żyłki zawłośniczkowe

Fazy ostrego zapalenia:

• krótki skurcz i rozkurcz naczyń

• wychodzenie płynu i plazmy z przestrzeni wewnątrznaczyniowej

• skaza wraz z migracją leukocytów i erytrocytów przez ścianę do przestrzeni pozakomórkowej ( wzrost przepuszczalności śródbłonka)

Chemiczne czynniki zapalenia:

• Aminy naczynioruchowe:

→ Histamina - w ziarnistościach mastocytów, które są rozmieszone wokół naczyń krwionośnych (prekursory bazofilów).

→ Serotonina - pochodzi z płytek aktywowanych przez PAF.

• Czynniki dopełniacza:

→ droga alternatywna i klasyczna, których wspólnym ogniwem jest czynnik C3. Czynniki C3 i C5 to anafilotoxyny . MAC (membrane atacking complex) jest tworzony przez czynniki od C5 do C9.

• Kininy :

Ich układ to układ substancji generowanych z kininogenu przez kalikreinę (potencjalny aktywator czynnika Hagemana XIIa w ukł. krzepnięcia) do np.

→ Bradykininy - odpowiedzialna jest za ból głowy podczas zapalenia, rozkurcza naczynia.

• Układ krzepnięcia i fibrynolizy:

obydwa utrzymywane w równowadze przez czynnik XIIa. Najważniejszymi składnikami są fibrynogen-fibryna i plazminogen-plazmina.

• Kaskada kwasu arachidonowego:

→ przy syntezie fosfolipidów błon (fosfolipazy hamowane są przez kortykosterydy). →Powstaje LTC przez działanie 5-lipooxygenaz. Prostaglandyny i TXA powstają dzięki cyklooxygenazom [COX-1 aspiryno wrażliwa, COX-2 nie wrażliwa na aspirynę] czy aby na pewno???.

• PAF:

→ powoduje rozkurcz naczyń, wzrost ich przepuszczalności ( lepsza jest w tym histamina), aktywuje płytki, skurcz oskrzeli

• Cytokiny:

→ IL-1 - śródbłonkowa aktywacja komórek

→ IL-2 - czynnik wzrostu dla limfocytów-T , aktywuje je także do odpowiedzi swoistej

→ TNF-alfa - kachektyna

→ TNF-beta - limfotoxyna

→ GF's różnych koloni

→ Chemokiny - ważne w chemotaksji.

• NO:

(tworzony przez NOSyntetazę) - odpowiedzialny za prawidłowe napięcie naczyń. NOS indukowana jest przez TNF-alfa i IFN-gamma. Powoduje NO wzmożenie rozkurczu naczyń, jest angażowany przez patogeny wstrząsu septycznego.

Źródła mediatorów zapalnych:

1. z komórek:

-białka sekwestrowe w pęcherzykach

-fosfolipidy błon (wykorzystywane w kaskadzie arachidonianowej)

-aminy wazoaktywne ( w mastocytach i płytkach)

2. nieaktywne prekursory w osoczu:

-dopełniacz C3a, C5a

- elementy układu krzepnięcia aktywowane przez czynnik XIIa

Przebieg procesu wychodzenia leukocytów i fagocytozy:

• marginacja i toczenie się komórek, przyleganie

• diapedeza przez ścianę komórkową

• migracja do miejsca uszkodzenia przez chemotaksję

Modulacja procesu adhezji

→ P-selektyna odpowiedzialna jest za wciąganie do miejsca zapalenia akurat granulocytów, a nie czegoś innego. Jest rozmieszczana na powierzchni komórek dzięki stymulacji przez trombinę, histaminę, PAF. Pochodzi ona z ciałek Weibel-Pallada. Istnieje też E-selektyna która pojawia się na powierzchni śródbłonka dzięki indukującemu wpływowi IL-1, TNF.

Wzmocnienie i podtrzymanie procesu zapalnego

1. rekrutacja makrofagów i granulocytów obojętnochłonnych do miejsca uszkodzenia z krwi obwodowej przez hemokiny, a szczególnie:

IL-8, C5a, TGF-beta, PDGF

2. IL-1, TNF powodują uwolnienie postmitotycznych rezerw granulocytów ze szpiku oraz indukcję produkcji CSF

• Czynniki chemotaktyczne: (pochodzenie bakteryjne) np. LPS (z gram-) [element wstrząsu septycznego]

• Czynniki endogenne: → C5a/ IL-8/ LTB₄

• Aktywacja komórek zapalnych

→ przez fragment Fc IgM i IgG →przez elementy dopełniacza C5a, C3b , iC3b →LTB₄

→TNF-alfa

• Aktywacja makrofagów poprzez:

→LPS (z bakterii),

→PAF,

→cytokiny z limfocytów-T (np.IFN-gamma),

→ fibronektynę (coś tam ECM)

• Aktywność bakteriobójcza:

a)czynniki zależne od rodnika tlenowego:

• rodnik tlenowy (*O₂) zależny od NADPH oxydazy

• kwas hipochlorooctowy (HOCl) (powstaje z wody przez mieloperoxydazę)

• rodnik wodorotlenowy

b) enzymy bakteriobójcze:

• hydrolazy lizosomalne (występują w 1 i 2 rzędowych ziarnistościach)

• zwiększające rozpuszczalność proteiny z ziarnistości 1 rzędowych

• defenzyny (z 1 rz)

• laktoferyna (z 2 rzędowych - chelatujących żelazo)

• bakteriobójcze proteazy eozynofilów

Ziarnistości neutrofili pierwszorzędowe występują w ich komórce zawsze i zawierają: proteazy serynowe, lizozym, fosfolipazę A₂. Ziarnistości drugorzędowe (u neutrofili z „sygnałem alarmowym”) zawierają to samo, co 1 + laktoferynę i kolagenazę. Ziarnistości trzeciorzędowe ( u neutrofili atakujących) mają to samo co 1 i 2 + gelatynazę. Wszystkie wymienione czynniki działają nieswoiście uszkadzając także własne tkanki.

Co się może stać wskutek działania:

→aktywnego tlenu:

• peroxydacja lipidów

• zwiększona migracja przez błonę naczyń

• degeneracja DNA

• utlenianie grup sulfynylowych białek

• uszkodzenie ECF

→enzymów lizosomalnych:

• uszkodzenia samych komórek i ECF

• obrona przez aktywację we krwi enzymów antyproteolitycznych ( ma znaczenie np. w ostrej trzustce) np. alfa1 antytrypsyna i alfa2 makroglobulina.

→defekty fagocytozy: (była jakaś folia o fagocytozie której tu nie ma)

• jatrogenne

• przedłużająca się infekcja

• cukrzyca

• poważny uraz lub poparzenie

Różnice pomiędzy zapaleniem ostrym, a przewlekłym

	zapalenie ostre	zapalenie przewlekłe
zmiany naczyniowe	rozkurcz/wzrost przepuszczalności	minimalne
naciek komórkowy	polimorficzny/brak replikacji	1 typ komórek (jednojądrzaste)/ jest replikacja
zmiany podścieliska	minimalne oddzielenie przez obrzęk	rozplem fibroblastów i włóknienie

Zapalenie przewlekłe może się pojawić w następstwie ostrego, ale też proces zapalny może od razu przejawiać się jako przewlekły.

Objawy histologiczne zapalenia przewlekłego

• obecność komórek jednojądrzastych: plazmocyty/limfocyty/makrofagi

• uszkodzenie tkanki podczas działania cytokin produkowanych w miejscu uszkodzenia

• próby wyzdrowienia zawierające rozplem fibroblastów i włóknika

Monocyty - są kluczowe w przebiegu przewlekłych ziarnikowatych zapaleń. Produkują liczne cytokiny, które kontynuują rekrutację komórek zapalnych, zwłaszcza makrofagów. Prezentują antygen komórkom T, jako wyraz odpowiedzi swoistej.

Zapalenie ziarniakowate - [niszczenie tkanek w tym procesie zależy głównie od T-killer (CD8+) i makrofagów] (jest to postać przewlekłą i swoista) Komórkowa droga dla substancji niestrawialnych np. prątki kwasooporne. Główne komórki zaangażowane to limfocyty i makrofagi. Nabłonkowe histiocyty są znakiem rozpoznawczym tegoż zapalenia.

Strategie terapeutyczne

→skupiamy się na kontroli dróg prozapalnych.

Do objawów zapaleń należą:

• gorączka (wpływ endogennych pirogenów: IL-1, TNF-alfa na podwzgórze)

• leukocytoza - neutrofilia lub eozynofilia albo limfofilia

• leukopenia ale rzadko np. w HIV

• niespecyficzne podwyższenie poziomu białek ostrej fazy we krwi → wzrost OB.

Wstrząsy septyczne są związane z sepsą, czyli namnożeniem się bakterii gram- i spadkiem odporności (lub z autoagresją immunologiczną), aczkolwiek trzeba pamiętać, iż wysoki poziom TNF-alfa daje te same objawy.

---