26. Immunologia transplantacyjna (24)

rodzaje przeszczepów:

- autogeniczny - kiedy dawca i biorcą jest ten sam osobnik

- izogeniczny - między identycznymi osobnikami tego samego gatunku (bliźnięta monozygotyczne)

- allogeniczny - między różnymi genetycznie osobnikami tego samego gatunku

- ksenogeniczny - między osobnikami odmiennych gatunków

Odpowiedź układu odpornościowego na antygeny przeszczepu

- różnice genetyczne między dawcą a biorcą sprawiają, że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje antygeny przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję (odrzucanie) dążącą do jego zniszczenia

- odpowiedź na antygeny przeszczepu wymaga rozpoznania ich i aktywacji swoistych wobec tych antygenów klonów limfocytów T

- w jej przebiegu zostają pobudzone limTh, które stymulują limB do wytwarzania swoistych przeciwciał, a także zwiększają aktywność limfocytów cytotoksycznych, makrofagów i komórek NK wobec komórek przeszczepu

- równocześnie dochodzi do bezpośredniej indukcji i proliferacji śwoistych limTc

- w przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu można wyróżnić:

• fazę indukcji odpowiedzi (aferentną) - w czasie której dochodzi do prezentacji i rozpoznania obcych antygenów

• fazę efektorową (eferentną) - w której zostają uruchomione swoiste i nieswoiste mechanizmy odpowiedzi na przeszczep

Prezentacja bezpośrednia antygenu w czasie odpowiedzi na przeszczep allogeniczny

- najważniejszymi cząsteczkami rozpoznawanymi przez komórki układu odpornościowego biorcy są antygeny kodowane w układzie MHC, w obrębie tego układu znajdują się geny o niezwykle dużym polimorfizmie, które dzieli się na klasę I i II

- odpowiedź na obce cz.MHC wyróżnia znaczne większe nasilenie w porównaniu z odpowiedzią na inne antygeny

- liczba klonów LimT odpowiadających na obce MHC przewyższa 100-krotnie liczbę klonów rozpoznających inne antygeny białkowe

- indukcja odpowiedzi immunologicznej biorcy przez komórki prezentujące antygen dawcy nosi nazwę prezentacji bezpośredniej, niezależnie od tego czy prezentowany antygen należy do dawcy czy do biorcy

- dochodzi do niej w regionalnych węzłach limfatycznych lub w śledzionie biorcy, do których docierają APC (antigen presenting cells) z przeszczepionego narządu

- prezentacja bezpośrednia odgrywa znaczącą rolę w indukowaniu odpowiedzi na przeszczep we wczesnym okresie kiedy w narządzie znajdują się jeszcze APC dawcy

- najważniejszymi komórkami prezentującymi antygen są komórki dendrytyczne, mogą one prezentować antygen w kontekście cz.MHC I jak i II aktywując swoiste LimTc i LimTh

- każda z tych populacji równocennie może doprowadzić do odrzucenia przeszczepu, dodatkowo LimTh są potrzebne do rozwinięcia odpowiedzi humoralnej, która odgrywa istotną rolę w odrzucaniu przeszczepu

- APC dawcy pochodzą z komórek krwiotwórczych i po transplantacji ulegają z czasem wymianie na APC biorcy, stąd zjawisko zmniejszenia częstości odrzucania przeszczepów w miarę upływu czasu od przeszczepu

Prezentacja pośrednia antygenu w czasie odpowiedzi na przeszczep allogeniczny

- peptydy pochodzące od dawcy mogą być też prezentowane przez APC biorcy, ten sposób prezentacji alloantygenu i aktywacji limfocytów T nosi nazwę prezentacji pośredniej

- APC biorcy mogą zasiedlać przeszczepiony narząd, a następnie migrować do regionalnych narządów limfatycznych biorcy lub prezentować antygeny dawcy które drogą krwi dotarły do organizmu biorcy

- wydaje się że w niewielkim stopniu proces indukcji odpowiedzi transplantacyjnej zachodzi w samym przeszczepie

- pośrednia stymulacja leży u podłoża procesu przewlekłego odrzucania przeszczepu

- analiza peptydów usuniętych z MHC biorcy wskazuje że duża ich część pochodzi z cz.MHC dawcy, mechanizm który preferuje peptydy będące fragmentami MHC dawcy w prezentacji pośredniej nie jest znany, ale zjawisko uprzywilejowanego wiązania peptydów pochodzących z MHC występuje powszechnie w komórkach prezentujących antygen

Faza efektorowa odpowiedzi transplantacyjnej

- proces odrzucania przeszczepu jest odczynem zapalnym swoistym, może on w niedługim czasie doprowadzić do całkowitej niewydolności przeszczepionego narządu, w klinice przyjęty jest podział na podstawie czasu w jakim doszło do odrzucenia:

• odrzucenie nadostre - rozwija się w ciągu minut po przeszczepieniu i nieuchronnie prowadzi do niewydolności przeszczepu,

• najczęściej przyczyną nadostrego odrzucania są przeciwciała skierowane przeciw cz.MHC, antygenom grupowym układu AB0 czy niezbyt dokładnie poznanym antygenom swoistym śródbłonka,

• powstawanie komleksów antygen-przeciwciało na powierzchni śródbłonka aktywuje układ dopełniacza, krzepnięcia i wyzwala czynniki chemotaktyczne,

• zmiany zachodzą w naczyniach włosowatych i małych tętniczkach,

• dochodzi do wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i obfitych nacieków głównie z neutrofili,

• po pewnym czasie powstaje masywna martwica krwotoczna tkanek (wątroba wykazuje pewną oporność na nadostre odrzucanie),

• podstawową rolę w patogenezie nadostrego odrzucania odgrywa uszkodzenie śródbłonka i utrata jego właściwości biologicznych,

• toksyczne działanie wobec śródbłonka wykazują składniki dopełniacza, enzymy lizosomalne uwolnione z płytek i granulocytów, białko kationowe eozynofilów oraz PAF

• odrzucenie ostre przyspieszone - może się rozwijać już po 24 godzinach od zabiegu i zazwyczaj prowadzi do niewydolności przeszczepu w ciąg 1-6 miesięcy,

• zmiany morfologiczne przypominają odrzucanie nadostre, ale zajmują tętnice a nie naczynia włosowate i małe tętniczki,

• stwierdza się martwicę włóknikową błony środkowej tętnic oraz złogi włóknika i płytek w świetle naczyń ,

• obrzęk tkanki śródmiąższowej, wylewy, ogniska martwicy i nacieki z komórek jednojądrzastych dopełniają obrazu,

• uważa się że jest ono wywołane obecnością w osoczu preformowanych przeciwciał przeciw dawcy

• odrzucenie ostre - które może pojawić się w ciągu kilku dni do kilku miesięcy po transplantacji,

• dominująca cechą są nacieki z komórek jednojądrzastych (limfocyty T, makrofagi, komórki NK), zlokalizowane w tkankach stąd nazwa odrzucanie śródmiąższowe lub komórkowe,

• w naciekach dominują limTc CD8+, a także komórki pamięci CD45RO,

• limTc powodują śmierć komórek docelowych poprzez: uwalnianie zawartości ziaren cytolitycznych oraz indukcję apoptozy przez interakcje Fas-FasL,

• ich aktywność zależna jest od LimTh CD4+, których udział polega na: aktywacji limTc CD8+ poprzez uwalniane cytokiny, aktywacji odpowiedzi humoralnej, indukcji odpowiedzi o typie nadwrażliwości późnej z udziałem makrofagów, bezpośrednim efekcie cytotoksycznym wobec komórek przeszczepionego narządu

• szczególna rola LimTh1, aktywacjia LimTh2 może prowadzić do zahamowania odrzucania i powstania tolerancji

• w nacieku i narządach limfatycznych biorcy wykrywa się LimB produkujące przeciwciała wiążące antygeny przeszczepu

• przeciwciała mogą uczestniczyć w reakcji odrzucania przeszczepu: uszkadzając komórki (śródbłonka, miąższowe) w następstwie aktywacji dopełniacza, wywołując reakcję ADCC, nasilając odczyn zapalny przez indukowanie uwalniania składników dopełniacza C3a, C5a, aktywując układ krzepnięcia

• swoiste przeciwciała uczestniczą w powstawaniu zmian naczyniowych dlatego ostre odrzucanie określa się mianem humoralnego

• w niektórych sytuacjach w ostrym odrzucaniu mogą również uczestniczyć komórki NK, które mają na swej powierzchni receptory hamujące zabijanie (KIR) rozpoznające własne MHC, ale nie dawcy

• w formowaniu nacieku zapalnego uczestniczą też chemokiny, nie tylko przyciągają do przeszczepionego narządu różnych typów leukocytów, ale stymulują też LimTc oraz wpływają na mikrokrążenie w przeszczepionym narządzie

• komórki gromadzące się w przeszczepie wytwarzają wiele cytokin, których działanie się sumuje: aktywują swoiste LimTc (Il-2, Il-12, INF-γ), bezpośrednio uszkadzają komórki przeszczepu (limfotaksyna, TNF), aktywują LimB oraz powodują zmianę izotypu wytwarzanych przeciwciał na uczestniczące w reakcji ADCC (Il-2, Il-6, INF-γ), sprzyjają powstawaniu odczynu zapalnego wpływając na czynność śródbłonka naczyń i zwiększając ekspresję cząsteczek ułatwiających docieranie leukocytów do miejsc reakcji (Il-1, 2, 4, 5, 6, INF-γ, TNF), przyciągają LimTc, monocyty, komórki NK (chemokiny), hamują angiogenezę (chemokiny), inicjują reakcje nadwrażliwości typu późnego (INF-γ, GM-CSF, TNF), aktywują komórki prezentujące antygen

• w odrzucanym przeszczepie stwierdza się również ekspresję perforyn i granzymów

• leczenie glikokortykosteroidami lub przecwciałami antylimfocytarnymi

• odrzucenie przewlekłe - występujące zwykłe nie wcześniej niż po roku od zabiegu,

• wynik uszkodzenia narządu przez czynniki immunologiczne i nieimmnologiczne

• określane jako przewlekła niewydolność przeszczepu

• główna przyczyna niepowodzenia transplantacji

• typową zmianą jest przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru

• dochodzi do rozplemu błony wewnętrznej tętnic na skutek proliferacji i migracji miocytów oraz fibroblastów z błony środkowej

• światło naczynia ulega znacznemu zwężeniu - niedokrwienie i martwica włóknista

• częstość występowania rośnie u chorych: z przebytymi epizodami ostrego odrzucania, z niewielką liczbą zgodnych z dawcą antygenów HLA, otrzymujących niedostateczną immunosupresję, z nadciśnieniem tętniczym, zakażonych wirusem cytomegalii, długim czasem przechowywania narządu przed transplantacją, palaczy, z hiperlipidemią, z nieproporcjonalnie małą masą nerki w stosunku do masy ciała (przy przeszczepie nerki)

• czynnikiem inicjującym przewlekłe odrzucanie jest uszkodzenie śródbłonka naczyń

• do bodźców bezpośrednio oddziałujących na śródbłonek naczyń należą LimTc i swoiste przeciwciała

• natężenie reakcji zbyt małe by wywołać odrzucanie ostre

• w błonie komórkowej śródbłonka dochodzi do zwiększonej ekspresji cz.adhezyjnych a także czynnika tkankowego inicjującego proces krzepnięcia, pojawiają się cz.MHC II, komórki śródbłonka zaczynają wydzielać substancje aktywne biologicznie: PDGF, PAF, TNF i inne mediatory zapalenia (tromboksany)

• towarzyszy temu wydzielanie cytokin przez pobudzone LimTc aktywowane przez komórki śródbłonka z cz.MHC II

• zwiększa się przechodzenie komórek do ściany naczynia, migrujące komórki (makrofagi, LimT, granulocyty) są również źródłem cytokin i czynników wzrostowych

• miocyty i fibroblasty migrują do błony wewnętrznej i przerastają ją, przechodzą tam również makrofagi wypełnione lipidami (komórki piankowate)

• proces toczy się powoli, przeważają zmiany wytwórcze a nie degeneracyjne, stopniowy rozplem błony wewnętrznej prowadzący do niedrożności naczynia i niewydolności narządu (podobnie do miażdżycy)

• prowadzi nieuchronnie do utraty przeszczepionego narządu

• ryzyko zmniejsza stosowanie optymalnej immunosupresji wcześnie po transplantacji

Czynniki immunologiczne wpływające na losy przeszczepionego narządu

Dobór w zakresie MHC (zgodność tkankowa)

- proces doboru odpowiedniego dawcy i biorcy nosi nazwę typowania tkankowego

- dawca i biorca powinni wykazywać jak najwięcej wspólnych antygenów HLA oraz biorca nie powinien być wcześniej uczulany antygenami dawcy (brak w surowicy przeciwciał przeciwko antygenom dawcy)

- do niedawna wykluczano przeszczepy niezgodne pod względem układu grupowego krwi AB0, dysproporcja między dawcami i biorcami kazała próbować ominąć te bariery:

• przeszczepianie serca dzieciom poniżej 1 roku życia, wykorzystujące to, że izohemaglutyniny wykształcają się dopiero po kilku, kilkunastu miesiącach życia

• odpowiednie przygotowanie biorcy obejmujące plazmaferezę, podawanie przeciwciał anty-CD25 i anty-CD20 w celu eliminacji LimB

- strategia doboru najbardziej zgodnego biorcy do dawcy o określonym zestawie antygenów HLA

- jako zasadę preferuje się pary o jak najmniejszej liczbie antygenów niezgodnych (mismatch), niż zestawienie dawcy z biorcą o największej liczbie zgodnych antygenów

- najlepsze wyniki zapewnia zgodność między HLA-DR i HLA-B, nie ma znaczenia dobór w zakresie HLA-C

- na przykładzie przeszczepienia nerek pochodzących ze zwłok można prześledzić wpływ zgodności HLA na powodzenie transplantacji:

• brak niezgodności w zakresie HLA-A i -DR daje 65-70% szans co najmniej 10-letniego funkcjonowania przeszczepu

• jeden niezgodny antygen w locus HLA-A, -B, -DR zmniejsza prawdopodobieństwo niajmniej 10-letniego funkcjonowania przeszczepu do 40-50%

• większa liczba niezgodnych antygenów redukuje szansę 10-letniego funkcjonowania do 30-35%

- lepszy dobór w zakresie HLA zmniejsza częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 1 roku po transplantacji oraz obniża ryzyko powstania zmian przewlekłych

- cz.MHC klasy I kodowane przez różne allele tego samego locu można zgrupować w „rodziny” cząsteczek o zbliżonej budowie, które następnie dzielą się na antygeny o niewielkich odrębnościach, bardziej dokładny dobór dawcy i biorcy bierze pod uwagę wspomniane odrębności

- pewne antygeny HLA-A i HLA-B mogą wykazywać zbliżoną zdolność do indukcji swoistych przeciwciał, określa się je jako CREG, ich posiadanie zarówno przez dawcę jak i biorcę zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia swoistych przeciwciał anty-HLA, mozliwości łączenia antygenów niezgodnych

- pewne kombinacje zabronione (tabu) zwiększają ryzyko utraty narządu, pozostałe natomiast niezgodności nie mają większego wpływu na losy przeszczepu i określa się ja jako kombinacje dopuszczalne (permissible mismatch)

- niejednokrotnie mimo idealnej zgodności dochodzi do odrzucenia przeszczepu

Uczulenie antygenami HLA

- zauważenie że powtórny przeszczep skóry od tego samego dawcy ulega szybszemu odrzuceniu

- eliminacja przed przeszczepianiem biorcy uprzednio uczulonego antygenami HLA dawcy

- do uczulenia dochodzi w czasie ciąży, w następstwie leczenia preparatami krwiopochodnymi, w wyniku wcześniejszych transplantacji

- z surowicą każdego biorcy robi się przed transplantacją test cytotoksyczny z limfocytami dawcy w celu wykluczenia obecności swoistych przeciwciał anty-HLA

- dodatkowo u każdego chorego czekającego na transplantację wykonuje się okresowo test cytotoksyczny z jego surowicą i panelem limfocytarnym (mieszanina komórek od co najmniej 20 dawców - obecność ponad 95% swoistości HLA w populacji)

- odsetek reaktywności surowicy biorcy z panelem (panel reactive antibody - PRA) jest miarą jego uczulenia antygenami HLA

- obecność u biorcy „ciepłych” przeciwciał wiążących się z epitopami obecnymi na limfocytach T dawcy w temperaturze 37oC stwarza prawdopodobieństwo rzędu 80-90% wystąpienia nadostrego odrzucania, nie wszystkie przeciwciała które wiążą limfocyty dawcy są potencjalnie szkodliwe dla przeszczepu, „zimne” przeciwciała IgM o małym powinowactwie i zdolności wiązania autoantygenów obecne czasami w surowicy biorców nie są groźne dla przeszczepu

- obecność u biorcy przeciwciał cytotoksycznych (indukują zabijanie w wyniku aktywacji dopełniacza) o wysokim mianie i szerokiej reaktywności z antygenami HLA może uniemożliwiać przeszczepienie

- zabieg transplantacji u takich chorych poprzedza się usuwaniem przeciwciał anty-HLA, wykonuje się plazmaferezę (wymianę) lub immunoadsorpcję osocza biorcy na kolumnach z wiążącym IgA białkiem A gronkowca

- usuwanie przeciwciał na kolumnach opłaszczonych substancjami grupowymi AB0 stosuje się w celu przygotowania biorcy do przeszczepiania od AB0-niezgodnego dawcy

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych (macierzystych krwiotworzenia)

- obejmują przeszczepy szpiku i przeszczepy komórek krwiotwórczych izolowanych z krwi (również pępowinowej - mniejsze ryzyko wystąpienia choroby GVH)

- wyróżnia się dwa rodzaje przeszczepów komórek krwiotwórczych: autogeniczny i allogeniczny

- przeszczepianie autogeniczne stasuje się najczęściej jako leczenie wspomagające chemioterapię lub radio-chemioterapię nowotworów, od chorego pobiera się własne komórki krwiotwórcze, komórki nowotworowe traktuje się lekami przeciwnowotworowymi, po zakończeniu chemioterapii (czasem połączonej z napromieniowaniem całego ciała) pacjent otrzymuje z powrotem własne komórki krwiotwórcze

- przeszczepiania allogeniczne wykonuje się w celu rekonstrukcji układu odpornościowego i/lub krwiotwórczego w wielu chorobach:

• nowotwory, głównie ostre i przewlekłe białaczki, szpiczak, zespoły mielodysplastyczne, chłoniaki nieziarnicze, ziarnica złośliwa, nieodwracalne uszkodzenie szpiku podczas chemioterapii guzów litych

• pierwotne niedobory odporności

• niedokrwistość aplastyczna

• niedokrwistość Fanconiego

• niedokrwistość sierpowata

• talasemie

• wrodzone choroby spichrzeniowe

• osteoporoza

- ponad połowa przeszczepów w terapii ostrych białaczek

- przygotowanie biorcy do przeszczepu wymaga zniszczenia jego własnego układu odpornościowego i krwiotwórczego w celu zapobieżenia odrzucenia przeszczepu i wytworzeniu mikrośrodowiska, które zasiedlą przeszczepione komórki krwiotwórcze

- odpowiednie przygotowanie biorcy (kondycjonowanie) polega na powtarzalnym podawaniu skojarzeń mielotoksycznych leków alkilujących wraz z środkami immunosupresyjnymi lub napromieniowaniem całego ciała

- zniszczenie komórek transplantacyjnych niecałkowite jest częściej stosowane, ponieważ daje większe szanse na rozwój tolerancji transplantacyjnej

- szpik człowieka dorosłego zawiera komórki macierzyste krwiotworzenia, limfopoezy oraz dojrzałe limfocyty T i B

- po przygotowaniu biorcy leczeniem immunosupresyjnym jego układ odpornościowy i elementy układu przeszczepionego powinny znajdować się w równowadze, przewaga odpowiedzi biorcy prowadzi do odrzucenia przeszczepu, przewaga odpowiedzi układu odpornościowego dawcy powoduje wystąpienie choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft versus host - GVH)

- w celu zmniejszenia ryzyka tych chorób przeszczepiania allogenicznego szpiku przeprowadza się między rodzeństwem o identycznych antygenach HLA (mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia niezgodności np. w słabych antygenach zgodności tkankowej)

- prawdopodobieństwo odrzucenia rośnie wraz z różnicami genetycznymi, wcześniejszym uczuleniem antygenami HLA oraz zbyt małą liczba podanych komórek i usunięciem z zawiesiny LimT (choć z kolei duża liczba LimT zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia GVH)

- proces odrzucenia przeszczepu zależy od aktywności LimT biorcy i komórek NK

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GVH

- rola zarówno LimT CD4+ jak i CD8+

- przyjmuje się, że objawy choroby wywołują autoreaktywne LimT pochodzące z przeszczepionego szpiku, które naciekają tkanki gospodarza i wywołują w nich efekt cytotoksyczny

- prawdopodobnie równie istotne jest zwiększone wydzielania cytokin przez aktywowane w tkankach LimT

- obserwuje się burze cytokinową (wzrost stężenia INF-γ, GM-CSF, TNF, Il-1, Il-2, Il-4, Il-6, przy czym część należy do dawcy)

- bodźcem stymulującym uwalnianie cytokin jest także uszkodzenie tkanek wywołane postępowaniem przygotowującym do przeszczepienia, oraz często zakażeniem po transplantacji

- GVH leczy się antagonistami cytokin

• ostra GVH:

• powstaje w ciągu 100 dni od przeszczepienia i występuje u ponad połowy biorców

• czynniki ryzyka: uprzednie ciąże u dawcy szpiku, duża liczba LimT w przeszczepianym szpiku, niezgodność HLA, przeszczepianie od kobiety do mężczyzny, podeszły wiek dawcy i biorcy, brak stosowania immunosupresji

• choroba ma często ciężki przbieg i prowadzi do zgonu

• objawy związane z zajęciem skóry, błon śluzowych przewodu pokarmowego i wątroby

• obecność pewnej liczby LimT w zawiesinie szpiku dawcy niezbędna - związana z rozpoznawaniem i niszczeniem przetrwałych komórek nowotworowych przez LimT i komórki NK dawcy (zjawisko przeszczep przeciwko białaczce - graft versus leukemia GVL, czy bardziej ogólnie przeszczep przeci nowotworowi - graft versus tumor GVT)

• reakcja GVT odpowiada za rzadsze występowanie nawrotów nowotworu u chorych z przeszczepem szpiku allogenicznego (gdy przeszczep z powodu nowotworu częściej stosuje się allogeniczny niż autogeniczny)

• przy wznowie nowotworu stosuje się infuzję limfocytów od dawcy (donor lymphocyte infusion DLI)

• przewlekła GVH:

• u 20-30% chorych po transplantacji

• czynniki ryzyka: podeszły wiek dawcy i biorcy, przetoczenie leukocytów dawcy, niezgodność HLA, przeszczepienie od kobiety do mężczyzny, przebyta ostra GVH po przeszczepieniu, stosowanie dużych dawek promieniowania

• pierwsze objawy najczęściej po roku od zabiegu

• powoduje zburzenia odnowy hematologicznej i wtórny niedobór odporności

• prawdopodobnie z powodu braku wytworzenia autotolerancji przez powstające LimT na antygeny biorcy

• zmniejsza ryzyko wznowy nowotworu u chorych z białaczką

Odległe powikłania przeszczepienia allogenicznego komórek krwiotwórczych

- pacjenci po przeszczepie zazwyczaj w głębokiej immunosupresji

- jest to przyczyną wysokiej śmiertelności w okresie okołoprzeszczepowym

- pomimo podjęcia przez przeszczepiony szpik czynności krwiotwórczej zaburzenia odpowiedzi immunologicznej mogą się utrzymywać długotrwale

- często po zabiegu rozwija się stan nabytego niedoboru odporności ze zwiększoną podatnością na zakażenia

- odporność biorcy próbuje się wspomóc przez przeprowadzenie szczepienia ochronnego u dawcy przed pobraniem szpiku

- u podłoża niedoboru odporności może leżeć trudność w „edukacji” LimT dojrzewających w odmiennym środowisku oraz aktywacja LimTreg

- jeśli nie dojdzie do powstania przewlekłej GVH objawy niedoboru ustępują po około roku

Tolerancja transplantacyjna

- w warunkach doświadczalnych można względnie łatwo wywołać stan tolerancji na alloantygeny gwarantujący trwałe przyjęcie przeszczepu allogenicznego, np. przez:

• podawanie antygenów transplantacyjnych dawcy już w życiu płodowym lub noworodkowym - tolerancja noworodkowa

• podawanie antygenów transplantacyjnych do grasicy w celu wywołania delecji określonych klonów LimT

- u ludzi próbuje się uzyskać chimeryzm (współistnienie komórek dawcy i biorcy) przez przeszczepienie komórek krwiotwórczych dawcy po niecałkowitym usunięciu komórek krwiotwórczych biorcy

- mikrochimeryzm - komórki dawcy poza przeszczepionym narządem - leukocyty pasażerskie, kontakt z komórkami dawcy w węzłach limfatycznych jest niezbędny do utrzymania tolerancji transplantacyjnej

- miejsca immunologicznie uprzywilejowane - obce przeszczepy przyjmują się łatwiej (mózg, przednia komora oka, jądro, wątroba)

- do mechanizmów współodpowiedzialnych za lepsze przyjmowanie należą:

• obecność barier (krew-mózg, krew-jądro) utrudniających napływ limfocytów

• aktywność LimTreg

• lokalne wytwarzanie cytokin Il-10 i TGF-β

• występowanie na obecnych w tych miejscach komórkach cząsteczek FasL i zabijanie przez te komórki aktywowanych LimT mających cząsteczki Fas

- trwałe uzyskanie tolerancji bez leków immunosupresyjnych u człowieka jest trudne

- wśród mechanizmów postransplantacyjnych przyczyniających się do wystąpienia tolerancji wymienia się:

• supresja - w przeszczepie obecne LimTreg

• anergia klonalna - brak reaktywności z powodu braku kostymulatorów

• delecja klonalna - może odbywać się również poza grasicą (przesłanki) i powoduje tolerancję na antygeny dawcy

• adaptacja - pojawienie się białek antyapoptotycznych powodujących zwiększoną odporność na odpowiedź immunologiczną

• ignorancja - związana z barierą anatomiczną

Przeszczep ksenogeniczny

- przeszczepianie narządów pobranych od zwierząt (najczęściej świń)

- podstawową trudnością jest występowanie w osoczu naturalnych preformowanych przeciwciał rozpoznających antygeny obecne na śródbłonku obcych gatunków

- wśród przeszczepów ksenogenicznych wyróżniamy zgodne (gdy dawca i biorca ze zbliżonych gatunków - brak przeciwciał gotowych) i niezgodne (gatunki odległe genetycznie - przeciwciała gotowe w osoczu)

- przyczyną nadostrego odrzucania niezgodnych przeszczepów ksenogenicznych są przeciwciała rozpoznające epitopy zawierające jako końcową cząsteczkę galaktozo-α-1,3-galaktozę, dwucukier (epitop Gal) w wielu glikoproteinach i glikolipidach śródbłonka zwierząt

- warunkiem powodzenia przy przeszczepianiu narządu ksenogenicznego w układzie niezgodnym jest zapobieganie reakcji nadostrego odrzucania, można to osiągnąć usuwając z krążenia biorcy przeciwciała anty-Gal lub hamując zdolność aktywacji przez nie dopełniacza

- można również zwiększyć oporność narządu dawcy na nadostre odrzucanie (modyfikacja komórek śródbłonka poprzez transfekcję genami warunkującymi oporność)

- przerwanie badań nad świniami i małpami - obecność retrowirusów mogących przemieszczać się z nich na człowieka

Immunosupresja

- glikokortykosteroidy

- inhibitory małocząsteczkowe

• inhibitory kalcyneuryny

• inhibitory kinazy mTOR

• inhibitory syntezy DNA

• inne inhibitory małocząsteczkowe

- przeciwciała i białka fuzyjne

1

---