Patogeneza miażdżycy i występowania zdarzeń wieńcowych

Pathogenesis of atheroscrelosis and coronary events

Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Hanna Szwed

Streszczenie
Miażdżyca to przewlekły proces zapalny toczący się w błonie wewnętrznej tętnic dużego i średniego kalibru. Najważniejszym czynnikiem odpowiedzialnym za powstawanie i rozwój zmian miażdżycowych jest cholesterol, który dostarczany jest do tkanek za pośrednictwem lipoproteiny LDL. Przyjęty podział zmian miażdżycowych wyróżnia zmiany wczesne (typ I - III), które mogą być odwracalne oraz zmiany późne (typ IV - VI), które są przyczyną objawów klinicznych. Ostre zespoły wieńcowe (zawał serca i niestabilna choroba wieńcowa) są wywołane nadżerką błony wewnętrznej okrywającej blaszkę miażdżycową lub pęknięciem jej otoczki łącznotkankowej.

Summary
Atherosclerosis is the chronic inflammatory process, that involves intimal layer of large and medium sized arteries. Most important casual factor of development of atherosclerosis is cholesterol, transported in the low density lipoproteins (LDL). Modified LDL impairs endothelial function and initiates inflammatory reaction within vessel wall. American Heart Association proposed the macroscopic classification of atherosclerosis. Type I - III describes early changes that may be reversible. Complex atherosclerotic plaques (type IV - VI) are characterized by lipid core and fibrous cap. Acute coronary syndromes are caused by coronary artery thrombosis that develops on ruptured or eroded plaque.

Miażdżyca jest chorobą tętnic, której powikłania (zawał serca i udar mózgowy) stanowią najczęstszą przyczynę zgonów w krajach rozwiniętych. Ściana tętnicy zbudowana jest z trzech warstw. Warstwę wewnętrzną (intima) tworzą komórki śródbłonka naczyniowego, spoczywające na utworzonej z kolagenu i proteoglikanów błonie podstawnej. W warunkach prawidłowych w śródbłonku naczyniowym syntetyzowane są związki działające naczyniorozszerzająco, antyadhezyjnie i antyproliferacyjnie (tlenek azortu - NO), przeciwzakrzepowo (prostacyklina i trombomodulina) i fibrynolitycznie (tkankowy aktywator plazminogenu). Warstwę środkową (media) ściany tętnicy wypełniają gęsto komórki mięśni gładkich. W dużych tętnicach warstwa ta jest wzmocniona przez włókna sprężyste. Błona zewnętrzna (adventitia) utworzona jest przez luźną tkankę łączną.

Miażdżyca stanowi przewlekły, toczący się w błonie wewnętrznej tętnic proces zapalny (4, 6, 11). Zasadniczą rolę w jej powstaniu wywołują czynniki działające uszkadzająco na śródbłonek naczyniowy, głównie cholesterol, nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów i cukrzyca (13, 15). Na rolę zaburzeń czynności śródbłonka w procesie miażdżycowym wskazuje lokalizacja zmian miażdżycowych w rozwidleniach i miejscach odejścia tętnic, czyli w miejscach gdzie czynność śródbłonka jest uszkodzona w wyniku turbulentnego przepływu i zwiększonego gradientu naprężenia ścinającego (7). Znaczenie dużego stężenia cholesterolu w rozwoju miażdżycy zostało potwierdzone w dużych badaniach epidemiologicznych (8). Bardzo wysokie stężenia cholesterolu w surowicy są niezbędne do eksperymentalnego wywołania miażdżycy. W surowicy cholesterol znajduje się w kompleksie z białkami zwanymi apolipoproteinami. Główną rolę w rozwoju miażdzycy odgrywają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), w których obecna jest apolipoproteina B. W miejscu uszkodzenia śródbłonka zwiększa się jego zarówno przepuszczalność dla lipoproteiny LDL, jak też jej retencja w błonie wewnętrznej (5, 6).

Kluczowe znaczenie dla rozwoju miażdżycy ma proces modyfikacji białkowych i lipidowych składników lipoproteiny LDL, polegający głównie na ich utlenianiu, lecz również na trawieniu przez enzymy proteolityczne i glikolizacji (10, 14). W pierwszym etapie, modyfikacji ulegają głównie lipidowe składniki lipoproteiny LDL, a powstałe minimalnie zmodyfikowane LDL (mm LDL) nadal są rozpoznawane przez komórkowy receptor apo B/E i uczestniczą w fizjologicznym obiegu cholesterolu. Minimalnie zmodyfikowane lipoproteiny LDL są jednak silniej wiązane przez proteoglikany błony wewnętrznej (5). W tej sytuacji są one odizolowane od znajdujących się we krwi antyoksydantów, co nasila ich dalszą modyfikację. Zmodyfikowane lipoproteiny wywołują również reakcję zapalną w błonie wewnętrznej. W takiej sytuacji dochodzi do ekspresji na powierzchni śródbłonka molekuł adhezyjnych (selektyny P i E, ICAM-1, VCAM-1). Zatrzymują one na wewnętrznej powierzchni naczynia przepływające leukocyty, a następnie ułatwiają ich przenikanie do błony wewnętrznej. Zaktywowane komórki śródbłonka syntetyzują takie związki, jak białko chemotaksji monocytów (MCP 1) oraz czynnik aktywacji kolonii makrofagów (MCSF), które powodują akumulację monocytów w błonie wewnętrznej. Same zmodyfikowane lipoproteiny również stanowią sygnał chemotaktyczny dla monocytów. W błonie wewnętrznej monocyty ulegają przekształceniu w makrofagi, co wiąże się z pojawieniem się na ich błonie komórkowej receptorów zmiatających (scavenger receptor).

Dalszy etap modyfikacji lipoprotein LDL obejmuje również ich składniki białkowe. W wyniku zaawansowanej modyfikacji lipoproteiny LDL (m LDL) przestają być rozpoznawane przez fizjologiczny receptor apo B/E, natomiast są wiązane przez receptor zmiatający. Umożliwia to makrofagom ich wchłanianie, co w początkowym okresie jest zjawiskiem korzystnym, gdyż ogranicza szkodliwy wpływ m LDL na komórki śródbłonka i mięśni gładkich. W odróżnieniu od fizjologicznego receptora apo B/E, którego aktywność maleje wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu w komórce, ekspresja receptora zmiatającego nie podlega temu procesowi. Nieograniczona absorbcja cholesterolu przez makrofag prowadzi do powstawania w jego obrębie skupisk cholesterolu. Przyjmuje on wtedy postać komórki piankowatej. Komórki piankowate mogą powstawać również z miocytów i fibroblastów. W wyniku nagromadzenia się cholesterolu w komórkach piankowatych dochodzi do ich rozpadu i tworzenia się pozakomórkowych złogów cholesterolu.

Makrofagi stymulują proces miażdżycowy na każdym jego etapie. Są one stałym źródłem licznych chemokin, cytokin, czynników wzrostowych i enzymów proteolitycznych. Aktywność takich czynników, jak białko chemotaksji monocytów (MCP 1) oraz czynnik aktywacji kolonii makrofagów (MCSF) zapewnia ciągły napływ nowych monocytów do zmiany miażdżycowej. Makrofagi aktywują również limfocyty T, w czym pośredniczy głównie interleukina 2. Generowane przez makrofagi czynniki wzrostowe, takie jak płytkowy czynnik wzrostu (PDGF) czy insulinopodobny czynnik wzrostu (ILGF 1) pobudzają komórki mięśni gładkich, które z błony środkowej migrują do błony wewnętrznej. Tu komórki mięśni gładkich dzielą się, a część z nich przekształca się w sposób umożliwiający syntezę kolagenu oraz proteoglikanów (fenotyp sekrecyjny). Proliferację mięśni gładkich stymuluje również bezpośrednio zmodyfikowana LDL. W wyniku proliferacji komórek mięśni gładkich i syntezy zrębu pozakomórkowego objętość blaszki miażdżycowej wzrasta.

Powszechnie stosowana jest zaproponowana przez American Heart Association makroskopowa klasyfikacja zmian miażdżycowych (12). Rozróżniamy trzy typy wczesnych zmian miażdżycowych, które są łącznie określone jako pierwsza faza procesu miażdżycowego. Typ I charakteryzuje się obecnością zawierających cholesterol komórek piankowatych. Charakterystyczne dla II typu jest zwiększenie się liczby komórek piankowatych i pojawienie się w zmianie komórek mięśni gładkich. Typ III cechuje się pozakomórkowym gromadzeniem się lipidów oraz rozpoczynającym się włóknieniem. Typ II i III widoczne makroskopowo jako żółte smugi na błonie wewnętrznej tętnic określane są mianem nacieczeń tłuszczowych (fatty streak). Badania autopsyjne wskazują na to, że nacieczenia tłuszczowe pojawiają się już we wczesnym dzieciństwie (13). Ta faza procesu miażdżycowego (typ I-III) jest jeszcze odwracalna. Wyeliminowanie czynników uszkadzających śródbłonek oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu prowadzi do odpływu lipoprotein z nacieczenia i bliznowacenia zmian.

Trwające gromadzenie się lipoprotein w zmianie miażdżycowej prowadzi do jej progresji i powstawania, tak zwanych złożonych blaszek miażdżycowych. Rozwijają się one w tych obszarach, gdzie nasilenie nacieczeń tłuszczowych jest największe (9). Złożone blaszki miażdżycowe charakteryzują się znacznym włóknieniem oraz zlewaniem pozakomórkowych złogów cholesterolu, które tworzą tak zwany rdzeń lipidowy blaszki (2). Wypełnia go cholesterol pod postacią częściowo płynnych estrów i kryształów oraz martwicze resztki tkankowe. Lipidy wypełniające blaszkę pochodzą głównie z martwiczych komórek piankowatych, lecz również z lipoprotein surowicy. Rdzeń lipidowy stanowi 10% do 70% objętości blaszki. Złożone blaszki wpuklają się wprawdzie do światła naczynia, lecz najczęściej nie dają objawów klinicznych. Otaczająca rdzeń otoczka może składać się jedynie z błony wewnętrznej (typ IV) lub z różnej grubości warstwy tkanki łącznej, głównie kolagenu i komórek mięśni gładkich (typ V). W zależności od budowy typ V blaszki dzielimy dodatkowo na V a (wyraźny rdzeń lipidowy), V b (zwapnienia) i V c (brak wyodrębnionego rdzenia, duża ilość tkanki łącznej). U jednej osoby zazwyczaj mamy do czynienia z wieloma zmianami miażdżycowymi różnego typu. Złożone blaszki typu IV i V stwierdzano w tętnicach wieńcowych u 20% mężczyzn w wieku między 30 a 34 lat (9).

Powikłaniem złożonych blaszek miażdżycowych może być nadżerka błony wewnętrznej okrywającej blaszkę lub pęknięcie blaszki (Typ VI). Erozja komórek śródbłonka odsłania włókna kolagenowe, co prowadzi do adhezji i agregacji płytek krwi. Skupienia płytek krwi obserwowane są na powierzchni blaszki miażdżycowej bardzo często. W niektórych sytuacjach zapoczątkowują one powstanie zawężającej lub nawet zamykającej światło tętnicy wieńcowej skrzepliny. Z taką przyczyną zakrzepu mamy częściej do czynienia w blaszkach z małym rdzeniem lipididowym i u kobiet (1).

Otoczka blaszki jest narażona na działanie naprężeń ścinających wynikających z pulsacyjnego przepływu krwi w naczyniu wieńcowym. Cienka blaszka otaczająca rdzeń w zmianie typu IV i V a jest podatna na pękanie. Tu również ważną rolę odgrywają makrofagi, które uwalniają enzymy proteolityczne należące do grupy metaloproteinaz, z których najważniejsze to stromielizyna i kolagenaza. Enzymy te trawią zrąb łącznotkankowy otoczki blaszki miażdżycowej. Z drugiej strony wytwarzany przez limfocyty T interferon gamma hamuje syntezę kolagenu przez komórki mięśni gładkich oraz może wywoływać ich zaprogramowaną śmierć (apoptozę). Wspomniane procesy działając synergistycznie osłabiają wytrzymałość otoczki łącznotkankowej. Wykazano, że blaszka miażdżycowa pęka w miejscach, gdzie naciek komórek zapalnych jest szczególnie obfity. Blaszki o dużym, przekraczającym 50% objętości rdzeniu lipidowym, z cienką otoczką i dużym naciekiem zapalnym są bardziej zagrożone pęknięciem. Określa się je mianem blaszek ranliwych (vulnerable plaques).

Przez pękniętą blaszkę krew wdziera się do jej rdzenia. Wchodzi tu w kontakt czynnikiem tkankowym, głównym czynnikiem aktywującym zewnątrzpochodny układ krzepnięcia krwi. W normalnych warunkach czynnik tkankowy znajduje się jedynie w błonie zewnętrznej tętnicy co umożliwia jego aktywację jedynie przy uszkodzeniu naczynia od zewnątrz. Proces miażdżycowy prowadzi do pojawienia się czynnika tkankowego w błonie wewnętrznej (3). Najwięcej czynnika tkankowego znajduje się w lipidowym rdzeniu blaszki miażdżycowej, a jego głównym źródłem są makrofagi. Powstały zakrzep może ograniczać się do samej blaszki. W dalszym etapie ulega on organizacji i włóknieniu. Jak można oczekiwać, proces ten zwiększa objętość blaszki i nasila stopień zwężenia. Powstały w obrębie blaszki zakrzep może jednak rozprzestrzeniać się do światła naczynia. Pęknięcie blaszki, jest częstszą przyczyną powstania zakrzepu tętnicy wieńcowej niż uszkodzenie jej powierzchni.

Skutki zakrzepu tętnicy wieńcowej są niezależne od przyczyny jego powstawania. Klinicznymi objawami zakrzepu, który zamyka lub znacznie utrudnia przepływ przez tętnicę wieńcową są ostre zespoły wieńcowe czyli zawał serca i niestabilna choroba wieńcowa. Mniejsze, przyścienne skrzepliny ulegają organizacji i włóknieniu. Podobnie jak przy skrzeplinach ograniczonych do rdzenia blaszki, zwiększa to jej objętość i nasila stopień zwężenia tętnicy wieńcowej.

Blaszka miażdżycowa początkowo rośnie na zewnątrz od światła tętnicy. W odpowiedzi na jej wzrost dochodzi do przebudowy pozostałej ściany tętnicy. Proces ten jest zróżnicowany i polega zarówno na przeroście ściany tętnicy i zwiększeniu jej średnicy (dodatnia przebudowa), jak też może przejawiać się obkurczeniem ściany (ujemna przebudowa) (16). Proces dodatniej przebudowy określanej również jako zjawisko Glagova może przez długi okres niwelować hemodynamiczne skutki blaszki miażdżycowej.

Piśmiennictwo

1. Arbustini E. et al.: Heart 1999, 82:269-272.
2. Davies M.J.: Dialogues in Cardiovascular Med. 1999, 4:115-130.
3. Drake T.A. et al.: Am. J. Pathol. 1991, 138:601-607.
4. Fuster V.: Atherosclerosis -thrombosis and vascular biology w ks. Cecil Textbook of medicine red Goldman L, Bennett JC wydanie 21. WB Saunders Filadelfia 2000:291-296.
5. Jon K., Tabas I.: The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995,15:551-561.
6. Lusis A.J.: Atherosclerosis Nature 2000, 407:233-241.
7. Malek A.M. et al.: JAMA 1999, 282:2035-2042.
8. Martin M.J. et al.: Lancet 1986, 2:933-936.
9. McGill H.C. et al.: Circulation 2000, 102:374-379.
10. Navab M. et al.: Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:831-842.
11. Ross R.: N. Engl. J. Med. 1998, 340:115-126.
12. Stary H.C. et al.: American Heart Association Circulation 1995, 92:1355-1374.
13. Strong J.P. et al.: JAMA 1999, 281:727-735.
14. Torzewski M. et al.: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998, 18:369-378.
15. Vergnani L. et al.: Circulation 2000, 101:1261-1266.
16. Ward M.R. et al.: Circulation 2000, 102:1186-1191.

---