WYKŁAD 29.11.2010r. made by siekiera
Ezetimib - działa na układ białkowy na rąbku szczoteczkowym
żywice jonowymienne - "gąbki" na cholesterol
EZETIMIB
↓ dopływ cholesterolu z jelit do wątroby
↑ receptora LDL-C na komórkach
↑ wzrost usuwania cholesterolu z krwi
↓ obniżenie wchłaniania cholesterolu przez enterocyty
Cukrzycy - mają wyższą zdolność wchłaniania cholesterolu - 2 leki
EZETIMIB szybko metabolizowany do aktywnych glukronidowych
zarówno podstawowy lek, jak i jego metabolit hamują wchłanianie cholesterolu
metabolit glukronidowy silniej niż podstawowy hamuje wchłanianie cholesterolu
wielokrotne krążenie jelitowo-wątrobowe przedłuża działanie
Przeciwskazanie : obrzęk głowy trzustki
T 1/2 = 22 h
Absorbcja
- szybko absorbowany z jelita do podaniu doustnym
- maksymalne stężenie po 1 - 2 h
nie indukuje cytochromu CYP 450
brak interakcji
biodostępność nieuzależniona od pokarmów
EZETIMIB + STATYNA - cukrzycy
TORCETRAPIB
inhibitory CEPTu (przenosi estry do frakcji aterogennej) - przenośnik estrów cholesterolu między lipoproteinami z HDL do VDL, LDL, IDL (w rdzeniu białko apo B)
CEPT - glikoproteina
w dawcę 120 mg/dobę zwiększa stężenie HDL - chol. o 41%, a w połączeniu atorwastatyną o 61%., zwiększenie dawki 2 razy 120 mg/dobę, powodowało wzrost HDL o 106% - cała pula HDL do wątroby
ANACETRAPIB
↑ ↑ ↑ stężenia HDL - cholesterol
↑ stężenia apo A1
↓stężenia LDL - cholesterolu
↓stężenie apo B
↓ stężenie TG
TORCETRAPIB
bad. ILLUMINATE - śmiertelność o 61 %
podnosi p krwi
stymulacja lokalnych ukł. RAA - włóknienie w sercu
KWAS NIKOTYNOWY
↓stęż. TG
↑ HDL
↓ LDL
↓ lipoproteiny (a) - ważna u pacjentów z miażdżycą zakrzepowo-zatorową kończyn dolnych
przyjmowane w dużych dawkach
wydz. soku żołądkowego
swędzący rumień twarzy
inhibitor PGE 2 - LAROPIRANT
Istotne klinicznie powikłania cukrzycy:
retinopatia (40-50% pacjentów z cukrzycą typu II)
nefropatia (10-15%)
niewydolność nerek (30% pacjentów dializowanych)
neuropatia obwodowa (50-60%)
zawał i udar
stopa cukrzycowa
Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej:
HbA1C (%) ≤ 6,5
glikemia na czczo w osoczu żylnym (mg%) < 110
glikemia na czczo w samokontroli (mg%) 70 - 90
glikemia po posiłku (mg%) 70 - 135
LEKI HIPOGLIKEMIZUJĄCE
Glikemia na czczo < 100 mg/dl
2 x 126 mg/dl na czczo - rozpozn. cukrzycy
(nie w zawale, innych patologiach prowadzących do stresu)
OGTT - 120 min.
75 g glukozy w 1 szklance wody
< 140 mg/dl
140 - 199 - nieprawidłowa tolerancja glukozy
> 200 mg/dl - cukrzyca
przygodny pomiar - cukrzyca gdy > 200 mg/dl
stany przedcukrzycowe - kategorie zwiększonego ryzyka wystąpienia cukrzycy (nieprawidłowa glikemia na czczo, nieprawidłowa tolerancja glukozy)
Kryteria wyrównania gospodarki lipidowej
TCh < 175 mg% (<4,5 mMol/l)
LDL-C < 100 mg% (< 2,6 mMol/l)
LDL-C u pacjentów z cukrzycą i dodatkowymi czynnikami ryzyka (po zawale, udarze) < 70 mg% w USA i < 80 mg% w Europie
HDL-C > 40 mg% u mężczyzn i > 50 mg% u kobiet
HDL-C u pacjentów z cukrzycą i ChNS < 70 mg%
non-HDL-C (TC - HDL-C) < 130 mg%
TG < 150 mg%
Kryteria wyrównania ciśnienia
RR < 130/80
RR skurcz 130-140
RR rozkurcz 80-90
RR < 130, < 80 - przy jawnym białkomoczu
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Pochodne sulfonylomocznika: gliklazyd, glipizid, glimepirid
mechanizm działania: zamknięcie ATP zależnych kanałów potasowych
interakcje z lekami antyarytmicznymi I klasy ( również działają na kanały potasowe)
glipizid, glimepiryd
metabolizowane w wątrobie (alkohol obcina glukoneogenezę - poważna neuroglikopenia)
działają zwykle całą dobę
warunek skuteczności: zachowana rezerwa trzustkowa
Biguanidy - metformina:
mechanizm działania
↑ aktywności kinazy tyrozynowej
↑ ilości i aktywności transportera GLUT-4
↑ wydajności glikolizy beztlenowej
Efekty działania
hamuje glukoneogenezę, glikogenolizę oraz wchłanianie jelitowe glukozy i częściowo TG (mechanizmy klasyczne)
↑ wrażliwość hepatocytów i mięśni na glukozę (mechanizm nowy)
hamuje wchłanianie glukozy w jelitach (podanie 10-15 minut przed posiłkiem)
skuteczność nie zależy od wydzielania insuliny przez trzustkę
działa przy glikemii na czczo > 300mg% (pochodne SM nieskuteczne)
rozważa się stosowanie metforminy w stanach przedcukrzycowych
błąd terapeutyczny: brak skuteczności po pochodnych SM - odstawienie i zastosowanie metforminy (bo terapię należy rozpocząć od metforminy a w przypadku braku skuteczności - dołączyć pochodne SM)
bardzo rzadkie powikłanie - kwasica mleczanowa
przeciwwskazania: kreatynina >1,4mg%
Akarboza (Glucobay)
hamuje rozkład oligo- i disacharydów (sacharozy, skrobii) w jelitach
efektywność monoterapii
↓ FPG o 30-40 mg%
↓ HbA1C o 0,7-1 g%
↓ glikemii poposiłkowej o 40-50% wartości przed leczeniem
wskazania:
glikemia na czczo < 126-140 mg%, ale wysoka poposiłkowa (> 160 mg%) lub w leczeniu skojarzonym u pacjentów z hiperglikemią poposiłkową
zażywać 10-15min przed posiłkiem
z reguły nie daje hipoglikemii (ale dla bezpieczeństwa pacjenta konieczność posiadania przy sobie czystej glukozy)
działania niepożądane:
wzdęcia, bóle brzucha (efekt fermentacji niestrawionych cukrów w jelicie)
↑ aktywności transaminaz
przeciwwskazania:
stężenie kreatyniny > 2mg%
dolegliwości brzuszne - OZT, colitis ulcerosa
PRZY HIPOGLIKEMI CZYSTA GLUKOZA
Glinidy - repaglinid (pochodna metyglinidu)
działa 3-4h
dawka dobowa: 1,5 - 16 mg przed posiłkami
efekt w 90% po 3x1 mg
pobudza wydzielanie insuliny przez zamykanie kanałów potasowych - efekt jak po pochodnych SM
wiąże się szybciej, silniej, działa krócej niż pochodne SM
lepszy od pochodnych SM gdy znaczna glikemia poposiłkowa
nie wpływa na lipidy krwi
rzadziej występuje hipoglikemia
Glitazony - troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon,
mechanizm działania - agoniści PPARγ
↑ ekspresji GLUT
↑ wrażliwości mięśni, wątroby, tkanki tłuszczowej na insulinę
hamowanie glukoneogenezy
↓ stężenie WKT
↓ TG o 20%
leczenie cukrzycy typu 2
działania niepożądane
↑ masy ciała (↑ liczby adipocytów)
↑ poziom TCh, LDL-C o 10-15%
zatrzymanie sodu i wody, obrzęki podudzi
skuteczność
↓ FPG o 35 - 40 mg% i HbA1C o 19%
brak skuteczności przy braku insuliny (cukrzyca typu I)
troglitazon - wycofany wskutek hepatotoksyczności
rosiglitazon - u 0,2% ↑ aktywności transaminaz
glitazony w monoterapii - tylko w USA i UK
Glitazary - agoniści PPAR α i γ
Mech. dz.
Efekt |
Pochodne SM Glinidy |
Metformina |
Inhibitory α-glukozydazy |
Glitazony (antagoniści PPARγ) |
Stężenie glukozy we krwi i HbA1C |
↓ (glinidy-głównie ↓ glikemii poposiłkowej) |
↓ |
↓ glikemii popoiłkowej |
↓ |
Stężenie insuliny w osoczu |
↑ |
↓ |
↔ |
↓ |
Stężenie TG w osoczu |
↔ |
↓ |
↔ |
↓ |
HDL-C
|
↔ |
↑ |
↔ |
↑ |
Masa ciała
|
↑ |
↓ |
↔ |
↑ |
Działania niepożądane |
Hipoglikemia (zwłaszcza w podeszłym wieku) |
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (kwasica mleczanowa) |
Zaburzenia jelitowe |
Retencja wody (obrzęk), niedokrwistość |
NOWE LEKI: GLIPTYNY, GLIFLOZYNY
Rimonabant (Acomplia)
antagonista receptora endokanabinoidowego CB1
zarejestrowany w 2006r., czasowo zawieszony w 2008r.
lek hamujący łaknienie
Rimonabant - wielopoziomowy efekt działania, WYCOFANY
Selektywny antagonista r. endokanabinoidowych CB1
mózg
↓ uczucia głodu, ↓ spożywania pokarmów
kontrola uzależnienia nikotynowego (↓ częstości palenia)
tkanka tłuszczowa
↑ spalania WKT
↑ spalania glukozy
↑ uwalniania adiponektyny
mięśnie
↑ utylizacji WKT i glukozy
↓ oksydacji LDL o małej gęstości
↑ wrażliwości na insulinę lub zachowanie wrażliwości na insulinę
↓ stężenia insuliny
↓glikemii na czczo
obniżenie TG, zmnieszenie spożycia pokarmu
Działania niepożądane: depresja i próby samobójcze!
Inkretyny - inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) rozkładającej hormony jelitowe GLP-1 i GIP. Przykłady leków: sitagliptyna, vildagliptyna
GLP-1 - działanie biologiczne:
serce: kardioprotekcja
zwiększenie insulinowrażliwości tkanek obwodowych
mózg: neuroprotekcja, ↓ uczucia głodu
tętnice: działanie relaksacyjne : obniżenie p krwi
neuroprotekcja: obniżenie uczucia głodu
wątroba: ↓ syntezy glukozy
mięśnie, tkanka tłuszczowa: ↑ poboru glukozy
żołądek: zwolnienie opróżniania żołądka
trzustka:
(+) wydzielanie insuliny
(-) wydzielanie glukagonu
(+) synteza insuliny
(+) proliferacja komórek β
(-) apoptoza komórek β
Działania niepożądane: może dojść do niekontrolowanej proliferacji komórek trzustki - guzy trzustki
Nie stosować w :
Wrzody, zwężenie oddźwiernika, obrzęk głowy trzustki
SITOGLIPTYNA, MIDAGLIPTYNA, SAKSAGLIPTYNA = W Polsce leki towarzyszące stosowaniu metforminy
Gliflozyny:
blokują kanał wymienny glukoza-Na+
dochodzi do obniżenia progu nerkowego dla glukozy i przy mniejszym stężeniu glukozy we krwi jest ona eliminowana z moczem
prawidłowy próg nerkowy glukozy - 180 mg% (przy uszkodzeniu nerek 160 mg%)
mechanizm niezależny od insuliny - nie ma ryzyka hipoglikemii
1